第08章-主要组织相容性复合体及其编码的分子.ppt

第8章主要组织相容性复合体及其编码分子 majorhistocompatibilitycomplexandmoleculescodedbyit 概述 introduction 1 MHC结构及其多基因性 2 MHC的多态性 难点 3 MHC分子和抗原肽的相互作用 4 HLA与临床医学 5 MHC的生物学功能 1 组织相容性抗原 histo compatibilityantigen 代表个体特异性的引起移植排斥反应的同种异型抗原 叫组织相容性抗原 移植抗原 transplantationantigen 2 MHC 组织相容性抗原系统中 能引起强烈而迅速排斥反应的抗原 称为主要组织相容性抗原 编码这组抗原的基因称为主要组织相容性复合体 majorhistocompatibilitycomplex MHC 3 哺乳动物都拥有MHC人类MHC称HLA Dausset humanleukocyteantigen HLA 小鼠为H 2系统 4 MHC在免疫应答中的作用 1 启动特异性免疫应答 参与向T细胞提呈抗原信息 2 MHC对免疫应答有遗传限制 MHC restriction 3 引起排斥反应 4 参与T细胞发育分化 5 主要组织相容性复合体及其编码分子的表述方式 1 MHC HLA 复合体 指编码基因群 2 MHC分子 抗原 指MHC编码的分子 1 MHC结构及其多基因特性 多基因性 polygenic 是指MHC由多个位置相邻的基因座位组成 编码产物具有相同或相似的功能 MHC的编码产物 经典的MHC基因 编码的MHC I和MHC II类分子具有抗原提呈功能 使T细胞激活 启动适应性免疫应答 免疫功能相关基因 编码产物主要参与固有性免疫应答的调控 HLA发现者 JeanDausset1916 NobelPrize1980 一 MHC基因结构 第六对染色体 HLA复合体基因简图 HLA复合体位于第6号染色体短臂上大约4000kb范围内 由一群密切连锁的基因组成 HLA复合体是迄今已知的人体最复杂的基因体系 从着丝点一侧起依次为 类基因 类基因和 类基因区域所在 GenomicmapofMHCgenesofhuman 224个基因座 128功能基因 二 ThebasicstructureofMHCmolecules Peptide bindingregion Transmembraneregion MHC I MHC II a2 a3 a1 b1 b2 b2m a1 a2 immunoglobulin likeregion 1 HLA I类分子 Figure2MostvariabilityinaminoacidsatdifferentpositionsalongthealphachainofclassIMHCmoleculesoccursinthealpha1andalpha2regions Thegreatestpolymorphismisfoundforaminoacidsthatlinethewallandfloorofthegroovethatbindsthepeptides HLA 类分子结构 HLA I类分子由 链和 2m非共价结合组成分为胞外区 跨膜区和胞内区 链的胞外区有 1 2 3三个结构域 1和 2组成肽结合区 结合抗原肽 3和 2m组成免疫球蛋白样区 3和T细胞表面的CD8分子结合 分布特点 膜型 广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面 但在神经细胞 成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达可溶性形式 血清 尿液等 HLA 分子功能 肽结合区 结合加工的抗原肽同种异型表位引起排斥反应可被TCR识别 肽结合区 MHC I限制性 2 HLA 类分子 HLA II类分子由 链和 链组成的异源二聚体 糖蛋白 分为胞外区 跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域 1 2 1 2 1和 1组成肽结合区 结合抗原肽 2和 2组成免疫球蛋白样区 2和T细胞表面的CD4分子结合 分布特点 主要分布于APC细胞 胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面可溶性形式 ClassIIMHC 1 alphachain 34kDa 2 betachain 29kDa Peptide bindingregion Transmembraneregion b1 b2 a1 a2 immunoglobulin likeregion groove 1 1 2bindstheCD4 cytoplasmicregions 肽结合区 Ig样区 跨膜区 胞浆区 1 2 1 2 抗原肽 ThegreatestpolymorphismforthebetachainofclassIIMHCmoleculesisfoundforthoseaminoacidsinthebetaIregionthatlinethewallandfloorofthegroovethatbindsthepeptide HLA 分子功能 肽结合区 结合加工的抗原肽同种异型抗原决定基引起排斥反应可被TCR识别 2 TH细胞 APC细胞 HLA组织分布与功能 一 血清补体成分编码基因 二 抗原加工提呈相关基因 内源抗原 内质网 LMP 2 7蛋白酶体 抗原肽 TAP 1 TAP 2 高尔基体 TAP相关蛋白 2 1 2 2 C N 溶酶体 抗原肽 HLA DM HLA DO 三 非经典类 基因 HLA E G 4 炎症相关基因 2 MHC的多态性 polymorphism 二 单元型 haplotype 一 多态性 polymorphism 三 共显性 codominance 四 连锁不平衡 linkagedisequilibrium 一 MHC的多态性 多态性polymorphism是指一随机婚配的群体中 染色体同一基因座有两种以上基因型 即可编码二种以上的产物 HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体 有高度的多态性 是HLA复合体最显著的遗传特点 由于HLA复合体是多位点的共显性复等位基因系统 故具有高度多态性 二 单元型 haplotype 连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合称为HLA单倍型 HLAhaplotype 两个同源单倍型构成HLA的基因型 HLAgenotype 由于一条染色体上HLA各位点之间距离非常近 很少发生同源染色体间的交换 当亲代的遗传信息传给子代时 HLA单倍型作为一个单位遗传给下一代 因此 子女的HLA基因型中 一个单倍型与父亲相同 另一个与母亲相同 二倍体 diploid abcd adbdcbca 1234 25 50 三 共显性表达 codominance HLA复合体中每一个等位基因均为共显性 从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性 达到107数量级 因此除了同卵双生者外 无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小 HLA分子 A1 A2 B8 B35 A 个体A B 个体B HLA分子 A2 A10 B40 B16 四 连锁不平衡 由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的 若各座位的等位基因随机组合构成单元型 则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积 二个或二个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率 如某些基因 A1与B8 经常在一起出现 其单倍型频率比理论值高 而另一些基因又较少出现 某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起 从而出现连锁不平衡 基因频率 指群体中携带某一复等位基因者的比率 DRB1 0901 DQB1 0701 15 6 15 6 21 9 3 4 实际 21 9 理论 连锁 2个基因共同出现 五 HLA多态性的产生及其意义 人类HLA分子多样性数字 1 基因型数 2n ABCDRDQDP250 490 119 356 75 119 2 4 63 1013 490 250 119 MHC 类分子 MHC 类分子 99 20 353 22 3 53 HLA I类复等位基因数 CBA 复等位基因 基因座 A 0101 01020201 02170301 03021101 110323012402 241025012601 26082901 29023101232013301 33033401 3402360143016601 66026801 6803690174018001 B 0702 07060801 08031301 13031401 14021501 15311801 18032701 27103501 35183701 37023801 38023901 39044001 40084101 41024201 42024402 44074501 460147014801 48024901 50015101 51075301 54015501 55035601 56025701 57045801 58025901 670173017801 78028101 8201 Cw 0102 010302020302 03040401 0403050106020701 07050801 08031202 120313011402 14031502 15051601 16021701 1702 119 490 250 家族 II类HLA等位基因数 B2A2B1A1BA DPDM B2A2B1A1 DQ DR B1B2B3B4B5A DPB1 DRB1 DRB3 38 复等位基因 基因座 DPA1 DQA1 DRB4 0101 01030101101012N DRB5 0101 01050201 0203 99 22 DRA 3 53 20 353 HLA多态性的意义 保证了物种的延续和稳定 随机婚配的人群中HLA可提呈不同Ag信息 免疫应答反应有高 中 低之分 不同个体针对同一抗原应答水平相异 不同个体的对同一种病的抵抗力不同 应用意义 A 代表个体终生遗传标记 B 是器官移植的最大障碍 a 细胞标记 HLA分子b 分子标记 HLA复合体 3 MHC分子和抗原肽的相互作用 一 相互作用分子基础 锚定位 锚定残基 NH2 抗原肽 凹槽 铆钉侧链 MHC II分子 C00H p1 p5 p6 p7 p8 p9 HLA 类分子 p2 p3 p4 13 17个氨基酸残基 p2 p3 p4 p5 p6 p7 p8 p9 HLA 类分子 8 10个氨基酸残基 二 抗原肽和MHC分子作用特点 1 不同MHC等位基因产物可提呈同一抗原分子的不同表位 MHC分子可选择性结合具有不同锚定位 锚定残基的肽段 2 不同MHC分子接纳的抗原肽 可拥有相同的共同基序 4 HLA与临床医学 1 HLA与器官移植2 HLA分子的异常表达和疾病3 HLA与疾病的关联性4 HLA与亲子鉴定和法医学 Graftversushostdisease Graftversushostdisease Early chronicgraft versus hostreactionwithwidespread almostconfluenthyperpigmentedlichenoidpapulesandtoxicepidermalnecrosis likeappearanceonknee 1 HLA 表达缺 无 1 HLA 表达 病毒感染 肿瘤 胰岛素依赖型糖尿病 Table3 ExamplesofsignificantHLAanddiseaseassociations Disease AssociatedAlleles RelativeRisk 强直性脊柱炎 B27 89 8 急性眼色素层炎 B27 10 4 牛皮癣 Cw6 13 3 疱疹性皮炎 DR3 15 4 小儿脂肪便病 DR3 10 8 胰岛素依赖糖尿病 DR3 4 25 0 ankylosingspondylitis B27 强直性脊柱炎 B27 眼色素层炎 葡萄膜炎 牛皮癣 Cw6 疱疹性皮炎患者的口腔黏膜 DR3 5 MHC的生物学功能 一 提呈抗原启动适应性免疫应答 1 是T细胞对抗原双识别的保证 MHC限制性 TCR识别MHC 抗原肽的分子解剖 MHC 抗原肽 APC T 病毒 肿瘤等内源性抗原 病毒感染 肿瘤细胞 HLA I 抗原肽 CD8 TCR 直接特异杀伤 细菌等外源性抗原 APC HLA II 抗原肽 CD4 TCR IL 4 5