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工艺用水 1 2 主要内容 一 概述二 工艺用水主要制备方法及系统配置原则三 工艺用水系统微生物的控制四 工艺用水系统安装及处理五 工艺用水系统的验证六 工艺用水的检验七 指南中有关工艺用水的规定 3 一 概述 医疗器械工艺用水的定义和分类 工艺用水是医疗器械产品实现过程中使用或接触的水的总称 以饮用水为源水 主要包括符合 中华人民共和国药典 规定的纯化水 注射用水和灭菌注射用水 还包括体外诊断试剂用纯化水 血液透析及相关治疗用水 分析实验室用水等 4 纯化水 主要用于零部件的清洗 生产工艺用冷却水 工位器具清洗 洁净室 工作台面清洗 工作服清洗 消毒液配制等 注射用水 主要用于与药液直接接触的零配件的末道清洗 产品配料用水 储水器清洗等 灭菌注射用水 配料用水 5 医疗器械工艺用水的用途 医疗器械生产企业应当按照 医疗器械生产质量管理规范 国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号 的要求 加强对工艺用水质量的管理 确保工艺用水的制备和使用不对医疗器械产品质量造成影响 6 医疗器械工艺用水的质量管理指南 2 3 3应当确定所需要的工艺用水 当生产过程中使用工艺用水时 应当配备相应的制水设备 并有防止污染的措施 用量较大时应当通过管道输送至洁净室 区 的用水点 工艺用水应当满足产品质量的要求 2 3 4应当制定工艺用水的管理文件 工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求 并定期清洗 消毒 2 7 2应当对工艺用水进行监控和定期检测 并保持监控记录和检测报告 7 医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械中有关工艺用水的要求 2 3 3应当确定所需要的工艺用水 当生产过程中使用工艺用水时 应当配备相应的制水设备 并有防止污染的措施 用量较大时应当通过管道输送至洁净室 区 的用水点 工艺用水应当满足产品质量的要求 2 3 4应当制定工艺用水的管理文件 工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求 并定期清洗 消毒 2 6 14以非无菌状态提供的植入性医疗器械 应当在确认过的清洁条件或净化条件下进行末道清洗和包装 清洗水质至少为纯化水 同时采取适当的措施 避免或降低微生物污染 2 7 2应当对工艺用水进行监控和定期检测 并保持监控记录和检测报告 8 医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械中有关工艺用水的要求 水中需除去的物质 电解质 颗粒 有机物 微生物 9 水中的杂质包括1 电解质各类可溶性无机物 有机物 离子状态在水中 因具有导电性 可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量 理想的纯化水 不含杂质 在25 下的电阻率为18 2兆欧 厘米 电导率0 055 S cm 水的电导率随温度变化 温度越高 电导率越大 10 2 溶解气体水中的溶解气体包括CO2 CO H2S Cl2 O2 CH4 N2等 3 有机物有机酸 有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在 分子量大 通常用总有机碳 TOC 和化学耗氧量 COD 反映这类物质在水中相对含量 4 悬浮颗粒泥沙 尘埃 微生物 胶化颗粒 有机物等 用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量 5 微生物包括细菌 浮游生物 藻类 病毒 热原等 11 12 二 工艺用水的主要制备方法及系统配置 饮用水 符合国家标准 典型的水处理程序 软化 反渗透 脱氧 超滤 去离子 蒸馏 工艺用水 如冷却用水 纯化水 蒸馏或 反渗透 注射用水 WFI 包装和灭菌 清洗配件等 各种形式的分装水 灭菌注射用水 灭菌灌洗用水 工艺过程用水 精洗配件等 配料水 配料水 13 14 工艺用水的制备 原水 饮用水 原水必须符合国家的饮用水标准GB T5749 2006 生活饮用水卫生标准 物理方法 澄清 沙滤 活性碳 除氯 化学方法 加药杀菌 混凝 络合 离子交换等电化学方法 电凝聚 原水 饮用水 预处理 目的 1 去除原水中的悬浮物 胶体 微生物2 去除原水中过高的浊度和硬度 15 工艺用水的制备 预处理 预处理设备的配备原水中悬浮物含量较高的需设砂滤 多介质 原水中硬度较高时 需增加软化工序 原水中有机物含量较高 需增加凝聚 活性炭吸附 若选用活性炭过滤器 要求设对有机物反冲 消毒装置 原水中氯离子较高 为防止对后工序如离子交换 反渗透的影响 需加氧化 还原 NaHSO3 处理 原水中CO2含量高时 采用脱气装置 细菌多 需采用加氯或臭氧 或紫外线灭菌 16 原水 饮用水 纯净化 脱盐 典型的处理方法为阴阳离子交换 反渗透 电渗析 EDI等 这一步结束制得纯水 PW 预处理 17 工艺用水的制备 纯净化 脱盐设备的配备及要求去离子装置应在线再生 酸 碱的装卸 贮存 输送所需罐 泵 管材 阀 计量仪表需防腐 若采用反渗透装置 其进口处需安装3 5 m过滤器 通过混床的水直接进入纯化水罐前 应设3 5 m滤器 以防止细小树脂残片进入 过滤器应设置压差表 通过混床的纯化水可保持循环流动 使水质稳定 循环管线上应设电导仪 18 原水 饮用水 纯净化 后处理 典型的后处理方法包括 反渗透 PW 蒸馏 WFI 反渗透一般认为可作为注射用水 WFI 美国药典 中国药典未使用 预处理 注意 医疗器械质量管理规范和细则中未规定注射用水的制备方法 但是 也有用超滤的 但无药典确认 19 工艺用水的制备 后处理 后处理设备的配备及要求紫外线灭菌的光的强度随时间衰减 应有光强度检测或时间记录仪 以便定期清洗或更换紫外线灯管 阴 阳离子混床及反渗透装置 EDI装置 应设置定期的反洗装置 前处理的管道材料多选用ABS工程塑料等耐压 耐腐蚀材料 在反渗透高压泵等精处理设施后 管道通常选用不锈钢材料 20 1 阴阳离子交换2 反渗透 RO 3 超滤 UF 4 电渗析5 电去离子 EDI 6 蒸馏其中 纯化水一般用1 2 3 4 5或其组合注射用水一般用2 6 3也有用 但无药典确认 医疗器械质量管理规范和细则中未规定注射用水的制备方法 但是 21 工艺用水的主要水处理方法 1 阴阳离子交换原水进入阳床与阳离子树脂接触 树脂将Ca2 Mg2 Na K 等阳离子从水中置换到树脂上 除去阳离子 进入阴床 与阴离子树脂接触 树脂将水中SO42 Cl NO3 等阴离子置换到树脂上 水中的阴离子被除去 22 工艺用水的主要水处理方法 2 反渗透 RO 当纯水和盐水被理想半透膜隔开 理想半透膜只允许水通过而阻止盐通过 此时膜纯水侧的水会自发地通过半透膜流入盐水一侧 这种现象称为渗透 若在膜的盐水侧施加压力 那么水的自发流动将受到抑制而减慢 当施加的压力达到某一数值时 水通过膜的净流量等于零 这个压力称为渗透压力 当施加在膜盐水侧的压力大于渗透压力时 水的流向就会逆转 此时 盐水中的水将流入纯水侧 上述现象就是水的反渗透 RO 处理的基本原理 23 工艺用水的主要水处理方法 3 超滤 UF 超滤是一种加压膜分离技术 是通过膜表面的微孔结构对物质进行选择性分离 即在一定的压力下 使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径的特制的薄膜 而使大分子溶质不能透过 留在膜的一边 从而得到纯化 24 工艺用水的主要水处理方法 效果 能除去水中细菌 铁锈 胶体 大分子有机物和热原等 4 电渗析在电场作用下进行渗析时 溶液中的带电的溶质粒子 如离子 通过膜而迁移的现象称为电渗析 水中都有一定量的盐分 而组成这些盐的阴 阳离子在直流电场的作用下会分别向相反方向的电极移动 如果在一个电渗析器中插入阴 阳离子交换膜各一个 由于离子交换膜具有选择透过性 即阳离子交换膜只允许阳离子自由通过 阴离子交换膜只允许阴离子以通过 这样在两个膜的中间隔室中 盐的浓度就会因为离子的定向迁移而降低 而靠近电极的两个隔室则分别为阴 阳离子的浓缩室 最后在中间的淡化室内达到脱盐的目的 25 工艺用水的主要水处理方法 5 电去离子 EDI 是一种将离子交换技术 离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术 它将电渗析和离子交换技术相结合 利用两端电极高压使水中带电离子移动 并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除 从而达到水纯化的目的 在EDI除盐过程中 离子在电场作用下通过离子交换膜被清除 同时 水分子在电场作用下产生氢离子和氢氧根离子 这些离子对离子交换树脂进行连续再生 以使离子交换树脂保持最佳状态 26 工艺用水的主要水处理方法 6 蒸馏目的 去除颗粒 细菌 热原 非挥发性有机物 无机离子和硅 用以制备注射用水 27 工艺用水的主要水处理方法 贮罐 原水 饮用水 按最大使用量设计按平均使用量设计 预处理 纯净化 后处理 28 工艺用水的制备 贮存 贮罐 原水 饮用水 预处理 纯净化 后处理 29 工艺用水的制备 贮存 水输配系统 环形 总结 制水流程 原水 饮用水水的软化 钙镁离子的去除 硬度 再生周期的控制 树脂的更换和树脂床的消毒等活性炭 去除水中的自由氯和有机物反冲洗周期连续循环活性炭的更换过滤去除大颗粒的预过滤微滤超滤 30 离子交换 去除溶解的离子杂质注意 来自树脂的污染 来自漂洗水的污染物 水量过大时的微生物控制 PH的调节和测量等等反渗透 能将大部分的溶解盐和颗粒 细菌和热原去除注意 膜的完整性试验 温度对流量的影响 氯和PH的影响 冲洗时间的影响 浓水排放率和电导率的监测等等超滤 与反渗透相似 PH适应性较好蒸馏 灭菌和除热原性能稳定 重现性强紫外线加热 控制制成的水的微生物指标 31 对工艺用水系统的要求 纯化水 注射用水的制备 储存和分配应能防止微生物的滋生和污染 储罐和输送管道所用材料应无毒 耐腐蚀 管道的设计和安装应避免死角 盲管 储罐和管道要规定清洗 灭菌周期 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器 注射用水的储存可采用80 以上保温 65 以上保温循环或4 以下存放 32 制备设施防止微生物的滋生和污染储水罐 输水泵 管道及阀门材质 种类储水罐的通气口储水管道及其配置原则任何不流动的支管 死水储水管道的管内流动速度应大于2m s使用点和取样点的设置现场检测仪器设备 33 纯化水系统配置原则 典型纯化水系统综合配置图 系统中不使用除菌级过滤器 使用在工艺用水点 呼吸过滤器 呼吸过滤器 呼吸过滤器 总有机碳 原水 反渗透水 去离子 UV PW储罐 UV 往使用点方向 回水 TOC 2 m 氯化罐 砂滤 中间储罐 中间储罐 反渗透 絮凝剂 水箱 巴氏消毒器 R1 R2 R3 活性炭 活性炭 巴氏消毒器 34 除了符合纯化水的一般要求外 还应采用循环水系统储水罐 输水泵 管路及阀门材质 种类应符合要求 注射用水必须贮存在无毒 无腐蚀的不锈钢密闭容器中 不能存放在塑料容器中 若将不锈钢对注射用水的污染程度当作1 则PVC的污染程度就为7 6 储水罐的通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器一般采用多效蒸馏的方法具备产生纯蒸汽的设备注射用水的储存应80度保温 65度以上保温循环或4度以下存放 注射用水应在制备后的12小时内使用总进水口及总回水口应设有温度计 并应设有取样口储罐和管路要规定清洗 灭菌周期 35 注射用水系统配置原则 影响配水系统设计的因素 1 与用水的连续性有关 2 与系统压力有关 3 与用水点的温度有关 高温 低温 4 与用水点的多少有关 5 与不同温度用水点的分布有关 36 注射用水配水系统的设计 三 工艺用水系统微生物的控制 37 水系统微生物污染主要原因 进料水 革兰氏阴性菌 使用了没有过滤器保护的排气口 外源性污染 使用了质量不完善的空气过滤器 外源性污染 被污染的出口处发生水的倒流 外源性污染 排气口阻塞等 外源性污染 配水系统内源性污染 a 设备 b 配水管道 革兰氏阴性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖 成为内毒素的发源地 主要采用阻止微生物进入和繁殖的方法和对系统进行清洗消毒 降低系统内毒素 38 管道优良设计的重要性纯水基本的颗粒 离子 有机物 气体 微生物等五大类污染物中 前四项都是受管材选择 施工工艺的影响 且较容易改善 微生物由于具有强大生命力 能够在管道内壁形成顽固的菌膜 一旦形成 极难去除 对微生物的预防除了对选择合适的管材和施工以外 最主要是设计时有明确而严格的要求 39 活的细胞并有生长繁殖能力直径0 27 m到3 0 m 水源 空气 人体都带菌 到处都有细菌细菌本身影响生物学实验裂解释放热原 酶等多种物质产生菌膜持续释放污染物由于自来水抑制微生物的Cl2被纯水系统首先去除 故纯水微生物污染超出一般的想象 除菌过滤膜 杀菌UV灯 循环水设计 以及防菌材料的使用 生产储存系统的特殊设计 可以有效减少细菌的影响 40 细菌 影响最复杂 难控制的污染物 41 生物膜的形成 1 自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖 2 复杂的生物群落在形成过程中脱落微生物群落 开拓者细菌在表面黏附 尤其是流动性差时 更加大细菌和表面结合的几率 有机物在材料表面黏附 为细菌提供营养发展并与其它细菌一起生成成熟的菌膜产生菌膜后非常顽固难以清除干净微生物及代谢物各种离子和酶其产生的各种干扰和影响无法控制菌膜活性及迁徙能力导致持续污染 不锈钢管道内壁仍旧会形成菌膜 42 纯水中严重的微生物及菌膜的问题 热力消毒 纯蒸汽灭菌 巴斯德消毒 化学消毒 臭氧消毒 双氧水消毒 其他消毒剂 紫外线杀菌 43 验证的取样点应具有代表性 取样频率应能足够保证系统处于控制之中 能连续生产出符合质量的水 取样频率是在系统验证试验数据的基础上确定的 流动水的样品只能说明系统中悬浮微生物的浓度 实际上水中的微生物大都来自水底的微生物膜 微生物膜中的微生物可能持续地对系统造成污染 因此 浮游微生物数量能够指示系统污染水平 是水系统警戒水平的基础 浮游微生物数量较多时说明系统已形成有微生物膜 水系统取样要求 44 按照CLSI要求设计的取样阀 操作流程及检测套件 按照CLSI要求的R2A培养基 低营养度高修复 针对纯水中特殊细菌 45 微生物检测专用取样阀及检测套件 微生物控制对配水系统的要求用连续循环流动的方式 使细菌和热原无法在系统中嵌入和滞留 配管无系统死角 不存留纯化水和注射用水 稳定水质 注射用水管系统要能用纯蒸汽灭菌 水在配水系统管道中连续不断地循环流动 要求选用的水泵能在湍流 紊流 流速 2m s 状态下工作 湍流能够阻碍微生物膜的形成 系统部件和输送线路应保持倾斜并配有排放点 可使系统残余水排净 系统可进行消毒 定期或连续进行 应水泵的位置往往是系统的最低处 送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体 46 使用点死段 短死水段 长死水段 任何不流动的支管 死水段管内的流动速度应 2m s 47 支管路死水段长度为6倍管径小于直径D零死水段 阀的密封点 死水段 D 支管的直径 零死水段 48 水系统管壁表面质量的重要性 系统运行过程中的洁净能力 微生物引起的表面截留 抵抗腐蚀的能力 移动金属杂质滞留 电抛光前 电抛光后 管道表面电抛光 49 材料表面粗糙度与清洗时间的关系 50 如何对水系统水质进行趋势分析 1 对每次检测的微生物数列表 选择每次微生物数最高的2 绘曲线图3 设预警值 如 纯化水不超过30个 ml 注射用水不超过5个 100ml 4 到达预警值时采取的措施如消毒5 消毒后微生物变化的趋势6 分析微生物过高的原因 设定消毒的周期 51 四 工艺用水系统安装及处理 52 水系统材料与安装内容 WFI PW 管路死段 SIP 配水环路设计 管道内壁钝化 CIP 管道的材料和焊接 53 工艺管路的安装宜采用由顶棚穿越进入用水点 不宜由地面穿出 以避免工艺用水在管道中的滞留 循环回路不宜安装过低 进水管路安装也不宜过低 可能造成双向污染的风险 支管路的零死水段隔膜阀的原理及选用管路内表面质量的重要性 表面抛光 54 工艺管路的安装 管道内是压力环境 管道越长 用水点越多 管路施工可能的连接点和焊接点就越多 每个焊点都是可能影响到整个系统实施质量和风险的 如焊点质量不佳 导致的漏水可能性就越大 而漏水对实验室用户往往是灾难性的 如焊接口高低不平 造成纯水流动中的死角 水流动性差即容易滋生微生物 从而影响到水质 除了安装后的保压测试以外 不同材质的管道焊接的工艺和质量保证方法是不同的 如金属管道要求X光探伤 内窥镜检测等要求 以防止在长期使用中可能导致的泄漏 应该说 中央纯水系统的水质问题和较大的事故 多数是由于不合理的管道设计和施工引起的 55 管材和施工对系统实施的影响 纯化水及注射用水管线常用材料是PVC PPH 304L 316L 321 PVDF等 主要是考虑其化学惰性好 清洁容易 适用于各种温度条件 注射用水 WFI 系统管线几乎仅采用不锈钢材料 并要求管口熔接焊接或特殊处理 56 配管 特定管材选择 让水质不易受到二次污染专业的设计循环管道的基本原则无死角设计的基本原则管理者考虑平衡 管路长度尽量短 减少管路污染的可能 专业的配置根据管长及用户提供的预估用量 选择合适的管径特定的管道在线 终端除菌或除酶过滤装置管道水质监控设备的配置根据用水点的多少及管长 管径及管路内附件 紫外灯 除菌过滤等 选择合适的纯水循环泵 57 管道设计与选材 降低纯水二次污染的可能性 纯水被污染的原因来自外界杂质的引入 系统内各种材料中所含污染物的溶出 为了减少上述不利因素的影响 应选用溶出度低 内壁光滑的管道 并尽可能减少接头及管件的凹凸不平 当然也要根据纯水水质的级别进行选材 并注意材料的价格等 做到统筹兼顾 因管道材质造成纯水水质下降主要有以下两点管道材质中的不纯物质溶解于纯水中 致使水中阳 阴离子增加 电阻率下降以及TOC 总有机物 增大 因管道内壁不光滑及接头 阀门等原因造成细菌滞留繁殖以及其他颗粒的聚积 致使水中各种污染物参数的升高 微生物污染 会带来离子 有机物 颗粒物多个指标的升高 58 管道选择 滋生细菌的可能内壁光滑 管材的透光性 讓水中的細菌容易滋生 輸送水的管材一般是不透明的 外表以灰色为主 低溶出量有机物的析出 无机物的析出 耐腐蚀管材化学成份 纯水特性 59 材料考量 UPVC 硬质聚氯乙烯管 UnplasticizedPolyvinalChloride Clean PVC HP PVC 洁净PVC管 PP H 均聚聚丙烯管 PolypropyleneHomopolymer NaturalPP 天然聚丙烯管 NaturalPolypropylene HP PVDF 洁净聚偏二氟乙烯管 PolyvinylideneFluioride 不锈钢管 sus304 sus316L etc 60 常用纯水输送管材的类别 UPVC是PVC树脂在一定温度下添加铅 锡 锰 汞等金属化合物作为稳定剂熔融而成 管道初次使用有重金属析出 CleanPVC 利用PVC制程上用锡替代铅 锰 等重金属作为稳定剂的产品 仍有微量金属离子析出 价格高 是UPVC的5倍以上 连接方式 胶粘 胶水溶出 教学或实验室仅供冲洗用纯水 对微生物 有机物要求不高的 61 U PVC或者Clean PVC PP H是PP生产过程中添加增韧剂 管材物理特性有所改善 但是还会很有少量离子和有机物溶出 PP N NaturalPP 生产过程中不添加小分子助剂 有机及无机溶出低 内表面光滑度 m 1 0安装方式 热熔无死角隔膜阀性价比适中实验室级纯水适用 能较长时间保持低的有机物和预防微生物污染 施工质量容易控制 且成本适中 62 PP H PP N Natural PVDF 氟素树脂材质 基本不析出有机物或无机物 在百级洁净间内生产内表面光滑度 m 0 2安装方式 热熔无死角隔膜阀耐高温高压内表面光滑可蒸汽灭菌制药业或者管道超纯水系统适用 有机溶出极低 防菌效果最好 63 Polyvinyl Difluoride PVDF 有机系配管的主要性能比较 64 不锈钢材质的优点内表面光滑度高 可以容易的作到 1 0 m 防菌效果好耐压和输送能力 可作较长的管道和输送量较大可热水消毒 方便药厂严格要求的定期维护 无残留抗压能力强不易变形 专业施工的效果很好漂亮 外观档次高 焊点为专用设备自动焊接 手工焊外观不佳 不锈钢材质的缺点造价高 按照标准工艺要求施工 是进口PPH管道3 5倍 材料成本仅占项目1 5左右 国产原材料成本低 专用设备成本占2 5 自动焊机 X光探伤机 内窥镜 人工成本占2 5 专业不锈钢焊工资质 焊接速度不快 因不锈钢材质使用配套外围设备成本高 如必须使用隔膜阀 同等不锈钢材质管道仪表等 质量管理成本高金属焊接质量管理要求高 否则容易造成锈蚀和漏水由于大部分成本在焊接设备 探伤设备 专业人工等 管道施工控制难度大 需要监控每个焊点质量 提交探伤报告 不锈钢管材 65 管道的坡度要求 管道安装必须保证所有管内的水都能排净 坡度一般规定为管长的1 对注射用水 WFI 和纯化水 PW 管道均适用 管内如有积水 必须设置排水点或阀门 注意 排水点数量应尽量做到最少 66 配管系统的化学清洗与防腐蚀处理 化学清洗可先用浓度为10 的Na3PO4在70 下循环30分钟 去污 2 浓度的硝酸在常温下循环30分钟 除锈 然后自来水冲洗 再用无盐水冲洗至进出口PH相等 并对系统进行清洗消毒 降低内毒素 最后用纯蒸汽121 30分钟灭菌后使用 67 工艺用水系统的维护及清洁 工艺用水储罐和管路的清洗和消毒可采用纯蒸汽消毒 巴氏消毒等 如储罐和管路的化学指标不合格时 可考虑选用化学试剂 如氢氧化钠 对其进行清洗 纯化水系统停用再次启用前 应对管路进行清洗 日常运行时 要定期监测水系统运行情况 做好维护及监测记录 根据检测结果确定是否需要处理 更换各种组件 68 巴氏消毒1 80 处理1小时2 适用于活性炭过滤器 软化器和储存循环管路蒸汽灭菌1 杀灭所有存活的微生物体2 高温 高压 如121 0 2MPa 3 适用于耐压容器和管道 如WFI储存分配系统紫外线消毒1 200nm 300nm的紫外线有较强的杀菌能力2 可与热消毒法或化学消毒法配合使用3 有利于过氧化氢和臭氧的降解臭氧消毒1 臭氧 O3 是强氧化剂2 不产生副产品和残留物3 适用于纯化水管道的消毒 69 常用化学消毒剂 70 活性炭过滤器的微生物控制 活性炭过滤的作用 吸附有机物 去除含氯氧化剂特点 是微生物生长的 温床 控制措施 1 保持合适的压力和流速2 经常反洗3 巴氏消毒4 定期更换滤芯 71 软化器和离子交换设备的微生物控制 作用 软化器脱除水中的钙镁阳离子 离子交换去除所有的阴阳例子特点 定期用盐或酸碱再生控制措施 1 采用循环回路2 确保水的流速3 适当增加再生频率4 消毒措施 包括热消毒 紫外线杀菌或化学消毒 72 反渗透装置的微生物控制 作用 去除水中的可溶性有机和无机污染物有除盐作用特点 对细菌和消毒剂敏感控制措施 定期清洁消毒 采用温和的消毒剂采用多级串联或并联 提高处理水的能力 73 超滤装置的微生物控制 作用 降低大分子 微生物类杂质以及内毒素 无脱盐作用特点 耐热 抗氧化控制措施 74 纯化水 注射用水系统的日常维护举例 75 五 工艺用水系统的验证 76 水系统在一定程度上是动态变化的 通常不太可靠 因此 水系统必须经过验证控制和批准使用 验证目的是证明水处理系统能够连续供应所需数量和特殊质量的水 77 工艺用水系统验证过程DQ 系统的设计确认IQ 系统的安装确认OQ 系统的运行确认PQ 系统的性能确认 78 水系统设计确认 DQ 及验证项目分析实例 饮用水 反渗透装置 电法去离子装置 纯化水贮罐 多效蒸馏水机 沙滤 换热器l冷却 注射用水配水环路 蒸馏水贮罐 换热器控温 热水用水点 冷水用水点 炭滤 浊度 余氯 电导 电导 微生物 TOC 确认蒸馏水 冷却水有无可能交叉污染 微生物 热原 确认蒸汽 纯蒸汽有无可能交叉污染 微生物 热原 微生物 热原 微生物 热原 呼吸过滤器的完整性测试 微生物 热原 注射用水系统流程示意图 回水 79 水系统合格的标准 按2015版中国药典 纯化水 注射用水 80 整个系统设计 零件和所用材质都要符合功能要求 要达到的质量指标 与系统运行有关的清洗 消毒 维修 预防性维护保养等详细计划和实施 为确保探测到系统的超标情况所采取的措施并能确保有效 对系统进行连续控制的全面采样计划 运行和维修人员的培训 纪录和文件的完整性 81 工艺用水的验证 必须确认的内容 热交换器泵过滤器管路斜度不锈钢管路的焊缝系统原理图和竣工平面布置图 82 工艺用水的验证 与设备有关的 任何常规的清洗和维修必须容易进行 预防性保养也是重要组成部分一定要包含定期灭菌在可能的情况下 放弃赘余以及为今后使用留存一些使用点的设计 潜在污染 采样点以及在线探测分配系统和储存 83 工艺用水的验证 与设计有关的 仔细检查 包括管路斜度的测量和试验系统的压力试验 建议采用无油压缩空气 建造后的清洗以及钝化系统的功能测试 包括仪表和控制器等 膜的完整性试验消毒剂的化学残留物的去除等极限水量 正常水量 过小水量时的微生物控制等 84 工艺用水的验证 与验收有关的 整个系统的样品采集方法一致建议采样阀门用内径较小的样品应在任何一级的上游和下游同时采集可以将水处理系统划分若干个区域预处理部分 储存和循环部分 使用点 纯蒸汽或压缩空气等 85 工艺用水的验证 采样计划 主要是根据生产要求 检查水处理设备和管道系统安装是否合格 仪表校验的情况 操作规程和维修规程的编写 86 水系统的安装确认 IQ 是为证明系统是否能达到设计要求及工艺要求而进行的实际运行实验 主要内容包括在所有的水处理设备均开动的情况下 检测系统操作参数 预先测试纯化水水质 化学指标和微生物指标 87 水系统的运行确认 OQ 系统按照设计要求正常运行后 记录日常操作参数 然后取样测试 水样监测方式 取样点 如 产水口 回水口 各使用点 储水罐等 取样频率 验证周期 检验项目 按标准全检 对注射用水制水岗在线监测不应增加温度一项 88 水系统的性能确认 OQ 当参加水系统验证的责任人员对数据感到满意和对系统的可靠性有信心时 可将系统移交生产 但不管系统什么时候投入生产使用 必须确定水质报警界限和控制标准 全部必要的标准操作程序应该是书面的 并且所有的操作和维修人员必须经过培训 设备的安装和操作确认报告和系统的验证报告也应是书面的 经过评价和通过公司批准 89 90 各使用点纯化水质检验结果示例 一次 使用期间的采样计划不完整 以致不能跟踪 缺少运行 清洗 消毒和维修的书面规程 以致实施随意 没有系统原理图及竣工平面图 以致改造或局部完善时无法确认管路走向 缺少培训 以致认为只要系统运行就可以了 把过滤设备 紫外器材等作为 保驾 设备来使用 维修和预防性保养计划不完善 以致于不能及时更换零件 内务不良 以致于设备上有尘埃和水垢等 91 工艺用水的验证 可能存在的问题 六 工艺用水检验 92 自水的预处理开始 直到注射用水的使用点 水处理的许多工艺环节都考虑了去除热原的要求 如 活性炭过滤 有机物去除器 反渗透 超过滤及蒸馏 中国及美国现行版药典中 对纯化水尚没有控制细菌内毒素的要求 但在欧洲药典2000增补版中 已作出了 细菌内毒素低于0 25EU mL 的规定 这意味着对药品用水细菌内毒素的控制将更加严格 至于注射用水 中国及欧美药典对细菌内毒素的控制标准是完全一致的 93 去除热原 94 中国药典纯化水和注射用水的区别 1 性状 无色 无味 无臭澄明液体 2 酸碱度 取本品10mL加甲基红指示液2滴 不得显红色 另取10mL 加溴麝香草酚兰指示液5滴 不得显兰色 3 硝酸盐 取本品5mL置试管中 于冰浴中冷却 加10 氯化钾溶液0 4mL与0 1 二苯胺硫酸溶液0 1mL 摇匀 缓缓滴加硫酸5mL 摇匀 将试管于50 水浴中放置15分钟 溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液 取硝酸钾0 163g 加水溶解并稀释至100mL 摇匀 即得 每1mL相当于1 gNO3 0 3mL 加无硝酸盐的水4 7mL 用同一方法处理后的颜色比较 不得更深 0 000006 95 纯化水检测 4 亚硝酸盐 取本品10mL 置纳氏管中 加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液 1 100 1mL与盐酸萘乙二胺溶液 0 1 100 1mL 产生的粉红色 与标准亚硝酸盐溶液 取亚硝酸钠0 750g 按干燥品计算 加水溶解 稀释至100mL 精密量取1m 加水稀释成100mL 摇匀 再精密量取1m 加水稀释成50mL 摇匀 即得 每1mL相当于1 gNO2 0 2mL 加无亚硝酸盐的水9 8mL 用同一方法处理后的颜色比较 不得更深 0 000002 5 氨 取本品50mL加碱性碘化汞钾试液2mL 放置15分钟 加显色 与氯化铵溶液2mL 加无氨蒸镏水48mL与碱性碘化汞钾试液2mL制成的对照液比较 不得更深 0 00003 6 电导率 应符合 25 时不大于5 1 S cm 7 总有机碳 不得过0 5mg L 96 纯化水检测 8 易氧化物 取本品100mL 加稀硫酸10mL 煮沸后 加高锰酸钾液 C 1 5KMnO4 0 1mol L 0 10mL 再煮沸10分钟 粉红色不得完全消失 注 总有机碳和易氧化物两项可选做一项 9 不挥发物 取本品100mL 置于称定重量的蒸发皿中 在水浴上蒸干 并在105 干燥至恒重 残渣不得超过1mg 10 重金属 取本品100mL 加水19mL 蒸发至20mL 放冷 加醋酸盐缓冲液 pH3 5 2mL与水适量使成25mL 加硫代乙酰胺试液2mL 摇匀 放置2分钟 与标准铅溶液1 0mL加水19mL用同一方法处理后的颜色比较 不得更深 0 00001 11 微生物限度 取本品 采用薄膜过滤法处理后 依法检查 细菌 霉菌和酵母菌总数每1mL不得过100个 97 纯化水检测 1 性状 无味 无臭 无色 澄明液体2 PH值 5 0 7 03 氨 取样品50mL 除对照液用氯化铵溶液1 0mL外 照纯化水项下的检查法检查 应符合规定 4 细菌内毒素 取样品依法进行检查 每1mL中含内毒素应小于0 25EU 5 微生物限度 取本品至少200mL 采用薄膜过滤法处理后 依法检查 细菌 霉菌和酵母菌总数每100mL不得过10个 6 硝酸盐与亚硝酸盐 电导率 25 时不大于1 3 S cm 总有机碳 不挥发物与重金属 照纯化水检测法进行 应符合规定 98 注射用水检测 性状 PH值 氨 硝酸盐与亚硝酸盐 电导率 不挥发物 重金属及细菌内毒素 照注射用水检测法进行 应符合规定 氯化物 硫酸盐与钙盐 取本品分置三个试管中 每管50mL 第一管加硝酸5滴与硝酸银溶液1mL 第二管加氯化钡试液2mL 第三管加草酸铵试液2mL 均不得发生浑浊 二氧化碳 取本品25mL 置50mL具塞量筒中 加氢氧化钙试液25mL 密塞 振摇 放置1小时内不得发生混浊 易氧化物 取本品100mL 加稀硫酸10mL 煮沸后 加高锰酸钾液 C 1 5KMnO4 0 1mol L 0 10mL 再煮沸10分钟 粉红色不得完全消失 其它应符合注射剂项下有关的各项规定 可见异物 不溶性微粒 无菌 99 灭菌注射用水检测 原则 按规定 根据生产实际确定 按标准进行检测 纯化水 一般每2小时监测电导率 酸碱度 氨等部分项目 每周做全检 注射用水 每周做全检 注 上述检验项目和频率只是一般举例 一定根据生产实际用水情况确定 但目前已发布的有关实施细则有的有规定 100 工艺用水的检测 1 氨超标 常为蒸馏法制备的纯化水或注射用水 这与锅炉蒸汽内含有铁质成分有关 自来水中的NO3 能被铁还原为氨 2 pH值太低 与阴阳树脂配比不当 阳树脂再生不完全 阴树脂交换能力损失有关 3 微生物不合格 水中的盐分浓度高就容易滋生微生物 管道 贮水罐污染 滤膜失效或污染等 见前 4 电导率不合格 除盐不彻底 膜失效 管道中的金属杂质等都会导致电导率升高 原水中的氨氮会分解形成铵根离子 如处理不当 也会导致纯水电导率升高 5 TOC不合格 总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控 各种有