痛风的发病机制ppt课件.ppt

痛风的发病机理 汇报人 荣兰兰 定义 痛风是长期嘌呤代谢紊乱和 或 尿酸排泄减少所引起的一组异质性 代谢性疾病 临床特点 高尿酸血症 反复发作的急性关节炎 痛风石是沉积 痛风石性慢性关节炎和关节畸形 累及肾脏引起慢性问质性肾炎和肾结石等 常并发心脑血管疾病而危及生命 痛风的发病机理 简介 分类 原发性 遗传 酶缺陷等 继发性 慢性溶血性贫血 甲状旁腺功能亢进 各种肾病等 痛风的发病机理 高尿酸血症的发病机制 尿酸盐沉积引起炎性反应 痛风的发病机理 尿酸的生成 高尿酸血症的发病机制 尿酸的排出 尿酸是嘌呤的代谢终产物 外源性 占体内尿酸来源的20 由于食物中摄人的嘌呤在体内几乎都转变成尿酸 痛风诱发和加重的原因 因此高嘌呤饮食可使血尿酸浓度增高 低嘌呤饮食可使血尿酸浓度降低 内源性 占体内尿酸来源的80 是体内尿酸生成增多的首要因素 包括嘌呤生物合成增多和分解加速 可分为原发性尿酸生成增多和继发性尿酸生成增多 原发性尿酸生成增多的主要因素是酶的缺陷 痛风的发病机理 嘌呤代谢反馈调节途径 磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高 磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶的浓度或活性增高 次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶部分缺乏 使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤酸及次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少 以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱 黄嘌呤氧化酶活性增加 以上这些酶的缺陷均可导致尿酸生成增多 已证实可引起临床通风 酶缺陷的部位可能有 原发性尿酸生成增多 痛风的发病机理 包括酶的缺陷 细胞转换增加和嘌呤棱苷酸分解加速 继发性尿酸生成增多 细胞转换增加常由血液病 恶性肿瘤 银屑病等疾病导致体内核酸合成和分解增强 血尿酸水平增高 嘌呤核苷酸分解加速 细胞毒性药物短时间内大量破坏细胞导致细胞核裂解 核酸分解加速 尿酸生成增多 酶的缺陷主要为次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全缺乏和葡萄糖 6 磷酸酶缺乏 分别由Leach X 伴性Nyhen综合征和糖原贮积症I型所致 痛风的发病机理 尿酸的排泄 正常人体内尿酸池为1200mg 转换率60 即每天产生并排出750mg 达到动态平衡 其中1 3由大肠细菌分解 2 3由肾脏排泄 正常人尿酸 600mg d限制嘌呤饮食 普通饮食时 1000mg d 原发性痛风尿酸清除过少约占患者的90 继发性痛风所占比例要少一些 痛风的发病机理 尿酸的排泄 生理学及药理学的研究发现肾脏尿酸盐转运的经典模式为 凡是影响上述4个过程的因素 都会影响肾脏对尿酸的排出量肾小球滤过的尿酸90 以上被近端肾小管重吸收然后再分泌 故肾小管是影响尿酸排泄量最重要因素 肾小球 肾小球的滤过减步导致高尿酸血症主要见于慢性肾脏疾病引起肾功能衰竭 还有肾排尿酸阈值增高 原因未明 肾小管 肾小管尿酸排泄减少与一些尿酸盐转运蛋白有关 其参与近曲肾小管对尿酸盐的主动分秘和重吸收 其异常与基因变异有关 痛风的发病机理 与尿酸有关的基因变异 人 人有机阴离子转运体 调节许多有机二价阴离子如廿酮戊二酸进入肾近端小管细胞 尿酸和酮戊二酸在近曲小管的基底膜侧交换 从而有利于尿酸盐的分泌 或者与基底膜的尿酸盐排人管周毛细血管及随后的尿酸盐重吸收有关 多药物抵抗蛋白 调节尿酸和其他有机阴离子如环磷酸腺苷 环磷酸鸟苷 甲氨噍岭通过肾近端小管细胞的顶膜 多药物抵抗蛋白也表达于肝细胞基底外侧膜 推测它可能调节尿酸由肝细胞进人血液 而达种机制足否与尿酸排泄人筋遭的相同目前仍不清楚 痛风的发病机理 与尿酸有关的基因变异 人 托一霍蛋白 是尿酸转运体 也称尿调节素 它是尿中含量最多的蛋白 人尿调节素基因的突变导致尿的浓缩功能降低和高尿酸血症 推测基因的突变通过肾小管髓撑升支的Na K 2CI协同转运蛋白影响该段钠的重吸收 导致近端小管钠重吸收的上调 继而导致尿酸盐的重吸收增加 尿酸盐阴离子交换器主要参与尿酸在肾近端小管的重吸收 研究表明 URATl为促尿酸排泄药物的靶位点 其基因突变所导致的功能降低可致低尿酸血症 说明URATl对近端小臂重吸收尿酸有重要意义 URATl活性增强或基因表达增加是否为高尿酸血症的发病机制尚无报道 痛风的发病机理 尿酸盐沉积引起炎性反应 尿酸盐结晶通过刺激炎性介质的合成和释放来诱发和维持强烈的炎性反应 尿酸盐结晶通过以下两机制发挥作用 传统途径 尿酸盐结晶作为调理索和吞噬颗粒诱发吞噬细胞一系列吞噬反应溶酶体溶解 呼吸爆发和炎性介质释放 特异途径 尿酸盐结晶通过膜插入和膜糖化蛋白交联与脂质膜和蛋白直接作用 激活C 蛋白 磷脂酶c和D等信号通路 进而诱导单核细胞白细胞介素8的表达 IL 8在中性粒白细胞募集发挥重要作用 痛风的发病机理 尿酸盐沉积引起炎性反应 尿酸盐结晶通过刺激炎性介质的合成和释放来诱发和维持强烈的炎性反应 单核细胞和肥大细胞参与了炎症早期阶段肥大细胞 释放炎性介质组胺 增加血管通透性 分化程度低的单拔细胞 巨噬细胞吞噬尿酸盐结晶后台成肿瘤坏死因子和澈活内皮细胞 单核细胞 促进痛风急性发作中发挥重要作用 血管内皮细胞受到炎性细胞因子肿瘤坏死因子a IL 1及趋化因子 8等刺澈后其表面表达B选择素 B选择素是