氨磺必利临床应用1ppt课件.ppt

氨磺必利治疗精神分裂症的药理及临床应用 谭庆荣教授主任医师 精神分裂症 一种慢性进展性疾病 是以基本个性改变 思维 情感 行为的分裂 精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病 本病病因尚未阐明 多在青壮年起病 病程迁延 缓慢进展 有发展为衰退的可能 10 20 30 40 50 60 好 功能 精神病理学 差 年龄 年 病前期 前驱期 进展期 稳定期复发 临床表现 精神分裂症 神经病理学 一种神经退行性变性疾病 痊愈 社会功能良好 恶化 衰退 多数症状残留 社会功能损害 1 4 1 4 1 4 1 4 少数症状残留 社会功能较好 精神分裂症的转归 中国精神分裂症防治指南 药物治疗是主要手段全病程治疗是基本理念以回归社会 全面康复为最终目标 精神分裂的治疗 抗精神病药物的发展 经典抗精神病药物 非经典抗精神病药物 典型和非典型药物的比较 氨磺必利 一种新型抗精神病药物 氨磺必利的独特作用机制 氨磺必利是一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂 具有独一无二的治疗作用低剂量时缓解阴性症状高剂量时治疗阳性症状 氨磺必利的独特作用机制 氨磺必利主要作用于多巴胺D2和D3受体亚型 与其它各种抗精分药物不同 氨磺必利对5 HT受体 NE受体 H受体亚型 M受体和sigma受体有较低的亲和力 D2 D3 Amsulpride D2 D3 5HT2 FromRichelson 1996 Schoemakeretal 1997 Seegeretal 1995 Antipsychoticdrugs relativeaffinities invitro 药理作用特点 1 针对多巴胺D3 D2受体拮抗 氨磺必利的独特作用机制 SchoemakerH ClaustreY FageD etJPharmacolExpTher 1997 280 1 83CudennecA FageD BenavidesJ etal BrainRec 1997 768 1 2 257TrichardC Paillere MartinotML Attar LevyD etal AmJPsychiatry 1998 155 4 505 氨磺必利的独特作用机制 生理情况下 多巴胺与两种多巴胺能受体结合 氨磺必利进入体内低剂量时以阻断D3 D2突触前受体为主 高剂量时主要阻断突触后受体 使多巴胺结合位点减少 药理作用特点 2 双重多巴胺能受体阻断 氨磺必利的独特作用机制 动物体内实验人体研究 药理作用特点 3 对边缘系统有高度选择性 纹状体边缘系统 1020304050 1 ED50对D2 D3受体结合数值 mg Kg 2 SPET扫描 对健康志愿者和服用氨磺必利治疗的精分患者在纹状体 丘脑和颞叶皮层的D2 D3结合123I标记多巴胺受体亲和剂的浓度对比 1 SchoemakerH ClaustreY FageD etal JPharmacolExpThen1997 280 1 83 2 RodrigoA Bressan M D Ph D KjellErlandsson Ph D et AmJPsychiatry160 1413 1420 August2003 氨磺必利临床应用 适应症 精神分裂症 用法用量 急性期阳性症状为主400mg qd bid阴性症状为主100mg d 剂量选择 德国剂量调整研究 n 811 Age SD 39 9 11 9 男性 女性 1 1 低剂量组 800mg n 207 25 5 LindenM ScheelT XaverEichF 337 HumPsychopharmacol 2004Mar 19 2 111 9 剂量调整 NussP HummerM TessterC TherClinRiskManag 2007Mar 3 1 3 11 氨磺必利剂量 mg d 纹状体D2受体占有率 急性期 M llerHJ BoyerP FleurotO Rein Psychopharmacology Berl 1997Aug 132 4 396 401 氨磺必利800mg 天 N 95 氟哌啶醇20mg 天 N 96 BPRS减分平均值 一项为期6周的氨磺必利 800mg d N 95 和氟哌啶醇 20mg d N 96 治疗精神分裂症的对照研究 急性期 M llerHJ BoyerP FleurotO Rein Psychopharmacology Berl 1997Aug 132 4 396 401 氨磺必利n 94800mg氟哌啶醇n 9420mgP 0 038P NS 17 3 7 3 9 4 5 1 氨磺必利组PANSS阴性症状评分较基线减分显著高于氟哌啶醇组 37 vs24 CGI评分有效率比较 p 0 014 1007550250 氨璜必利 800 600 mg n 94 氟哌啶醇 20 15 mg n 94 CGI 2评分有效率 M llerHJ ActaPsychiatrScandSuppl 2000 400 17 22 62 44 急性期 P 0 05versusA100 4个双盲试验A 氨磺必利各剂量 mg H 氟哌啶醇 mg F 氟派塞屯 mg Ri 利培酮 mg Puechetal M lleretal Wetzeletal Peuskenaetal 1998199719981999 BurnsT BaleR JIntMedRes 2001Nov Dec 29 6 451 66 n 113 n 115 n 63 n 61 n 94 n 65 n 94 n 66 n 61 n 62 n 58 不同剂量的氨磺必利与氟哌啶醇等药物治疗精神分裂症的比较研究 急性期 P 0 01vsA100 p 0 05vsH20 80706050403020100 CGI评分改善有效率 4个双盲试验A 氨磺必利各剂量 mg H 氟哌啶醇 mg F 氟派塞屯 mg Ri 利培酮 mg Puechetal M lleretal Wetzeletal Peuskenaetal 1998199719981999 BurnsT BaleR JIntMedRes 2001Nov Dec 29 6 451 66 急性期 氨璜必利氟哌啶醇氟派塞屯利培酮 BPRS焦虑抑郁评分平均减分值 氨璜必利在急性精分情感症状的效果 M llerHJ ActaPsychiatrScandSuppl 2000 400 17 22 长期治疗 200 800mg day5 20my day BurnsT BaleR JIntMedRes 2001Nov Dec 29 6 451 66 一项为期12个月多中心 双盲 随机对照观察氨磺必利与氟哌啶醇治疗慢性精神分裂症研究 长期治疗 LecrubierY CurrMedResOpin 2002 18Suppl3 s18 22 BPRS总分随访变化 长期治疗 LecrubierY CurrMedResOpin 2002 18Suppl3 s18 22 因无效和失访脱落率比较 长期治疗 LecrubierY CurrMedResOpin 2002 18Suppl3 s18 22 PANSS阴性症状评分变化 阴性症状优势阶段 Jean MarieDanion M D WernerRein M D OdileFleurot M D andtheAmisulprideStudyGroup AmJPsychiatry156 610 616 April1999 n 242男 女 16 9Age 34 7安慰剂 n 83氨磺必利50mg n 84氨磺必利100mg n 75P 0 005p 0 04P 0 001 一项多中心 双盲 安慰剂对照比较氨磺必利50mg d和100mg d治疗以阴性症状为主的精神分症的疗效 阴性症状优势阶段 Jean MarieDanion M D WernerRein M D OdileFleurot M D andtheAmisulprideStudyGroup AmJPsychiatry156 610 616 April1999 P 0 01P 0 001安慰剂 n 83氨磺必利50mg n 84氨磺必利100mg n 74 阴性症状优势阶段 SANS评分平均变化 氨璜必利 100mg n 69 安慰剂 n 71 LooH Poirier LittreMF TheronM ReinW FleurotO BrJPsychiatry 1997Jan 170 18 22 情感冷漠失语兴趣缺失注意力障碍 缺乏反应 情感淡漠 阴性症状优势阶段 StorosumJG ElferinkAJ vanZwietenBJ vanStrikR HoogendijkWJ BroekmansAW SchizophrBull 2002 28 2 193 201 阴性症状优势阶段 氨磺必利低剂量 对阴性症状的改善是独立于阳性症状的改善 提供了对阳性症状加重的保护 Jean MarieDanion M D WernerRein M D OdileFleurot M D andtheAmisulprideStudyGroup AmJPsychiatry156 610 616 April1999 荟萃分析采用BPRS评分比较氨磺必利与传统抗精神病药物治疗效果荟萃分析 LeuchtS IntJNeuropsychopharmacol 2004Mar 7Suppl1 S15 20 荟萃分析氨磺必利及其他非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物对阴性症状作用的荟萃分析 LeuchtS IntJNeuropsychopharmacol 2004Mar 7Suppl1 S15 20 荟萃分析氨磺必利与典型抗精神病药物合用抗帕金森药物荟萃分析 LeuchtS IntJNeuropsychopharmacol 2004Mar 7Suppl1 S15 20 不良事件 CurranMP PerryCM Drugs 2001 61 14 2123 50 氨璜必利100 1200 平均670 mg d氟哌啶醇5 30 平均16mg d 利培酮8mg d p 0 01vs氨璜必利 不良事件 CurranMP PerryCM Drugs 2001 61 14 2123 50 约87 的治疗量 300mg d EPS EPS发生率1 1 CoulouvartC Dondey NouvelL IntClinPsychopharmacol 1999Jul 14 4 209 182 ColonnaL SsleemP Dondey NouvelL ReinW IntClinPsychopharmacol 2000Jan 15 1 13 22 EPS发生率2 EPS发生率1 EPS BurnsT BaleR JIntMedRes 2001Nov Dec 29 6 451 66 内分泌问题及性功能障碍 CoulouvartC Dondey NouvelL IntClinPsychopharmacol 1999Jul 14 4 209 18CurranMP PerryCM Drugs 2001 61 14 2123 50 心脏安全性 使用氨磺必利 400mg d 奥氮平 20mg d 氯氮平 100mg d 治疗达到稳定状态时的前后平均QTc间期 SD AgelinkMW MajewskiT WurthmannC LukasK UllrichH LinkaT KlieserE JClinPsychopharmacol 2001Feb 21 1 8 13 达到稳定状态时QTc间期的平均变化 硫利达嗪齐哌西酮奎硫平利培酮奥氮平氟哌啶醇 Adaptedfrom PfizerInc StudyReportofZiprasidoneClinicalPharmacolgyProtocol Rockville Maryland FDACenterforDrugEvaluationandResearchDivisionofCardiorenalDrugProductsConsultation June14 2000 MossAJ AmericanJournalofCardiology1993 72 6 23B 25B WinstonW Shen M D 12 2001 体重及糖脂代谢 氨璜必利800mg n 114 利培酮8mg n 110 LecrubierY CurrMedResOpin 2002 18Suppl3 s18 22 体重及糖脂代谢 天 体重增加 kg 氨磺必利组 n 198 200 800mg d 奥氮平组 n 188 5 50mg d 超过6个月的治疗 体重变化的平均值显现出非常显著的不同P 0 0004 PeuskensJ DeHertM MortimerA SOLIANOLStudyGroup IntClinPsychopharmacol 2007May 22 3 145 52 体重及糖脂代谢 基线 2个月 6个月的平均空腹血糖值 PeuskensJ DeHertM MortimerA SOLIANOLStudyGroup IntClinPsychopharmacol 2007May 22 3 145 52 体重及糖脂代谢 PeuskensJ DeHertM MortimerA SOLIANOLStudyGroup IntClinPsychopharmacol 2007May 22 3 145 52 在6个月的研究中 不同BMI 空腹血糖值的变化 体重及糖脂代谢 1 AllisonDB MentoreJL HeoM ChandlerLP CappelleriJC lnfanteMC WeidenPJ 1999 AmJPsychiatry156 1686 16962 LeuchtS WagenpfeilS HamannJ KisslingW Psychopharmacology Berl 2004Apr 173 1 2 112 5 一个综合研究 使用治疗剂量治疗10周时 相对基线体重增长变化1 43210 氨磺必利 50 1200mg 氨磺必利 400mg 10周 氨磺必利 400mg 1年 n 1392n 874n 548 一个德国随机对照试验2结论 1 体重变化与剂量无关2 低体重变化 95 CIforweightchange Kg 体重及糖脂代谢 体重增加 kg LeuchtS IntJNeuropsychopharmacol 2004Mar 7Suppl1 S15 20 体重及糖脂代谢 氯氮平奥氮平 氨磺必利阿立哌唑齐拉西酮 体重增加及糖脂代谢风险 非典型抗精神病药的代谢相关问题 07年比利时代谢会议共识 DeNayerA DeHertM ScheenA VanGaalL PeuskensJ Encephale 2007Mar Apr 33 2 197 202 社会功能和生活质量 社会功能和生活质量 A n 370 200 800mg dH n 118 5 20mg d SaleemP Oli JP LooH IntClinPsychopharmacol 2002Jan 17 1 1 8 和奥氮平对比 为期6个月的随机 双盲 多中心对比实验 MortimerA MartinS L oH PeuskensJ SOLIANOLSudyGroup IntClinPsychopharmacol 2004Mar 19 2 63 9 和奥氮平对比 200 800mg d n 1895 20mg d n 188 在体重上显示了非常显著的统计学差异 P 0 0001 MortimerA MartinS L oH PeuskensJ SOLIANOLSudyGroup IntClinPsychopharmacol 2004Mar 19 2 63 9 和利培酮对比 为期6个月的随机 双盲 多中心对比实验 400 1000mg d n 1524 10mg d n 157 氨磺必利临床应用 急性期 初始剂量 足量 800mg d 对住院病人可加至1200mg d 初始剂量 400mg d 200mg d滴定 至足量800mg d 初始剂量 600mg d足量 800mg d 剧烈 复发治疗过的病人 中度病情门诊病人 首发病人未经治疗的病人 LecrubierY AzorinM BottaiT DaleryJ GarreauG Lemp ri reT LisoprawskiA PetitjeanF VanelleJMNeuropsychobiology 2001 44 1 41 6 氨磺必利临床应用 短期治疗后的调整用量 3个月 根据症状变化 恢复正常剂量200mg d滴定 同治疗剂量