非抗心律失常药物对房颤的治疗完整版本.ppt

非抗心律失常药物对房颤的预防作用 南京医科大学第一附属医院心内科单其俊 AFGrandfatherofarrhythmia Grandfather sarrhythmia 心房颤动危害 1 症状 如心悸 胸闷甚至晕厥 2 引起或加重心功能不全 3 血栓栓塞 如中风 体循栓塞等 ClassificationofatrialfibrillationWGA ESC NASPEJUNE13 2000 房颤临床表现的多样性 房颤观察的时间窗 SR10 15年AF APC AT PSVT AFL ElectricalremodelingTachyinducedtachySinusbegetssinusAFbegetsAF Structuralremodeling 致心律失常基质 HT CHF CHD DM 遗传学家族性房颤BrugadaShortQT 影响现代心脏病临床实践最重要因素 介入心脏病学循证医学 现代房颤治疗的基础 一 房颤常常与年龄有关 在美国大约50 房颤病人为75岁以上的老人无心脏瓣膜的房颤病人 体循栓塞和中风的发生率较常人高5倍华法林治疗维持INR2 3倍能非常有效在降低栓塞和中风的发生率房颤心室率控制不当可引起扩张型心肌病药物不能有效地控制心室率 消融房室结或希氏束加永久起搏目前尚无一种药物能效地抑制房颤 现代房颤治疗的基础 二 尽管用抗心律失常药物治疗仍有半数的房颤病人会复发抗心律常药物治疗可能引起致心律失常作用 包括致命性的动物模型研究表明房颤的机制可能有几种心房的电重构与结构重构节律控制和心率控制 65岁 同样有效射频导管消融可根治部分房颤针对结构重构的非抗心律失常药物 现代房颤的机制 AtrialElectrical Structuralremodeling左房驱动 触发 折返基质 肺静脉有P细胞 肺静脉内折返 左房与肺静脉交界处motherrotors 二尖峡部 mashalllig 等 多小波折返右房被动 三尖瓣和下腔静脉峡部 Electricalremodeling includedecreasedatrialeffectiverefractoryperiod ERP andreducedERPrate adaptation Conductionvelocityalsodecreases butmoreslowly AFbegetsAFSinusbegetssinusTachyinducedtachyPulmonaryveinsmusclesleeve Figure1 APD90sadaptationtorateinPAFandControlgroups TheyellowsquarerepresentsControlgroupandtheredrepresentsPAFgroup meansp 0 05 Structuralremodeling AFisassociatedwithatrialdilation lostofatrialcontraction andmitralinsufficiency socalled atrialstructuralremodeling Atrialcardiomyopathy 印度大象生下来就发房颤小麻雀永远不会发生房颤 RelationshipofAtrialElectrical Structuralremodeling 心房心肌病导致神经激素的激活和离子通道特性的改变 房颤病人的心房表现出的结构的异常比基础心脏病引起的改变更明显 组织学检查发现心房呈斑块状纤维化 正常和异常心房纤维平行排列 这可能是产生心房不应期不均一的原因 最近的研究发现心衰易导致持续性房颤 是由于广泛心房间质的纤维化引起的 AtrialElectrical Structuralremodelingrecovery 房颤转复成窦性心律后 心房电和结构的重构部分是可以恢复的 但时间不一样 电重构在转复后一周恢复 结构重构恢复可能要数周或数月 即便如此也可能不能完全恢复 AtrialElectrical Structuralremodeling wichismoreimportant AF的主要易患因素 老年 高血压 糖尿病 缺血性心脏病和二尖瓣病变 这些因素导致左房负荷加重 左房排空时的压力负荷增加 先引起左房肥厚 后引起心房扩大 最后引起心房心肌病 证据 长时间房颤的病人左房扩大和二尖瓣关闭不全常见 房颤转复左房大小恢复正常 心房心肌病发生的过程在发生房颤前数年就开始了 这可能是复律后结构重构不能恢复的原因 AtrialElectrical StructuralremodelinginSummary 起初较长时间的AF引起电重构 后者导致心房肌纤维化 最后表现为心房心肌病和持久房颤 所有增加心房负荷的因素导致心房心肌病 增加发生持续性房颤的危险性 最终的结果表现为心房心肌病和持久性房颤 AFandatrialcardiomyopathy twosidesofthesamecoin 传统房颤治疗策略失败 主要是针对性电重构 结果令人失望 I类和III抗心律失常药物作用机制与结果 市场上所有的抗心律失常药物无一能治疗心房心肌病 但其可导致心室肌的电生理特性的改变 最后引起严重的并发症 如AFFIRM rhythmcontrolVSratecontrol 研究就是最好的例证 房颤新治疗策略 节律控制 触发因素 维持因素 心率控制 针对三种危害因素 房颤治疗新思维或新策略希望 来自于抑制RAAS的意外发现 表一非抗心律失常药物研究概述 一级预防例数病种房颤发作减少率LIFE 洛沙坦 8804高血压30 与阿替洛尔比较 TRACE 依那普利 372CHF82 与安慰剂比较 SOLVD 群多普利 1577post MICHF47 与安慰剂比较 Val HeFT 缬沙坦 5000AECI治疗35 与安慰剂比较 的CHF 二级预防例数病种房颤发作减少率Madrid 依贝沙坦 154用胺碘酮治疗的26 与安慰剂比较 持续性房颤Belluzzi 群多普利 35孤立性房颤77 与未干预比较 贝那普利在AF复律后维持窦性心律中的作用及其对LA功能的影响 李建平等 中华心血管病杂志 2005 33 1 102 结论 用于持续性房颤复律后维持窦性心律 贝那普利联合胺碘酮较单用胺碘酮更有效 长期服用贝那普利可逆转左房扩大 降低左房压 抑制RAS激活 防止房颤复发 外科经胸腔镜和经导管治疗持续房颤临床经验与体会 房颤治疗新策略机制 治疗心律失常或治疗心房心肌病 治疗触发因素或治疗心律失常基质 治疗电重构或结构重构 或两者都能兼顾 新策略成功的原因是两者兼顾 ACEIorARB AmiodaroneVSAmiodaronealone AFsignificantlyreduce Uengelal 发现enalapril治疗房颤电转后明显减少早期房早的发生 早期房颤复发也明显减少 所以有理由相信ACE抑制干预房颤的触发因素 而这种触发因素可能与心房心肌病的基质有关 房颤发生因素与相关药物作用 血管紧张素II AngII 炎症醛固酮 血管紧张素II AngII 与房颤 AngII促使房颤的发生可能与以下三条途径有关细胞内致心肌细胞肥大和心房扩张途径 RAS系统 的激活醛固酮促进心房纤维化加重电重构 AngII通过GTP偶联受体调节其对组织纤维化的影响激活激活导致 胞内受体 心肌细胞肥大纤维化 p38 C JunNH 2终末激酶 胞外信号调节激酶 ERK1 ERK2 有丝分裂原活性蛋白激酶家族 Ras系统 Ras系统 Li等对狗的心室给予快速起搏 通过心衰机制制造了房颤动物模型 研究发现此种动物模型的心房组织内AngII浓度及有丝分裂原活性蛋白激酶表达明显增加 应用ACEI 卡托普利 的动物上述表现不明显Circulation2001 104 2608 2614 相关资料 他汀类药物作用 他汀类药物能够下调AngII受体从而减弱AngII对血压的影响他汀类药物也可以降低ras系统活性 抑制AngII诱发的心肌肥大在心肌梗死导致的慢性充血性心力衰竭动物模型中 用他汀类药物治疗可以减轻未梗死心肌的肌细胞肥大和间质纤维化 在这些模型中心脏重构减轻而心脏功能改善了 对高血压患者联合运用他汀类药物和ACEI类药物比单独运用ACEI类药物更能使扩大的心脏缩小 且不受血压高低影响Circulation2000 102 2700 2708 相关资料 AngII导致纤维化的另一个途径是通过醛固酮产物的作用醛固酮联合盐负荷可以导致鼠的心肌纤维化和心室肥厚 醛固酮途径 醛固酮拮抗剂螺内酯可以阻止心肌纤维化 即使剂量未达到控制血压或者心肌肥大的用量时 这种作用仍然有效在病理条件下如慢性充血性心力衰竭时 不仅肾上腺 心脏也会合成醛固酮 因此抑制局部醛固酮作用也可能有效 ACEI类药物可以通过降低AngII水平而间接降低醛固酮水平 但是长期治疗醛固酮又恢复到基线水平相反 ARB类药物可以持续抑制醛固酮 但不一定提高CHF患者存活率 醛固酮拮抗剂螺内酯可以降低没有局部缺血的CHF患者的左心室重量 还可以降低住院率 提高生存率RALES RandomizedAldactoneEvaluationStudy 一个分支研究中 经过螺内酯治疗 两个血清纤维化标志物PIIINP III型溶胶原蛋白氨基末端肽 和PINP I型溶胶原蛋白氨基末端肽 都显著降低 AmJCardiol2000 86 514 518 相关资料 醛固酮拮抗剂对于房颤的预防是否有效还不得而知 由于螺内酯改善存活率和住院率仅仅是对于血清PIIINP和PINP水平高于平均值的患者而言 AngII不仅影响心肌的结构重构还对心肌的短期电重构有影响 电重构 Nakashima等研究AngII对心房电重构的影响 将犬分为生理盐水组 坎地沙坦组 卡托普利组和AngII组 并对它们施行180分钟的快速心房起搏 800次 分 最后发现 起搏过程中 生理盐水组和AngII组的心房有效不应期 AERP 明显缩短 两者间无显著区别 起搏停止后 生理盐水组的AERP基本在10分钟内恢复 而注入AngII的不应期恢复显著延迟Circulation2000 101 2612 2617 相关资料 AngII有助于心房电重构坎地沙坦组和卡托普利组中 停止起搏后 AERP未缩短 而且其频率适应性仍保留 本实验表明 对于AngII抑制预防心房电重构的可能作用机制有多种法 其中最有可能的有以下几个减轻心房扩张稳定电解质离子电流干扰阻止胞内钙超负荷其中胞内钙超负荷被认为是心房短期电重构的最重要的影响因素 ARB类药物可能可以通过减轻钙超负荷来预防由此导致的电重构 通过对心脏手术和急性冠脉综合症的观察 可以看出炎症可能对房颤的发生和维持都有影响Frustaci等报道了炎症在房颤发展过程中所扮演的角色 结果显示孤立性房颤时心肌炎常见白细胞介素 6 IL 6 在手术后6小时达到高峰 导致术后2 3天C反应蛋白 CRP 也达到高峰 而房颤多发生在术后2 3天Circulation1997 96 1180 1184 炎症与房颤 最近的研究表明 IL 6基因启动子的多态性是术后发生房颤的重要预测因子 这个研究表明 除了炎症因素外 基因缺陷也可能导致术后房颤的发生发生房颤的患者CRP水平比对照组高 且CRP越高发生房颤的可能性越大CRP水平低预示着电复律成功率较高 相关资料 他汀类药物也能够发挥抗炎作用 主要表现在它能使CRP水平降低 回顾性队列研究发现冠状动脉搭桥术后使用他汀类药物可以降低50 房颤的发生 ARB也发挥抗炎作用但不降低CRP AmJCardiol2000 86 1128 1130 相关资料 以上资料表明 抑制RAAS系统有助于房颤预防以上的实验数据为临床研究确定非抗心律失常药物预防房颤的作用提供了重要的理论基础 一级预防迄今为止 许多大型随机试验均表明房颤的一级预防是可行的 二级预防ARB 依贝沙坦 联合应用胺碘酮可以降低持续性房颤患者的复发率 但是2周后 两条无心律失常存活率的曲线又变成平行线 未观察到进一步改善因此 很可能依贝沙坦可以预防即刻和亚急性复发的房颤 Belluzzi等对35名孤立性房颤患者进行观察 发现使用群多普利者两年后房颤复发例数低于未用药治疗者EurHeartJ2003 24 Supp1407 相关资料 ATTENTION TheeffectsofAngIIinhibitioncardiacfibrosiswereindependentofbloodpressurechanges Thealdosteroneantagonistspironolactonepreventscardiacfibrosisintheserates evenindosesthatdonotpreventhypertensionorhypertrophy 房颤的一级预防对于降低房颤发病率及并发CHF和脑卒中有极其重要的意义对于这些患者而言 大多数抗心律失常药物禁忌使用 不能耐受或者远期疗效相对欠佳 因此 药物治疗基础心脏疾病是一个有效的选择 总结 对于有CHF 心梗后左心室功能不全 高血压性心脏病等基础疾病的患者 应该用ACEIs或ARBs进行房颤的一级预防以阻止心房的电重构和结构重构不久的将来 我们期待进一步的研究能使这些药物成为治疗房颤的一线药物醛固酮拮抗剂和他汀类药物对于预防房颤的发作也是极有前途的药物 RxForCHFVSAF AFATRIALCARDIOMYOPATHY ABCDRxForCHF A ACEI AldosteroneBlockers ARB AnticoagulationB BetaB