现代生物学导论09人体健康与重大疾病

细胞中核酸序列的改变通过基因表达有可能导致生物遗传特征的变化。这种核酸序列的变化称为基因突变(mutation) 。,基因突变和DNA损伤与修复,基因突变可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生改变，也可以是一段核酸序列的改变。DNA序列中涉及单个核苷酸或碱基的变化称为点突变。在一个基因内发生的点突变通常有两种情况：一是一种碱基或核苷酸被另一种碱基或核苷酸所替换；二是一个碱基的插入和缺失,一种碱基被另一种替换,点突变替换,同义突变错义突变,点突变替换,点突变插入或缺失,会造成翻译过程中其下游的三联密码子都被错读，产生完全错误的肽链或肽链合成提前终止。,基因突变的原因多种多样：DNA复制错误造成碱基的替换、插入或缺失等自发突变。自然界各物种突变率都较低，估计在细胞每一世代中，109个碱基对只有一对碱基发生突变DNA损伤或突变的“校对”和修复机制DNA突变是进化所必需，但也必须有相对的稳定性。外界因素如某些化学物质诱变剂、紫外线、电离辐射等都可能诱导基因突变的发生。,基因突变的结果：改变了蛋白质(酶)的结构与功能.可能使生物体的形态、结构、代谢过程和生理功能等特征发生改变，严重的突变则影响生物体的生活力或导致生物个体的死亡。,错义突变的例子镰状细胞贫血症,编码血红蛋白b肽链上一个决定谷氨酸的密码子GAA变成了GUA，使得b肽链上的谷氨酸变成了缬氨酸，引起了血红蛋白的结构和功能发生了根本的改变,镰刀形红细胞,人体肤色的差异起因于单个密码子的错义突变,人类早衰突变,老鼠的行为突变,a) 野生型母鼠在生下幼鼠之后会表现出自动照看并喂食幼鼠的行为.b) 一种fosB基因突变的纯合子母鼠在生下幼鼠之后任凭幼崽自己行动, 不闻不问,十分冷漠. 幼鼠由于缺少照看与哺养很快死亡.,10 人体健康与重大疾病预防,10.1 基因与人类疾病（癌症为例）10.2 人体免疫与防御系统10.3 HIV病毒与艾滋病10.4 禽流感流行的分子机制10.5 人类基因组计划,10.1 基因与人类疾病,疾病的概念 传统观点：由致病因素的作用于机体后，机体的稳态被破坏； 现代分子医学观点：由细胞中的基因通过细胞受体和细胞转导途径对疾病信号作出应答，导致特定蛋白质结构或功能发生变异的结果。基因及其调控是否正常决定人体健康或疾病的基础。引起疾病的原因生物感染因素：致病微生物等病原体对人体的感染是最主要、常见的致病因素，包括细菌、病毒、真菌、支原体、原生动物等；遗传性因素：机体细胞遗传物质的异常改变，包括染色体畸变和基因突变免疫性因素：免疫系统出现问题，导致免疫反应低下、缺陷或异常；物理性因素：包括暴力、各种事故、自然灾害、工伤、紫外线、辐射等；化学性因素：强酸、硷、化学毒物、生物毒物、环境有害物质；营养物质精神性因素：精神、心理和社会因素引起的抑郁症、神经衰弱等。,癌症肿瘤,发达国家1/5的人死于肿瘤，是人类健康的“杀手” 20世纪80年代以来全球癌症发病人数一直呈逐年上升趋势，99年后出生1/3威胁癌症发生的原因和机理很复杂，根源是控制、调节细胞生长与分裂的基因异常引起细胞癌变。由于环境因素（包括病原体等因素），或遗传因素，或环境与遗传因素的相互作用等，都可能导致基因突变的发生，也可能导致基因表达调控的失常使细胞生长与分裂失控，从而引发癌症。 是医学界面临的重大课题。从分子水平来解释某些与基因表达相关的人类重大疾病如肿瘤就可为基因诊断和治疗提供依据。,化学致癌物质-引发的癌症占人类癌症病因的80以上（大多数直接或间接作用细胞内DNA、RNA和蛋白质）,石棉、无机砷等,逆转录病毒与肿瘤,1911年，美国科学家P.Rous发现 鸡肉瘤提取液中存在sarcoma virus，感染鸡引起成纤维细胞癌变。 发现是RNA病毒，称Rous肉瘤病毒RSV，逆转录病毒 Rous的发现揭示了RNA到DNA的遗传信息流向！是对中心法则的扩展，1966年获诺贝尔奖，Rous已87岁。 70年代发现致癌的是逆转录病毒RSV中的一个基因，它能使正常的鸡细胞转化成恶性癌细胞，命名为src，这是研究发现的第一个癌基因，称为 v-src。 1977年Varmus和Bishop用DNA重组技术意外发现正常鸡细胞核DNA中原来就有可使鸡细胞癌变的src基因，通过RAV-O病毒感染鸡细胞和逆转录过程，形成了致病病毒，命名为c-src 。Varmus和Bishop的发现于1987年也获得诺贝尔奖 c-src来源于正常鸡酪氨酸激酶基因，但已经发生了许多突变。,The structure of the Rous sarcoma virus(RSV). 劳氏病毒属于逆转录病毒。在鸡细胞中原来就存在src基因。,viral src gene (v- src),normal cellular c- src (or just src).,癌基因 oncogene ，如v-src、ras原癌基因 pro-oncogene, 如c-src,癌基因是控制细胞生长分裂的正常基因的突变形式，能引起细胞癌变。已分离鉴定的癌基因有70多个，它们大多是编码生长因子、生长因子受体、信号转导蛋白、蛋白激酶或转录激活物的基因。原癌基因的结构变化或失控就会演变成癌基因。,癌基因起源于原癌基因,原癌基因是一些与调节和控制细胞生长、分裂和细胞周期相关的基因。原癌基因的结构变化或者失控就会演变成癌基因。4种类型的突变,DNA 肿瘤病毒,大约 15%的人肿瘤与病毒有关,DNA 肿瘤病毒使肿瘤抑制基因不能正常发挥作用，导致细胞大量增殖,腺瘤和腺癌在早期的区别,肿瘤抑制基因与肿瘤,肿瘤抑制基因抑制细胞过度生长的基因， 肿瘤抑制基因的突变也与癌症发生相关（已经发现10多种肿瘤抑癌基因） P53 1979年第一个发现的抑癌基因，是一种核磷蛋白，当细胞受损时，p53表达增高，阻止受损细胞进入细胞周期，DNA修复后回复才启动细胞周期，如不能修复，就启动细胞凋亡。Retinoblastoma protein（ RB） 另一个重要的抑癌基因,DNAdamage,MDM2 p21GADD45Bax,G1/G2 arrest,Apoptosis,Chk2,P53,P,P53,DNA repair,UV,-IR,ATM,?,Fast degradation,Mdm2,The p53 ：pathway of cell cycle control或促进修复，或诱导凋亡,The p53 ：pathway of cell cycle control,Retinoblastoma RB基因:导致视网膜纤维瘤,1:20,000 live births,Rb mutations have been found in various tumors with penetrance 763nM）。,M.R. Hillerman, Vaccine, 2002,H5N1禽流感可能获得从人到人的直接传染能力吗？,实际上，H5N1病毒一直在进行基因突变，基因重组和基因重排，并且以多种方式来突破病毒在人类中感染和传播的宿主障碍（species barrier）。以前的流感大流行表明，病毒需要不断改变其受体识别特性，复制能力，以及其他的遗传特性，才能获得从人到人传染能力。 因此，H5N1病毒通过对宿主不断的适应性突变，将逐渐提高其在人类中的直接传染的能力。 一旦H5N1与人流感病毒重组，获得了从人到人的直接传染性。病毒可能为了适应在人体中生存而丢失了它的毒性，也可能导致又一次流感的大爆发。,目前的疫苗研究和生产存在几个主要问题,（1）反相遗传学虽然为疫苗快速研究和生产提供了条件，但是需考虑：有效性，安全性，和合法性的问题。（2）疫苗研究速度较慢，从宣布流感大规模流行到第一支疫苗生产出来，需要3个月左右的时间。实现大规模接种需要年左右时间。这给及时预防和控制流感带来了困难。（3）目前全世界的抗病毒及疫苗生产能力还远远不能应付流感大规模爆发时疫苗的需要。 流感大规模流行之前，疫苗接种是不必要的。 因为病毒在不断突变过程中，流感流行时的病毒和现在的病毒很多遗传特征都不一样了。,变异的H5N1更具杀伤力？,但是，2006.11.19的Science报导： 日本和美国联合病毒学家比较鸟类（600多只鸟）与人类的病毒样本中红细胞凝聚素分子H的两种单一的aa变化，它们是参与病毒与宿主细胞受体结合的过程，没有一例发生变异，因此要谨慎对待禽流感可能在人群中传播的推断。,Data from ,中科院微生物所,比较了2005年青海湖地区分离到的病毒毒株的序列和毒力，以及发病候鸟的迁徙路线，推测候鸟可能是在东南亚越冬时候染上这些毒株，在候鸟体内发生重排的结果。候鸟春季迁徙时将病毒携带到青海湖，引起了这次禽流感的爆发。（Science，2007年10月）H5N1跟踪，3000多份样本分离毒株，与2005年秋罗马尼亚、土耳其、克罗地亚、乌克兰毒株亲缘关系较近，是2005年青海湖地区毒株传播到整个欧亚。候鸟发挥了“传播器”或“载体”的作用,A war between humans and viruses,Photographed by Lennart Nilsson, 2005, Sweden,9.5 人类基因组计划简介,1)第一阶段: 酝酿 1986年Dulbecoo提出：定出人类基因组序列癌症研究的转折点2)第二阶段: 论证 多次会议研讨3)第三阶段: 实施 1988年正式立项，由NIH和美国能源部资助 计划30亿美元，15年时间完成,人类基因组计划负责人,基因组概念和人类基因组计划,基因组生物体内遗传信息的集合;人类基因组主要是指核基因组，包括了24条染色体（22XY）上的全部基因;从整体上看，人类个体的基因是相同的，即人类只有一个基因组;不同的人可能拥有不同的等位基因，从而产生个体的差异（SNP单核苷酸多态性）;另外，还有线粒体基因组（环状DNA分子，16569bp）,基因组的测序过程(从染色体开始的由上至下策略),人类染色体上遗传病基因位置,人类基因组测序的三项利器,1) 大分子克隆载体（1Mb以上100Kb）2) 毛细管电泳自动测序仪 大型超级计算机2000年6月人类基因组草图完成-“工作框架图”2002年2月 完成 “精细图”2003年正式完成人类基因组的测序工作,基因组的测序过程 (从一段碱基序列开始的由下至上的策略)鸟枪法（用超声技术随机打断基因组DNA成约2.0Kb） 随机化分析然后整合染色体步移法（以已知核苷酸序列的DNA片段作为序列标签位点，即STS标签）,人类基因组测序样品,DNA总长：31.647亿个bp，当时基因数目：3.4-3.5万个， 后来显示，人类的基因数目：小于2.5万个,其他生物基因组测序,1) 目前已报道的测序生物, 包括原核生物 和真核生物已近80.2) 高等植物中已测序的物种为拟南芥(十子花科), 中国水稻(禾本科2002年11月21日 Nature封面).3) 哺乳动物: 人类, 老鼠, 狗, (高级灵长类 黑猩猩, 部分测序).4) 低等真核生物: 酵母, 线虫, 果蝇, 血吸虫(中国).新完成测序的生物: 蜜蜂, 鸡，小鼠，05年黑猩猩（98与人类相同） ，07年恒河猴（93与人类相同），最近，4月8号Science报道，发现黑猩猩的基因变化荣获冠军.,后基因组时代和生物信息学,基因克隆计划，“垃圾DNA”的作用 克隆仅占5的基因(5-10万个)，仅有不到2.5万个基因基因组多样性计划 个体基因组遗传信息， 05年10月人类基因组单体型草图（SNP）绘制完成，由加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国共同完成第一代草图，2007年10月18日Nature，第二代图公布cDNA计划（基因转录图） 人体基因表达的时空图蛋白质组计划细胞计划建立生物信息学研究平台(Genbank、PubMed、COG等数据库，以及Entrez、Blast等分析工具),基因组学的明天-国际基因组学的研究方向发生重要转变2006年，美国国家人类基因组研究所（NHGRI）宣布： 对一种生物的基因组进行测序的时代结束了,基因组学呈现两大走势: ( 摘自对赵国屏院士的访问记录 ) 其一是通过比较基因组和功能基因组研究，解决与人类疾病、健康相关的现实问题。（如美国将投入1.16亿元测序，重点转到揭示疾病的起源和阐明疾病在生物体中的作用机制） 其二是收集更多、更广泛的基因组数据，回答一些生命科学的基础问题，譬如环境基因组学和进化基因组学的问题。元基因组研究就是环境基因组学发展的一个非常典型的例子 基因组技术出现的两大技术突破：全基因组基因分型和高通量基因组测序,人类基因组顺序利用的生物伦理学(1),1）专利问题 提供缺陷型基因的人员在研究成 果获得商业利益时是否有权要求给予报酬或 拥有部份专利；2）人类基因组顺序的公开利用问题 如何确定 基因的好坏，一旦某人所谓 “次等”的基因被 人获知，是否会受到歧视与不公正待遇；3）保险公司是否有权获知投保人的基因资料， 是否有权要求投保人进行某些敏感基因的测 试；4）投保人的基因资料是否具有隐私权，可否拒 绝保险公司，招聘单位，所在部门上级主管 提出的获知基因资料的要求.,人类基因组顺序利用的生物伦理学(2),5）某些公司可能提出一些看似正当的理由，如 工作环境不利于一些基因组顺序中存在某些 “缺陷”的人员而拒绝他们的工作申请，尽管 这些人员确有专长。6）已经确定婚姻关系的配偶双方或即将踏入婚 姻之旅的恋人是否有权获知对方基因组中自 己感兴趣的基因组成；7）社会如何对待那些被认为具有“暴力”倾向基 因型的成员；8）雇员是否可以因为基因组“敏感”顺序而有权 拒绝雇主或上级部门的工作调动与安排。随 着基因组计划的深入，诸如此类的问题已经 提上议事日程，如何处理这些问题是对人类 智慧的考验.,介绍一本科普著作,“天”生与“人”生生殖与克隆中科院院士、北京华大基因研究中心主任扬焕明最新科普著作、2008年3月科学出版