新型抗凝药物的临床应用与研究进展

新型抗凝药物的临床应用与研究进展新型抗凝药物的临床应用与研究进展 血栓性疾病严重危害人类的健康 有较高的致残率和致死率 肝素 低分子肝素与华林法 降低了血栓性事件的致残率和致死率 也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征 ACS 介入治疗后主要不良心脏事件 MACE 的发生率 但这些药物的应用也存在一定的局限性 肝素 低分子肝素作用位点较多 须监测抗凝指标以调整剂量 另一方面 肝素类药物 可与血小板因子 4 PF4 结合产生抗原 进而产生肝素诱导的血小板减少症 以致在部分 患者中的应用受限 华法林是口服抗凝制剂 虽然性价比较高 但其治疗窗窄 代谢受到 饮食及药物的影响较大 增加出血的风险 其治疗过程中需密切监控 因此 亟需研发抗 凝效果好 副作用小 经济效益比高的新型抗凝药物 1 1 新型抗凝药物概述新型抗凝药物概述 凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程 需要多种凝血因子的参与 最终形成不 溶性纤维蛋白 目前研发出的多种新型抗凝药物 针对凝血过程的特定环节 具有较高的 靶向性 抗凝作用强且安全性高 总体来说 分为凝血激活过程抑制剂 凝血活化过程抑 制剂和凝血酶抑制剂 图 1 图 1 新型抗凝药物的作用位点 2 2 凝血激活过程抑制剂凝血激活过程抑制剂 当血管损伤后 TF 组织因子 可以和血液中的 和 a 因子结合 通过内源或外源 性途径触发凝血级联反应 因此 TF a 复合物成为抗凝药物研发的靶点 目前 针对此 靶点研发的药物包括重组 TFPI 替法可近 线虫抗凝肽 NAPc2 等 2 1 替法可近 TFPI 是内皮细胞上发现的生理性 TF 抑制剂 动物实验已证实 TF PI 可以改善凝血功能 提高存活率 提示其预防急性血管内血栓形成的能力 有临床研究 表明 与安慰剂相比 替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率 但其出血风险并无 增加 但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性 2 2 重组线虫抗凝肽 NAPc2 是一个由 85 个氨基酸残基组成的多肽 NAPc2 首先 与 因子及 a 因子结合 然后抑制 TF a 复合物中的 a 达到抗凝的作用 既往研究 表明 NAPc2 可以有效预防关节置换术后深静脉血栓的发生率 ANTHEM TIMI 32 研究显示 与安慰剂对比 NAPc2 有较好的耐受性 不会增加阿司匹林 波立维或者联合应用低分 子肝素患者出血事件的发生率 这些研究均提示 NAPc2 有较好的安全性与有效性 但由于 NAPc2 的半衰期长达 50h 不宜用于急诊手术的患者 而且它没有有效的拮抗剂 因此还未 广泛应用于临床 3 3 凝血活化过程抑制剂凝血活化过程抑制剂 即能够抑制 a 或 a 因子或抑制它们的辅助因子 a 和 a 的药物 3 1 a 因子抑制剂 a 因子在凝血级联反应中占据共同途径的起始位置 因此 a 因子抑制剂是抗凝药 物开发的一个重要方向 根据抗凝是否需要依赖抗凝血酶 a 抑制剂分为直接和间接抑 制剂 前者直接与 a 因子活化位点结合 起到抗凝作用 后者则需要抗凝血酶复合物作 为辅助因子而起到抗凝作用 由于直接 a 抑制剂不仅抑制游离的 a 因子 还抑制被凝血 酶原复合物结合的 a 因此 直接 a 抑制剂较间接抑制剂相比更有临床优势 3 1 1 间接 a 抑制剂 磺达肝葵钠 fondaparinux 和艾卓肝素 idraparinux 是合成的戊糖 其机制是与抗凝 血酶 III 结合 从而间接抑制 Xa 因子 但对 IIa 因子没有作用 在体内仅与抗凝血酶结合 因此有较好的剂量反应 这两种药物均为皮下给药 但两者的半衰期不同 磺达肝葵钠 半衰期为 17h 每天给药一次 而艾卓肝素的半衰期为 80h 只需每周给药一次 相对来说 由于磺达肝葵钠半衰期适中 可控性较好 应用更为广泛 磺达肝葵钠和艾卓肝素主要 通过肾脏代谢 因此在肾功能不全的患者中 应慎用 另一方面 两者均能通过胎盘屏障 故在孕妇中禁用 由于磺达肝葵钠和艾卓肝素不影响血小板及 PF4 因此也不会导致肝 素诱导的血小板减少症 而且由于他们给药方便 起效迅速 已越来越多应用于临床 磺达肝葵钠广泛应用于冠心病的治疗中 PENTUA 是一项大型的 II 期临床研究 头对 头比较磺达肝葵钠与依诺肝素的疗效与安全性 结果发现 两者在主要终点事件 死亡 心梗及再发心绞痛 相似 而且出血事件也相似 提示磺达肝葵钠有较好的安全性与有效 性 其后 OASIS 5 及 OASIS 6 两项大规模的临床研究表明 磺达肝葵钠在急性冠脉综合征 抗凝方面的疗效与普通肝素或低分子肝素相当 虽然单独应用前者导管血栓事件的概率增 加 但严重出血的发生率显著降低 OASIS 8 研究对磺达肝葵钠的有效性和安全性得到了 同样的结论 该研究进一步发现 在 PCI 过程中联合应用磺达肝葵钠及普通肝素可显著降 低导管血栓事件的发生 3 1 2 直接 a 因子抑制剂 直接抑制 a 因子的药物不通过抗凝血酶而直接抑制 a 目前已有多种 包括利伐沙 班 阿哌沙班 依度沙班及奥米沙班等 前三者为口服用药 后者为静脉用药 利伐沙班 rivaroxaban 为口服 a 抗凝剂 生物利用度为 80 达峰时间为 2 4h 半衰期 7 11h 2 3 通过肝脏代谢 1 3 通过肾脏代谢 一项荟萃研究分析了八个随机临 床试验 结果发现 在 15000 余人中 与依诺肝素相比 利伐沙班组外科手术后血栓事件 发生率及全因死亡率明显降低 9 244 患者中 风险比为 0 56 95 可信区间 CI 0 39 0 80 而出血事件相似 充分证实了利伐沙班在外科预防血栓用药中的有效性与安全性 利伐沙班在房颤抗凝患者中同样有较高的有效性和安全性 ROCKET AF 试验是一个随机双 盲的临床研究 入选了 14264 名房颤患者 证实在预防心脑血管事件方面 利伐沙班不劣 于华法林 虽然在小出血事件方面 利伐沙班出血事件较华法林高 但在严重出血事件 如致死性出血事件 及全因死亡率方面 利伐沙班治疗组发生率较低 目前利伐沙班已应 用于急性冠脉综合征中 ATLAS TIMI 46 首先比较了 ACS 患者中利伐沙班的疗效及安全性 结果发现 在该类患者中 与安慰剂相比 利伐沙班可减少死亡 心梗 卒中及再发心 肌缺血事件 但两者无统计学差异 在此基础上 设计了 ATLAS ACS 2 TIMI 51 研究 结 果发现 利伐沙班显著降低主要终点事件 心血管事件 全因死亡率 利伐沙班组为 8 9 而安慰剂组为 10 7 95 可信区间为 0 74 0 96 这种作用具有剂量依赖性 但 同时这个研究也发现 高剂量的利伐沙班虽然有较好的疗效 出血事件发生率也较高 与 安慰剂相比 利伐沙班增加大出血事件的发生率 2 1 vs 0 6 P 0 001 但不增加 致死性出血及其他事件的发生率 0 3 vs 0 2 P 0 66 这些研究提示 利伐沙班作 为一个新型的抗凝药物 具有广泛的应用前景 阿哌沙班 apixaban 是一个口服 可逆的 Xa 因子抑制剂 它也不需要通过抗凝血 酶而直接起到抗凝作用 其生物利用度 50 80 半衰期为 9 14h 1 4 通过肾脏排泄 3 4 通过肝脏及肠道排泄 ADVANCE 系列研究通过对比阿哌沙班与依诺肝素来证实阿哌沙 班的有效性与安全性 结果发现 在预防血栓形成及血栓并发症方面 阿哌沙班可显著降 低手术患者的血栓风险 进一步分析发现 在预防静脉栓塞事件方面 阿哌沙班显著优于 依诺肝素 40mg 而且不会增加出血的风险 目前针对阿哌沙班的研究不仅应用于静脉血栓 方面 在房颤方面 也有较多的研究 AVERROES 研究在有华法林禁忌的房颤患者中比较了 阿哌沙班与阿司匹林的抗栓疗效 结果发现 阿哌沙班组较阿司匹林组卒中率及栓塞性疾 病的发生率减少 56 而且未增加出血风险 而 ARISTOTLE 研究在房颤患者中头对头比较 阿哌沙班与华法林的疗效与安全性 结果发现阿哌沙班在预防房颤卒中 血栓事件方面 显著优于华法林 而且相对来说 出血事件较少 该研究的亚组研究还发现 阿哌沙班在 肾功能不全的房颤患者中 其疗效仍优于华法林 而且出血事件少于后者 提示阿哌沙班 有较好的安全性与有效性 依度沙班 edoxaban 是另一种直接 a 因子抑制剂 口服 1 5h 后药效达峰值 12h 恢 复正常 目前已有研究证实其在预防血栓事件中的有效性和安全性 在日本进行的一项针 对外科术后静脉血栓形成与栓塞预防的研究结果显示 与安慰剂相比 依度沙班可显著降 低血栓发生率 而且这种关系呈剂量依赖性 但其出血副作用并未增加 另一项在日本进 行的研究对比依度沙班与华法林在非瓣膜病性房颤患者中的安全性 结果发现 依度沙班 虽然轻度增加出血风险 但两者之间无统计学差异 ENGAGE AF TIMI 48 是一项头对头比 较依度沙班与华法林在房颤患者中安全性及有效性的临床研究 正在进行中 相信会有一 个好的结果展现给大家 临床上口服直接 a 因子抗凝剂还有贝曲沙班 betrixaban TAK442 等药物 静脉用 a 因子抗凝剂有奥米沙班 omixaban 已有多项研究证实他们在预防静脉血栓 房颤及 A CS 中的有效性与安全性 但还需要大规模的临床研究来证实 3 2 a 抑制剂 a 在凝血过程的级联反应中有着不可替代的重要作用 因此 a 抑制剂理论上也具 有一定的抗凝活性 可作为抗凝的靶点治疗之一 目前动物研究已证实 IXa 因子静脉应 用可剂量依赖性抑制血栓形成 在抗凝的基础上 还可减少血小板与纤维蛋白的沉积 但 目前有关 a 抑制剂的临床研究不多 仅有的一项研究显示 TTP889 作为 a 抑制剂 其 在预防外科术后静脉血栓事件的发生率与安慰剂相似 因此 其临床的有效性与安全性 还需进一步的大型临床研究来证实 3 3 因子及 因子抑制剂 因子及 因子为血液凝固级联过程中的放大因子 也是天然抗凝药物活化蛋白 C 的 靶点 因此 抑制这些因子可阻止凝血过程的发生 从而抑制血栓的形成 这些药物包括 蛋白 C 活化的蛋白 C 及血栓调节蛋白 这些药物在动物实验中证实了其有效性和安全性 drotrecogin alfa 是一个重组活化蛋白 C 一项荟萃研究表明 在败血症患者中 应用 drotrecogin alfa 可以降低住院患者的死亡率 不增加出血率 还有一部分药物已进行了 期临床研究 也证实了它们人群中的安全性和有效性 但还需要大样本的随机临床研 究来证实 4 4 凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 IIa 因子是凝血级联反应中的关键酶 可将纤维蛋白转变为纤维蛋白 还可激活凝血 因子 V VIII XI 和 XII 因此该因子是抗凝药物的重要靶点 目前已针对 IIa 因子研发 出多种抗凝药物 比伐卢定 bivalirudin 是一合成多肽 主要成分为水蛭素衍生物 它可与凝血酶可 逆性结合 静脉给药后 15min 左右达峰 它可经肝脏及内肽酶降解 但主要通过肾脏代谢 肾功能正常时 半衰期为 25min 轻度肾功能不全时 其代谢不受影响 而在中重度肾 功能不全患者中 其清除率会降低 20 因此 在肾功能不全患者中应适当减量并监测凝血 活酶时间 ACT 比伐卢定已广泛应用于不同危险分层及不同人群中的冠心病患者介入治 疗中 ISAR REACT 3 研究入选了行 PCI 治疗的低危心绞痛患者 对比比伐卢定与普通肝素 在死亡 心肌缺血事件及严重出血事件发生率 结果发现 两者的终点事件发生率相似 而严重出血事件在比伐卢定组显著降低 REPLACE 2 研究则是一项比较比伐卢定和普通肝 素与糖蛋白 b a 抑制剂联合应用的随机双盲对照试验 也得到了令人鼓舞的结果 这 些都证实比伐卢定在低危冠心病患者中的安全性与有效性 ACUITY 研究共入选 17 个国家 13819 名高危的非 ST 段抬高型急性冠脉综合征患者 随机分为 3 组 UFH 或低分子肝素 联合糖蛋白 b a 抑制剂组 比伐卢定联合糖蛋白 b a 抑制剂组以及单用比伐卢定治 疗组 结果显示 第一组与单用比伐卢定组相比 两者缺血性事件发生率相似 7 8 VS 7 3 p 0 32 总的临床事件 缺血性或严重出血事件的总和 有显著改善 10 1 VS 11 7 p 0 015 但后者大出血危险性下降了 47 3 0 VS 5 7 p 0 001 而在其后的 1 年随访中 两者死亡率也相似 HORIZONS 研究入选 3602 例 ST 段抬高心肌 梗死患者 随访 3 年同样显示出单用比伐卢定的优势 心性死亡率 2 9 VS 5 1 p 0 001 严重出血率 6 9 VS 10 5 p 0 0001 这些研究提示比伐卢定在高危冠心 病患者中也有较好的安全性与有效性 在不同人群的冠心病患者中 比伐卢定也有较好的 安全性与有效性 HORIZON 及 ACUITY 的亚组研究分析发现 比伐卢定在 STEMI 及 NSTEMI 合并肾功能不全的患者中 其有效性不劣于普通肝素 但其大出血事件的发生率显著降低 而在 REPLACE 2 ACUITY 及 HORIZONS AMI 研究的亚组分析 证实在糖尿病 女性 高 龄 静脉桥及贫血患者 比伐卢定组的缺血事件较低 而出血事件较少 这些研究均说明 比伐卢定可以作为普通肝素和 b a 受体阻滞剂的合理替代品用于各种冠心病患者中 也正是这些有力的研究结果 2011 年