他汀类药物的使用与药物的相互作用ppt课件.ppt

他汀类药物的使用与药物相互作用 1 首先 他汀是 最有效 最安全 的心血管保护药品 他汀对心血管疾病的预防 2 安慰剂对照研究证实各类他汀对心血管事件的预防作用是相似的 3 在临床应用中的结果 他汀在老年患者急性心肌梗塞后的二级预防效果 一个分级的疗效评价方法 对1997年 2002年加拿大三个省区 魁北克 蒙特利尔和英属哥伦比亚 处方数据库中5种他汀使用数据进行回顾性队列分析 入组对象 18637例65岁以上 在首次急性心梗后存活出院 并在出院后90天之内开始他汀治疗者 一级复合终点 急性心梗再发和全因死亡 二级终点为全因死亡 统计方法 每种他汀的校正相对危险度均以阿托伐他汀为参照 采用Cox比例风险回归分析法确定 Zhouetal JAMC2005 172 9 1187 1194 4 他汀在老年AMI后的二级预防效果 结果 处方阿托伐他汀6420例 普伐他汀4480例 辛伐他汀5518例 洛伐他汀1736例和氟伐他汀483例 Zhouetal JAMC2005 172 9 1187 1194 表 各类他汀心血管事件发生率相似 5 降脂治疗的思考 Question Thelowerthebetter Answer Lowerisbetter 降脂治疗的原则 积极谨慎注重 风险 获益平衡 efficacy risk 获益 费用平衡 benefit cost 6 患者数 药物治疗数 0 100 200 300 400 500 600 700 安慰剂 n 2913 普伐他汀 n 2891 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 16 0 平均伴随药物治疗数 3 6 PROSPERStudyGroup Lancet 2002 360 1623 30 PROSPER研究中合并药物数 多种药物合用临床常见且不可避免 7 合并多种心血管用药日渐增多 急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI 阿司匹林 受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁 Spenceretal AmericanHeartJournal2005 150 4 838 842 70 以上的病人同时合用两种以上的药物 8 正在应用药物数 发生相互作用比例 0 25 50 75 100 2 4 8 18 50 90 Williamsetal IrJMedSci 1999 Weidemanetal HospPharm 1998 33 835 840 联合用药产生药物间相互作用的机率 9 药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中 多数药物需要进行代谢后 生产水溶性物质后 从肾脏排出部分药物被称为 前体药物 需经肝脏代谢后产生活性成份 发挥作用现有60 以上的药物是通过细胞色素P450酶代谢的细胞色素P450酶3A4是主要的同工酶多种药物通过同一酶代谢时 易产生相互作用 10 药物相互作用产生不良反应 药物相互作用是指两种或以上的药物同时或先后使用时 其吸收 分布 排泄或作用受影响 引起血药浓度的改变 出现药物不良反应 11 不利的药物相互作用 12 药物安全性至关重要 在美国每年发生超过200万例严重的药物副反应 ADRs 每年有10万人死于药物副反应ADRs是第4位的死因超过呼吸系统疾病 糖尿病 艾滋病和交通事故在医院中的ADRs 其中3 5 原因为药物相互作用 是可以预防的 LazarouJetal JAMA1998 279 15 1200 1205 GurwitzJHetal AmJMed2000 109 2 87 94 13 因药物相互作用而撤市或限制使用的药物 特非那丁Terfenadine1998米拉地尔Mibefradil1998阿斯咪唑Astemizole 息斯敏 1999格帕沙星Grepafloxacin1999西沙比利Cisapride 普瑞博思 2000曲格列酮Troglitazone2000西立伐他汀Cerivastatin 拜斯亭 2001 14 药物的体内过程 吸收 循环 代谢 组织 结合蛋白 清除 其他 15 药物代谢的目的是将脂溶性药物转化为水溶性 以便通过肾脏排出体外 肝脏是药物代谢的主要器官 亲脂性药物主要在肝脏代谢亲脂性他汀 阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀2types phase1 相反应 第一步 氧化还原水解 极性增加phase2 相反应 第二步 结合反应 如葡萄糖醛酸 硫酸化 极性进一步增加 药物的氧化通过cytochromeP450系统完成 药物的代谢 16 P450简介 大多数氧化反应由称为细胞色素P450混合功能氧化酶催化 细胞色素P450 CYP 同功酶可存在全身多种组织 但主要位于肝脏P450命名 按酶蛋白质氨基酸序列同源性进行命名采用CYP词首具有 40 氨基酸序列同源性同功酶归为一族冠以阿拉伯数字 例如CYP3再以 55 氨基酸序列同源性同功酶归为一族以英文字母表示 例如CYP3A再以阿拉伯数字代表各个单体酶 例如CYP3A4P450家族 迄今为止人类中总共有14个家族 22个亚家属 36个酶 CYP1 2 3三属约占CYP总数70 17 CYP450具有共同的结构特征 所有CYP450都含有一个非共价结合的血红蛋白牢固地结合在细胞的内膜上 是一种内膜蛋白均通过NADPH NADH的还原等价物以及氧分子来氧化底物 18 P450的特性 选择性低 可同时催化多种不同的药物多种底物同时作用时 代谢状态会相互影响药物与同功酶结合力在作用部位药物浓度变异性大 常因遗传 年龄 营养状态 机体状态 疾病的影响而产生明显的个体差异酶的活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象 诱导剂 使酶的增强活性抑制剂 使酶的降低活性 19 P450简介 三 约95 治疗药物由CYP1A2 CYP2C8 9 CYP3A4 5等完成具体分布见下图 20 在药物代谢中起重要作用的CYP CYP3A4亚族 参与全部药物的50 以上的代谢CYP2D6约为30 CYP2C9约占10 CYP1A2约占4 CYP2A6和CYP2C19分别占2 21 细胞色素P450代谢药物 22 各种他汀与其它药物发生相互作用比例 AlexandraE RatzBravo etalDrugSafety2005 28 3 263 275 23 他汀引起的副反应的发生与剂量相关 发生率临床已发生肌溶解产生肌病和急性肾衰竭临床研究 低剂量组肌酶 CK 升高 10 x正常上限发生率为0 03 高剂量组为2 药物相互作用引起他汀血药浓度升高 是发生肌溶解的可能机制之一肝酶升高的发生率往往是与剂量或药物相互作用相关的 24 ATP III明确指出他汀与某些药物合用是相对禁忌症 Cyclosporine macrolideantibiotics variousantifungalagents andcytochromeP 450inhibitors fibratesandniacinshouldbeusedwithappropriatecaution 包括 环胞霉素 大环内酯类抗生素 各种抗真菌药物和细胞色素P450酶抑制剂 贝特和烟酸类必须相当谨慎地合用 NCEPATP III JAMA May16 2001 Vol285 No 19 25 各类他汀血药浓度受其他药物的影响通过CYP4503A4途径 普伐他汀 他汀药物与其它药物相互作用后其AUC增加 辛伐他汀 洛伐他汀 0 BMS Sankyodataonfile 血药浓度升高5倍以上 通常被认为是应该受到高度关注的药物相互作用 26 脂溶性他汀与其他药物相互作用引起不良的临床结果 27 CYP抑制剂与酶底物间相互作用机理 辛伐他汀 脂溶 辛伐他汀酸 水溶 抑制剂如伊曲康唑 抑制 普伐他汀 排泄 代谢延迟 CYP3A4 肾脏 血药浓度增加 肝脏羟化 28 PerttiJNetal ClinPharmacolTher63 332 1998 CYP3A4抑制剂伊曲康唑对普伐他汀与辛伐他汀血药浓度的不同影响 0 2 4 6 8 12 24 并用伊曲康唑 安慰剂并用 普伐他汀 0 2 4 6 8 12 24 hr 服药后时间 CYP抑制剂与他汀的相互作用 29 同一酶代谢底物之间的相互作用 ACCconferenceexpress2005JAmCollCardiol2005 45 3 SuoolA 382A Abstract1043 127 不同他汀类药物与胺碘酮合用时AERs发生率 30 他汀类药物与胺碘酮的相互作用 单独用辛伐他汀80mg时 肌病的发生率 0 1 而与胺碘酮合用时 发生率为6 在与胺碘酮相互作用方面 阿托伐他汀与辛伐他汀是相似的副作用的发生虽然很少 水溶性普伐他汀的发生率更低 如患者需要用胺碘酮和他汀 最好选择不经P450代谢的他汀 普伐他汀 Dr AlawiAlsheikh Ali MDofUnitedStated ACCconferenceexpress2005JAmCollCardiol2005 45 3 SuoolA 382A Abstract1043 127 31 药物脂溶性及对CYP阻碍的关系 辛伐他汀 西立伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 普伐他汀 参考 石神未知山添康 Prog Med 18 972 1998 改変 32 氯吡格雷单用 氯吡格雷 普伐他汀 氯吡格雷 阿托伐他汀 血小板凝集比例 Lauetal Circulation2003 107 32 37 药物相互作用引起临床效应改变 33 CREDOStudy结果 34 阿托伐他汀与氯吡格雷相互作用 氯吡格雷与阿托伐他汀的不良相互作用也许被误认为是事件发生率而被掩盖 他汀抗炎和稳定斑块的作用可能平衡了氯吡格雷作用的损失 这类药物相互作用对ACS和支架循环再造术的患者非常重要 因为此时抗血小板聚集是主要治疗措施 而且他们可能服用氯吡格雷长达6 12个月 氯吡格雷与不经过CYP450代谢的他汀合用似乎是更好的选择 Lauetal Circulation2003 107 32 37 35 排除标准 除外可能相互作用药物 PROVEIT 阿托伐他汀VS普伐他汀 TNT 阿托伐他汀 IDEAL 阿托伐他汀VS辛伐他汀 排除标准 除外可能相互作用药物 排除标准 除外可能相互作用药物 在临床工作中 如何避免与排除 36 使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式 医生应了解病人全部用药情况 包括处方和非处方用药 尽可能少用几种药物 并且剂量要低 用药时间尽可能短 了解所使用药物的作用 包括治疗作用与不良反应 因为药物相互作用引起的反应也都包括在这些效应之中 监测病人用药后的作用 特别是治疗方案改变后 某些相互作用 例如依赖于酶诱导的代谢效应改变 可以在服药1周或更长时间才出现 37 使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式 应当考虑把药物相互作用看作任何意外麻烦的可能原因 当非预期的临床反应发生时 有可能就应当对此药进行血清浓度测定 还可查阅文献或向熟悉药物相互作用的专家请教 应换用另一种不会和正在服用的药物发生相互作用的药物 38 最简单的办法 仔细阅读说明书 39 美国FDA下令修改舒降之的说明书 原引辛伐他汀说明书修改的关键段落 不建议辛伐他汀与以下药物或食物同时服用 包括伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮或大量摄入的葡萄柚汁 1夸脱 日 如果不能缩短伊曲康唑 酮康唑 红霉素或克拉霉素的疗程 可考虑在上述药物治疗期间暂时停止辛伐他汀的治疗 因为短时间停药对长期降胆固醇治疗并未发现已知不良结果同时服用环胞霉素 吉非贝齐 其他贝特类或降脂剂量的烟酸 每天1克 的病人 辛伐他汀的剂量不能超过每天10mg 应避免辛伐他汀与贝特类或烟酸联合使用 除非进一步改变脂质水平的得益超过药物联合应用所增加的风险 与胺碘酮或维拉帕米联合应用的病人辛伐他汀的剂量不应超过每天20mg 除非临床得益超过肌病增加的危险 http PrescribingInfo http 40 立普妥说明书关于相互作用的段落 细胞色素P4503A4抑制剂 本品与细胞色素P4503A4的抑制剂 环孢菌素 大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素和康唑类抗真菌药如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂 合用时可能发生药物相互作用 合并用药导致阿托伐他汀血浆浓度增加 所以 当阿托伐他汀与上述药物合用时尤应注意红霉素 克拉霉素 阿托伐他汀每日一次10mg分别和细胞色素P4503A4抑制剂红霉素 500mg 每日4次 或克拉霉素 500mg 每日2次 联合应用 阿托伐他汀的血浆浓度增高 克拉霉素分别使阿托伐他汀的最大血药浓度和药时曲线下面积增加56 和80 伊曲康唑 合用阿托伐他汀40mg和伊曲康唑200mg 日 可导致前者AUC增加3倍 蛋白酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 已知的细胞色素P4503A4抑制剂 与阿托伐他汀合用时 增加阿托伐他汀血药浓度 柚子汁 摄入240ml柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37 活性对羟基代谢物AUC降低20 4 但是 摄入大量柚子汁 每天饮用超过1 2升 连续5天 增加阿托