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组合化学 高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例 索拉非尼的发现 1 2majorisoforms B RafC RaforRaf1 EGFR VEGFR Ras Raf MEK ERK VoieMAPK VEGF Ser ThrKinase PDGFR PDGF 最初药物靶点 Raf激酶 EGF 2 expressionofupstreamgrowthfactoror andtheirRTKsrenalcellcarcinoma RCC 50 hepatocellularcarcinoma HCC 100 3 索拉非尼的发现1995年 Bayer公司和Onyx公司合作 开始Raf 1激酶抑制剂的发现 通过200000个化合物的高通量筛选 HTS 发现一个活性微弱的3 噻吩基脲 1 4 索拉非尼的发现系统的变换取代基和环系统 传统药物化学方法 结果发现3 噻吩基脲 1 的苯环对位引入一个甲基 可以提高活性10倍 5 索拉非尼的发现继续传统药物化学研究 未发现IC50低于1 M的化合物 于是 利用组合化学的平行合成技术 基于先导化合物 1 设计一个大约1000个双芳基脲的小分子化合物库 目的 研究3 噻吩基脲化合物的构效关系改善对Raf 1激酶的抑制活性 6 索拉非尼的发现通过组合库的高通量筛选 HTS 发现了一个对Raf 1激酶IC50为1 1 M的3 氨基异噁唑脲化合物 3 7 索拉非尼的发现将3 氨基异噁唑脲化合物 3 尾端的苯基换为3 吡啶环 这个化合物 4 对Raf 1激酶IC50为0 23 M 脂溶性降低 水溶性提高 体外对HCT116肿瘤细胞活性增加 抑制MEK和ERK激酶的磷酸化 HCT116移植动物模型口服给予 4 有效 8 索拉非尼的发现尽管噻吩环对抑制Raf 1激酶是必须的 但是用苯环替换噻吩环成为双芳基脲 则有更好的耐受性 最后发现索拉非尼 sorafinib 5 被FDA批准治疗肾癌 9 索拉非尼的发现和发展索拉非尼 Sorafenib 双芳基脲类化合物第一个口服有效激酶RAF抑制剂 10 索拉非尼的发现和发展索拉非尼 Sorafenib 三个水平的临床前评价第一个水平 激酶抑制作用 体外生化试验 11 索拉非尼与激酶的相互作用 索拉非尼 Rafkinase PDGFR VEGFR c Kit RET etc 12 索拉非尼的体外抑制活性 13 索拉非尼 靶向于细胞增殖 ByinhibitingRafwhichis CentraldownstreamofRas Inhibittumorgrowth 14 实体肿瘤 15 索拉非尼 靶向细胞增殖和血管生成 索拉
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