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第七章 各类中药制剂分析 药物分析学科 概述 中药制剂传统剂型有丸 散 膏 丹 汤 酒等 新剂型有注射剂 气雾剂 片剂 颗粒剂 胶囊剂 口服液等 药物分析学科 概述 除去制剂中干扰成分选取适合的提取本章分离 净化方法要点准确测定待测成分选取合适的分析方法及评价方法 药物分析学科 概述 要考虑存在剂型的特点提取分离被测成分被测成分的含量被测成分的性质被测成分的存在状态 药物分析学科 概述 要考虑被测成分的性质净化除杂共同干扰组分的性质净化方法的实用性净化方法的回收率 药物分析学科 概述 蜜丸软胶囊剂重点剂型颗粒剂栓剂滴丸剂糖浆剂橡胶膏剂 药物分析学科 第一节 液体中药制剂的分析合剂 口服液包括酒剂酊剂注射剂 药物分析学科 一 一般质量要求 1 性状合剂 口服液 不得有酸败 异臭 产生气体或其它变质现象 在贮存过程中允许有微量轻摇易散的沉淀 酒剂 在贮存时间内允许有微量轻摇易散的沉淀酊剂 久置后可能产生沉淀 在乙醇和有效成分含量符合该品种项下规定的情况下 可滤过除去沉淀 药物分析学科 一 一般质量要求 2 相对密度和总固体含量合剂合口服液 一般规定相对密度 酒剂 一般规定总固体含量 3 pH值合剂 口服液一般对pH值作出明确规定 4 装量差异单剂量灌装的合剂 口服液 应作装量差异检查 以保证服用时剂量的准确性 酒剂和酊剂 应作最低装量检查 检查结果应符合药典规定 药物分析学科 一 一般质量要求 5 乙醇量酒剂 酊剂均要规定乙醇含量 多用气相色谱法 6 甲醇量酒剂和酊剂 规定甲醇含量不得超过0 4g l 7 防腐剂量必须对此作出规定 必要时需对防腐剂的含量进行测定 8 微生物限度标准 药物分析学科 口服给服制剂微生物限度标准 1 2 3 二 液体中药制剂质量分析的特点 1 质控指标的选择处方中药味较少且有效成分明确 可选择主要有效成分为质控指标 如银黄口服液中的绿原酸和黄芩苷等 药味较多的处方 则可选择一个或几个有代表性的成分作为质控指标 如小青龙合剂中的芍药苷 处方中药味较多 成份复杂的 可采用测定药酒中总固体量的方法 如冯了性跌打药酒的含固体量不得少于1 2 注意消除杂质的干扰 选择合适的分离 净化方法 取样要有代表性 一般应摇匀后取样 避免防腐剂 矫味剂的影响 药物分析学科 二 液体中药制剂质量分析的特点 2 合剂与口服液合剂 常用的净化分离方法有液 液萃取法及柱色谱法 液液萃取法中还可利用被测成分的酸碱性 先将提取液调成碱性或酸性 然后再进行萃取 口服液 口服液杂质含量相对较少 大多可直接进行分析 但当成份复杂时 也需经净化分离后分析 净化法和合剂相似 药物分析学科 二 液体中药制剂质量分析的特点 3 酒剂和酊剂所含杂质较少 样品的前处理相对较易 有的甚至可以直接进行分性 但对于成分较复杂的样品 仍需经净化分离后才能进行 药物分析学科 三 液体中药制剂的质量分析 1 分析方案的设计分析测定指标仪器方法的选定样品处理方法的选定 药物分析学科 三 液体中药制剂的质量分析 2 各种指标的测定2 1防腐剂的测定山梨酸微溶于水 易溶于乙醇 乙醚 可溶于碳酸氢钠溶液HPLC法测定含量 内标法定量 苯甲酸微溶于水 在沸水中溶解 易溶于乙醇 乙醚HPLC法测定含量 外标法定量 药物分析学科 三 液体中药制剂的质量分析 2 2相对密度的测定比重瓶法 液体或半固体制剂常用 韦氏比重称法 样品易挥发且样品足够时采用 药物分析学科 三 液体中药制剂的质量分析 2 3含醇量测定GC 采用有机高分子多孔微球为固定相 氮气为流动相 正丁醇为内标的气固色谱法 分离度 2 RSD 2 0 n 5 蒸馏法 多用于流浸膏 酊剂 甘油制剂及醑剂等 其他多用气相色谱法 药物分析学科 三 液体中药制剂的质量分析2 4蒸馏酒 乙醇的质量和几种主要杂质检查 鉴别酸度水不溶性物质杂醇油甲醇 易氧化物丙酮和异丙酮戊醇或不挥发的易炭化物不挥发物 药物分析学科 第二节 半固体中药制剂的分析流浸膏剂包括浸膏剂糖浆剂煎膏剂 药物分析学科 一 一般质量要求 1 性状流浸膏剂 久置产生沉淀时 在乙醇和有效成分含量符合规定的情况下 可滤过除去沉淀浸膏剂 每1mL相当于2 5g原药材糖浆剂 应澄清 贮存中不得发酵 酸败产生异臭和气体煎膏剂 应无焦臭 异味 无糖的结晶析出2 乙醇量流浸膏剂必须规定乙醇含量3 含糖量糖浆剂 含蔗糖量一般不低于45 g mL 煎膏剂 加炼蜜或糖 或转化糖 的量一般不超过清膏重量的3倍 药物分析学科 一 一般质量要求 4 PH值糖浆剂 应对pH值作出明确的规定5 相对密度和总固体含量糖浆剂和煎膏剂 一般应规定相对密度流浸膏剂 一般应规定总固体含量6 不溶物 焦屑等异物有毒 致癌 煎膏剂必须对其进行不溶物检查7 装量差异单剂量灌装的糖浆剂 应作装量差异检查流浸膏剂 浸膏剂 煎膏剂 应作最低装量检查8 微生物限度标准 药物分析学科 二 质量分析的特点 1 分析方案的设计流浸膏剂或浸膏剂由单味中药组成时 相对杂质较少 个别制剂可经稀释后直接测定 杂质较多需净化处理时 可采用稀释后萃取法 回流提取法及柱色谱分离法等尚可利用指标成分游离时难溶于水 成盐时易溶于水或稀醇等性质 用重量法测定含量 如甘草流浸膏中甘草酸的测定假如指标成分尚不清楚 则测定浸出物含量或总固体含量 药物分析学科 二 质量分析的特点 2 流浸膏剂或浸膏剂由单味中药组成时 个别制剂可经稀释后直接测定杂质较多需净化处理 处理方法 萃取法 回流提取法 柱色谱分离法等 3 糖浆剂萃取法 样品稀释 水 有机溶剂萃取 脂溶性成分 色谱法 样品 硅藻土过柱 C18 氧化铝 样品 硅藻土回流提取样品过大孔吸附树脂柱4 煎膏剂黏稠度更大 在预处理时可先加水或稀醇稀释后 用与糖浆剂相似的方法分离 净化 药物分析学科 第三节 固体中药制剂的分析包括 丸剂 片剂 散剂 颗粒剂 栓剂 滴丸剂 药物分析学科 一 丸剂 包括 蜜丸 水蜜丸 水丸 糊丸 蜡丸 浓缩丸 微丸溶散缓慢 作用持久特点 对毒性药可以缓慢吸收不宜煎煮的药物适宜入丸剂 如冰片 苏合香 药物分析学科 一 丸剂的一般质量要求 1 性状外观应圆整均匀 色泽一致2 水分含量大蜜丸 小蜜丸 浓缩蜜丸中含水分不得超过15 0 水蜜丸 浓缩水蜜丸不得超过12 0 水丸 糊丸和浓缩水丸不得超过9 0 3 重量差异或装量差异4 溶散时限小蜜丸 水丸 水蜜丸 1h糊丸 浓缩水 2h蜡丸应在1h全部崩解5 微生物限度 药物分析学科 二 丸剂质量分析的特点 1 样品的预处理水蜜丸 水丸 糊丸 蜡丸 浓缩丸等 可直接研细或粉碎蜜丸 用小刀将其直接加溶剂进行提取切成小块特殊处理后提取 药物分析学科 二 丸剂质量分析的特点 2 样品的提取振荡提取法 用电动振荡器 提取时间约需十几分钟甚至2 3小时超声提取法 提取时间需十几分钟至几十分钟室温浸渍法 需十几小时以上 如12小时 24小时或更长低温浸渍法 需几十分钟或几小时回流提取法 需几十分钟或几小时连续提取法 大多4 8小时 有时需十几个小时3 样品的净化溶剂萃取法 包括根据溶剂极性大小而采用的梯度萃取法 沉淀法柱色谱法 药物分析学科 三 实例 逍遥丸 大蜜丸 处方 柴胡 当归 白芍 白术 炒 茯苓 炙甘草 薄荷制法 略 性状 本品为棕褐色的大蜜丸 味甜 鉴别 TLC法当归 选用对照药材甘草 选用对照药材白芍 选用芍药苷对照品检查 应符合丸剂项下有关的各项规定 含量测定选用HPLC法对以芍药苷为测定指标 建立该制剂的含量测定方法 二 片剂 一 片剂的一般质量要求1 性状外观应完整光洁 色泽均匀2 重量差异3 崩解时限含药材原粉片剂 30min 浸膏片 半浸膏片 糖衣片60min4 硬度中药压制片硬度2 3kg 脆碎度磨损失重在0 8 1 以下5 微生物限度标准 药物分析学科 二 片剂质量分析的特点 避免赋形剂的影响样品的提取 将片剂研碎超声提取法 糖衣片需除去糖衣 后 冷浸法过一定目筛 选择适宜的回流提取法溶剂提取连续提取法样品的净化液 液萃取法柱色谱法 药物分析学科 二 片剂质量分析的特点 1 片剂含量测定 标示量 含量表示方法常以每片中含被测成分的重量表示若有效成分明确 则常按标示量计算百分含量 药物分析学科 二 片剂质量分析的特点 2 求平均片重 20片 取相当于1片重 3 含量均匀度凡检查含量均匀度的制剂 不再检查重 装 量差异4 溶出度凡检查溶出度的制剂 不再检查崩解时限 药物分析学科 三 颗粒剂 一 颗粒剂的一般质量要求1 性状应干燥 颗粒均匀 色泽一致 无吸潮 软化 结块 潮解等现象2 粒度除另有规定外 取样品30g 称定重量 置规定的药筛中 保持水平状态过筛 左右往返 边筛边轻叩3分钟 不能通过一号筛 10目 和能通过五号筛 80目 的总和 不得过15 3 水分含水量除另有规定外 不得过6 0 药物分析学科 一 颗粒剂的一般质量要求 4 溶化性取供试品1袋 多剂量包装取10g 加热水200ml 搅拌5分钟 立即观察 应全部溶化或呈混悬状 不得有焦屑 5 装量差异单剂量分装的颗粒剂应作装量差异检查 6 装量多剂量包装的颗粒剂应作最低装量检查7 微生物限度检查 药物分析学科 二 颗粒剂质量分析的特点 若颗粒剂全部为药材提取物 可用合适的经过提取溶剂进行溶解或提取相对较纯净含药材细粉的颗粒剂 要超声提取法注意提取溶剂的渗透性回流提取法避免糖 糊精等辅料对测定的干扰提取液的精制液 液萃取法柱色谱法 药物分析学科 四 散剂 一 散剂的一般质量要求1 性状 应干燥 疏松 混合均匀 色泽一致2 外观均匀度 应呈现均匀的色泽 无花斑 色斑3 水分 散剂的含水量除另有规定外 不得过9 0 4 粒度 用于烧伤或严重创伤的外用散剂 应检查粒度5 装量差异及装量检查6 微生物限度标准7 无菌 用于烧伤或严重创伤的外用散剂 应进行无菌检查 二 散剂的质量分析特点 重点应注意对剧毒成分和贵重药材进行分析分析取样时应注意样品的代表性药材粉末中具有形态特征的组织碎片是显微鉴别的重要依据 可用于判断制剂的真伪常用的提取溶剂 水 乙醇 甲醇 乙醚 氯仿常见的提取方法 冷浸法 加热回流法 连续提取法 超声提取法 药物分析学科 五 栓剂 一 栓剂的一般质量要求1 性状 栓剂中的药物与基质应混合均匀 外形应完整 光滑2 重量差异 重量差异应符合药典规定3 融变时限 融变时限应符合药典规定脂肪性基质的栓剂应在30min内全部融化 软化或触压时无硬芯 水溶性基质应在60min内全部溶解4 微生物限度标准 药物分析学科 二 栓剂的质量分析特点 应注意减少基质的干扰 将栓剂与硅藻土等惰性材料混合 研匀 转入回流提取器中 用适宜的溶剂回流提取 具体如下 亲水性基质 有机溶剂提取水或稀醇提取油脂性基质将栓剂切成小块 加适量水 加热使其融化 搅拌一定时间 取出置于冰浴中再使基质凝固 将水溶液滤出 如此反复2至3次 除去基质 生物碱类成分 栓剂有机溶剂溶解酸水萃取调碱性有机溶剂萃取 药物分析学科 六 滴丸剂 一 滴丸剂的一般质量要求1 性状 应大小均匀 色泽一致2 重量差异包糖衣滴丸应检查丸芯重量差异 包糖衣后不再检查包薄膜衣滴丸应在包衣后检查重量差异3 溶散时限应在30min内全部溶散 包衣滴丸应在1h内全部溶散4 微生物限度标准 药物分析学科 二 滴丸剂质量分析的特点 应注意减少基质的干扰 分离方法与栓剂基本一样对一些酸 碱性指标成分 可通过酸化或碱化处理 让其游离或成盐后 用水或有机溶剂萃取 药物分析学科 第四节 外用膏剂的质量分析软膏剂包括 膏药橡胶膏剂贴膏剂巴布膏剂贴剂 药物分析学科 一 软膏剂 一 软膏剂的一般质量要求1 外观 色泽均匀 无酸败 变色 变质 变硬 融化 油水分离等变质现象 2 酸碱度 W O型乳剂基质 8 5 O W型乳剂基质 8 33 细腻度 应分散均匀 细腻 稠度适宜4 粒度 含药材原粉的软膏剂应检查粒度 不得检出大于180 m的粒子 5 装量 应检查最低装量 无菌 用于烧伤或严重创伤的软膏剂应进行无菌检查 微生物限度 药物分析学科 二 软膏剂的质量分析特点 1 滤除基质测定法称取一定量软膏 加入适当溶剂 加热使软膏液化 再放冷 待基质凝固后 将基质与上清液分开 如此重复多次 合并滤液后测定2 提取分离法在适宜的酸性或碱性介质中 先用不混溶的有机溶剂将基质提取后除去 再测定 或用有机溶剂溶解样品 再用酸或碱水溶液萃取分离后测定3 灼烧法被测成分为矿物药 无机物 时所用方法 将样品灼烧 使基质分解除尽 再对灼烧后的无机物进行测定4 离心法样品 溶剂 混匀 离心 滤过 对滤液进行测定 药物分析学科 二 膏药 一 膏药的一般质量要求性状 黑膏药应乌黑 无红斑 白膏药应无白点黏性 加温后能粘贴于皮肤上且不移动软化点 采用软化点测定仪 测膏药受热下坠达25mm时的温度 重量差异 重量差异应符合药典规定 二 膏药的质量分析特点测定对象是细料药设法排除基质的干扰 利用基质易溶于氯仿的性质 将基质除去后再分析 药物分析学科 三 贴膏剂 包括 橡胶膏剂巴布膏剂贴剂 药物分析学科 贴膏剂一般质量要求 外观 膏料应涂布均匀 色泽一致 无脱膏 失黏现象 衬面应平整 洁净 无漏膏 表1橡胶膏剂与巴布膏剂质量要求 橡胶膏剂质量分析特点 1 主要杂质 衬布 橡胶2 测定方法直接测定法提取测定法 常用 镜检测定法色谱测定法 药物分析学科 巴布膏剂质量分析特点 巴布膏剂基质 为亲水性基质用极性溶剂将基质和药物先与盖衬分离再净化 药物分析学科 第五节 中药注射剂的质量分析注射液包括 注射用无菌粉末注射用浓溶液 药物分析学科 一 中药注射剂的质量要求 除应符合注射剂的一般要求外 无菌 无热原 草酸盐 钾离子 不溶性微粒检查和溶血试验等应符合规定 应研究中药注射剂指纹图谱 药物分析学科 二 注射剂的检查 一 中药注射剂的一般要求检查1 可见异物 澄明度 检查2 无菌检查3 装量差异4 不溶性微粒大剂量 100ml 以上的静脉滴注用注射液应检查不溶性微粒 5 有关物质 药物分析学科 二 注射剂的检查 二 中药注射剂的特殊要求检查1 pH值检查中药注射剂的pH一般应在4 0 9 0之间2 蛋白质检查 过敏性试验 加新鲜配成的30 磺基水杨酸试验不得出现浑浊 如有遇酸产生沉淀的成分如黄芩苷 蒽醌类等 改用加鞣酸试液1 3滴 不得出现浑浊 药物分析学科 二 注射剂的检查 特殊要求检查 3 鞣质检查 1 加新鲜配成的含1 鸡蛋清的生理盐水5ml 不得出现浑浊或沉淀 2 加稀醋酸1滴 再加明胶氯化钠试液4 5滴 不得出现混浊 4 树脂检查 应符合 中国药典 的有关规定5 钾离子检查 应符合 中国药典 的有关规定6 草酸盐检查 应符合 中国药典 的有关规定 药物分析学科 二 注射剂的检查 特殊要求检查 7 重金属检查 不得过百万分之十8 砷盐检查 不得过百万分之二9 炽灼残渣 应在1 5 g mL 以下10 色泽 色差应不超过规定色号 1个色号11 水分 注射用无菌粉末应按 中国药典 水分测定法中减压干燥法测定 应符合各该品种项下的有关规定 药物分析学科 二 注射剂的检查 三 安全性检查1 热原或细菌内毒素检查2 异常毒性检查 试验动物 小鼠 3 过敏反应4 溶血与凝聚检查5 刺激性检查6 降压物质检查 试验动物 麻醉猫 凡可能产生类组胺样急性降压反应的静脉注射剂均应进行此项检查 药物分析学科 三 中药注射剂质量分析特点 1 若为水性液体制剂 可根据被测成分的性质 采用液 液萃取法或柱色谱法等进行净化后再进行分析 2 若为注射用无菌粉末 可直接取样 用合适的溶剂溶解 直接进行分析 药物分析学科 四 中药注射剂的质量分析 1 中药注射剂的定性鉴别 化学法薄层色谱法能鉴别处方药味的特征图谱静脉注射剂 必须对各组分进行鉴别 药物分析学科 2 中药注射剂的含量测定 总固体量测定 以有效部位为组分配制的注射剂 应研究其单一成分或指标成分和该有效部位的含量测定方法 以标示量的上下限范围表示 以净药材为组分配制的注射剂 应研究测定有效成分 指标成分或总类成分 含量以限量表示 含有毒性药味时 要制订有毒成分的限量范围 药物分析学科 2 中药注射剂的含量测定 含量测定方法除理化法外 也可用生物测定法或其他方法 组分中含有化学药品的 应单独测定该化学药品的含量 净药材及相应半成品 其含测成分量均应控制在一定范围内 含量限 幅 度指标 应据实测数据 临床用样品至少3批 6个数据 生产用样品至少10批 20个数据 制定 药物分析学科 四 中药注射剂的质量分析 3 中药注射剂指纹图谱研究的技术要求 中药材中药注射剂有效部位指纹图谱需制定中间体注射剂 药物分析学科 第六节 其它中药制剂的质量分析胶囊剂胶丸包括胶剂微型胶囊气雾剂与喷雾剂 药物分析学科 一 胶囊剂 分为 硬胶囊剂软胶囊剂 胶丸 肠溶胶囊剂 药物分析学科 一 硬胶囊 1 硬胶囊质量要求外观 整洁 不得有粘性 变形或破裂现象水分 除另有规定外 不得过9 0 装量差异崩解时限 微生物限度标准2 硬胶囊质量分析特点应将药物从胶囊中全部取出 药物分析学科 一 硬胶囊实例 地奥