注射剂临床使用中的风险与对策探讨

注射剂临床使用中的风险与对策探讨,首都医科大学附属北京天坛医院赵志刚 1022,内 容 提 要,注射剂的分类我国药品使用现状内毒素及危害不溶性微粒及危害注射剂差错造成的高风险引起医疗安全问题的其他因素安全合理使用注射剂的策略,一、注射剂的分类,注射剂：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临床用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂混悬型：只供肌注，不得iv乳浊型：静脉营养乳剂固体粉末型：冻干粉、无菌粉,按药途径分类,静脉注射（iv）：静推（550ml）和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。肌内注射（im）：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射(sc)：水溶性为主，剂量12ml，其吸收快于口服，慢 于肌注。皮内注射(id)剂量：0.2ml以下，常用于过敏性试验疾病诊断。椎管注射(it)：注射剂的透掺压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,输液产品的特点：1、不通过人体固有的保护屏障，直接进入血液。2、起效快、安全性要求高。3、药液体积较大，一般大于50ml。4、无菌产品。,输液包装容器在国内的发展历史,1、20世纪70年代之前，我国输液包装容器几乎都是玻璃瓶。2、目前，我国有200多家大输液药品生产企业， 80以上企业采用传统的玻璃瓶包装。3、国际上50年代出现了PVC软袋。国内PVC软袋主要用于输血袋。4、80年代初，日本大冢公司在天津落户打破了我国输液玻璃瓶包装的一统天下。5、到了90年代，多层共挤输液袋的生产线引入我国。至此，我国塑料包装容器的发展，是与国际同步的。,塑料输液包装的种类,按输液时是否需要空气分类 需要空气：即输液产品在使用过程中需形成空气回路，外界空气进入瓶体形成内压以使药液滴出。不需要空气：使用时无需排气，可通过自身的收缩，在不引进空气的情况下，完成药液的人体输入。,二、我国药品使用现状,(一)注射剂过度使用 (二)抗菌药物滥用严重 (三)合并用药种类过多（四）对药品不良事件和不良反应认识和重视不够,(一)注射剂过度使用现全球共有药品2000030000种之多，注射剂占了三分之一；据报道大约每年全球要进行注射120亿人次。我国注射剂的使用率远远超过国际平均水平，2006年全国使用输液71亿瓶。2011年将超过85亿瓶2004-2008年，输液增长率为11%,同期就诊人次数和住院人数增长率为7-10%,我国注射剂使用中存在以下不合理现象：注射药物使用频率过高；混合注射配伍不当；不安全注射；没有明确的适应症；注射剂用于口服；中药注射剂不合理使用等。,过度使用输液的危害-输液反应,定义 输液引起的或与输液相关的不良反应的总称，又称输液不良反应 局部和全身反应,输液反应,全身反应分类： 热原反应 （发热、大汗、寒战） 热原样反应（恶心、发冷、呕吐） 过敏反应 （发热，血压下降、皮疹） 细菌传染 （菌血症，发热，休克） 异物反应,输液反应,发热反应诱因 内毒素 -热原 大量微粒可引发热原样反应 发热反应症状 主要表现发冷、寒战、发热（轻者发热常在38左右，严重者高热达4041），并伴有恶心、呕吐、头痛、脉快、周身不适等症状。,过多使用注射剂导致: 医疗资源浪费; 使病人增加某些不必要的风险和不良反应，如过敏反应、静脉炎、肿块、硬结、局部感染、输液微粒造成肺组织肉芽肿等； 抗菌药物过度使用导致细菌耐药和继发感染。,各国在静脉输液时加药统计： 英国 45% 澳大利亚 63% 美国 76% 中国 90%+,静脉输注治疗在中国,注射剂目前在我国的使用处于自由状态：农村有些地方75.6%；北京10家三级甲等医院10%的门诊处方含有注射剂；而发达国家使用率在4%以下。注射剂的过度使用不仅浪费资源，而且导致大量不良反应（ADR）发生。此外，在我国中药注射剂引起的不良反应多，而且情况都较为严重。1999年全军药物不良反应监察中心收到的中药ADR报告中，注射剂占78.3%。,湖北省药品不良反应监测中心日前公布的2008年不良反应报告显示，该省去年因静脉给药（俗称输液、打吊针）导致不良反应死亡的人数达20人。,报告显示，2008年湖北省报告不良反应首次突破万例，达到11089例，其中因“打吊针”引起的为8626例，占总报告数七成以上。200例严重不良反应中，涉及静脉给药的达142例。,报告说，从不良反应的给药途径看，静脉给药居首位，合理选择给药途径尚未引起足够重视。静脉给药时药物直接进入血液，虽在治疗方面有其特定的优势，但其渗透压、药物微粒等诱发不良反应的因素也多于其他给药途径。合理选择给药途径，慎重选择静脉给药不仅要引起医务人员重视，也要在公众中形成共识。,静脉输注过程中面临的问题,输液反应 可见异物 配伍禁忌 输液速度异常 操作繁忙 ,2006年4月8月，短短4个月注射液事故频发?!,2008和2009年短短的四个月中又发生了多起注射液安全事故!,“齐二药”、“欣弗”、“广东佰益”、 “上海华联”、 “完达山”等事件的发生，暴露了注射剂生产和管理上存在的质量安全隐患。“疏于管理、淡化责任”是每个事件发生的根本原因。,(二)抗菌药物滥用严重,国家卫生部医院感染管理规范： 50%WHO标准：平均使用率20%26.8%现状：10%-欧美发达国家 20-30%以上-我国三级医院 50%-基层医院-预防用药：围手术期预防性应用抗生素不合理比较突出-治疗用药-无指征用药,存在问题,起点过高，越线用药，选药不当抗菌药物使用过度集中(集中在几个类别)随意调整用药剂量，频繁更换品种首次给药时间、给药间隔、途径、用药疗程不当为突出注射用药频率过高,国内每年有20万人死于药品不良反应 其中的40死于抗菌药物滥用,2008年湖北省监测报告报告还显示，不良反应所涉及的药物中，抗微生物药物造成的不良反应居多，达到6542例（总报告11089例），占总数的58%。导致用药者出现不良反应的排在前十位的药物有9种是抗菌药物。我国抗微生物药物的滥用、不合理使用应引起重视。,加强细菌耐药的研究已经十分紧迫,中国细菌耐药性问题的严重程度已经位居世界前列!,也许明天我们将这样生活!,建立细菌耐药监测体系建立抗菌药物监管制度，控制细菌耐药发展发现耐药的规律，合理应用抗菌药物，减轻患者负担,抗菌药物滥用将导致: 大量药物相关的不良反应发生; 细菌产生耐药性和耐药菌感染流行的严重后果; 使临床治疗更为困难。卫生部全国细菌耐药监测网（ Mohnarin，MOH National Antimicrobial Resistant Investigation Net)于2006年6月正式成立监测结果表明许多细菌对临床常用抗菌药物的耐药现象严重国际会议上：中国成为被指责的对象,(三)合并用药现象严重,药物相互作用虽然有多种表现，但其结果只有两种可能，作用(毒性）加强或作用（毒性）减弱。临床多药合用时，应力求避免因产生药物相互作用导致其中某药的毒性加大或疗效降低，做到合并用药带来疗效提高或毒性减轻的良好效果。,合并用药数量与ADR发生率的关系,国内也有报道,合并用药为2-3种、4-6种、7-10种时，不良反应发生率为1.8-2.7、3.8-6.1、7.3-8.3%. 有人调查了7078名用药着者,发现有405人出现不良反应,其中是由于不良的药物相互作用,据临床统计，一般患者平均每日用药在5种以上，最多达20种，有些地方门诊病人中服6种或以上药物的占37%,住院病人中服用药物超过6种的达62.2%,这些药品作用在患者身上，可能会出现相互作用。,病例：多用药 多考虑,52岁男性,经4位医师依据不同病情共处方8种药:对乙酰氨基酚,西咪替丁,可待因,红霉素,布洛芬,美托洛尔,帕罗西汀及替沃噻吨,其中有4种药物发生了严重DDI;因可待因为前药,经CYP2D6转化为吗啡方有镇痛作用;美托洛尔,帕罗西汀(低浓度)受CYP2D6代谢,而治疗量帕罗西汀又可抑制CYP2D6;红霉素为CYP3A4抑制剂,可增加帕罗西汀浓度,形成恶性循环DDI,结果是可待因无效,血压急剧下降,减少心脏变力和变时作用,同时抑郁症恶化,成为“抑郁综合征”。,多用药 多考虑,多用药 多考虑,为什么?,（四）对药品不良事件和不良反应认识和重视不够,一项对上海市17家二级以上综合性医院的调查显示，急性肾功能衰竭的患者中有近三分之一是药物性原因造成的，其中抗生素、肿瘤治疗药物和影像学造影剂是最主要的肾毒性药物。 此报告刊载于2009年第11期的中华医学杂志，由上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科的车妙琳医师等通过对1200例急性肾衰竭患者的资料进行研究分析发现的,研究表明，药物性肾衰竭多发于有基础疾病的老年患者，其中以慢性肾脏疾病最为常见，约占20%，以后依次为脑血管疾病、糖尿病、高血压和冠心病。虽然有较高的发病率，但是药物性急性肾衰竭并非不可逆的。只要早预防、早发现、早治疗，多数患者是可以恢复健康的。,案例1 未进行青霉素皮肤过敏试验致患者死亡。案例2 酗酒患者服用过量对乙酰氨基酚致肝肾功能衰竭导致死亡。案例3 双胞胎孕妇患急性胰腺炎使用脂肪乳致胎儿死亡。,WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。,WHO公告,“全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约1/3的人是死于不合理用药。,氯雷他啶与尿道下裂,瑞典药物安全委员会最近对氯雷他啶（克敏能）的安全性进行了再评价，在调查2780名儿童中发现15 例男童尿道下裂，发生率为0.54%,而不用药的自然发生率仅为0.2%。提请医师、药师高度警惕。 Scrip 2002; 2472:2,左氧氟沙星致跟腱病,比利时药物警戒中心在2000.1-2002.4.16共收到161份左氧氟沙星致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂，特点是老年人多，平均年龄68岁。一半患者同时使用了皮质激素。平均发作时间为8.6天，出现断裂的时间为10天。个别患者发作时间为48小时。左氧氟沙星发生率最高，其他喹诺酮类需使用10年以上才会出现。Folia Pharmacotherapeutica 2002 ;29:63,抗癫痫药与胎儿畸形,方法：芬兰最近一项大规模、前瞻性随访研究，733例（740个胎儿）孕妇，在妊娠头3个月服用过抗癫痫药，其中80%为单药治疗，血药浓度均在治疗范围的较低限。结果：在740个胎儿中有28个（3.8%）发生严重畸形；对照组239例未服药的胎儿中，只有2例（0.8%）发生严重畸形。在严重畸形中，中枢神经畸形8例，唇裂7例，心血管畸形6例，内脏畸形4例，其它3例。神经导管未闭症的发生率为8/740，是芬兰国家标准的14倍。主要药物：卡马西平 10例，丙戊酸4例，苯妥英3例，合并用药9例 Neurology 2003;60:575579,ACEI与血管再狭窄,意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均61岁的897例放置血管支架的、口服ACEI的患者,与未服ACEI者相比，两组血管再狭窄发生率分别为36.3%与22.9%，即增加了60%，经各种因素修正后，OR为1.84，证明ACEI是一个血管再狭窄的独立危险因素。Am.J Cardiol 2003;91:154158,苯甲醇与儿童臀肌挛缩症,三、内毒素及危害,“欣弗”事件2006年7月27日晚，国家药监局收到青海省药监局报告：一名患者静脉点滴欣弗牌克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后，出现严重不良反应。此后，北至黑龙江，南到广西，全国共计有15个省区陆续报告发生欣弗不良反应群发病例，“危机”由此全面爆发。截至2006年8月18日，共有11人因注射欣弗死亡。原因是克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液消毒不彻底，存在大量细菌和内毒素,内毒素,内毒素 是微生物的代谢产物，主要成份脂多糖，可诱发热原反应。 内毒素具有耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性等特点。一般在细菌死亡之后，破壁而出，诱导产生内源性热原，作用于体温调节中枢而导致发热。 内毒素与微生物污染密切相关,内毒素,内毒素致热力不同也是引起某些输液反应的原因之一。不同细菌产生的内毒素致热能力不同，其中以大肠杆菌内毒素致热力最强，因此，某些内毒素检查合格而其致热力强的同样可以产生输液反应。,内毒素,文献报道 输液反应中1/4是与内毒素有关的热原反应。 内毒素限量试验表明，多数为单一分析内毒素限量合格，输液混合后，内毒素限量不合格。原因是与注射剂配伍中药品细菌内毒素叠加有关。,我国药典细菌内毒素限量的确定，均以人用最大剂量换算（国际上均规定K=5 EU/kg），较少考虑临床实际应用情况，如配伍使用。,中国医院药学杂志 2001,21(12):737-738,配药导致的热原叠加,合格注射液、一次性输液器、针剂药物的内毒 素叠加超过了阈值。, 2001,21(12):737-738,配药导致的热原叠加,合格注射液、一次性输液器、针剂药物的内毒 素叠加超过了阈值。,四、不溶性微粒及危害,不溶性微粒,不溶性微粒 药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1-50m之间、肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子。 是引起输液反应和不良事件（反应）如肉芽肿、肺栓塞等的重要原因。,不溶性微粒的理化鉴别 大量文献和我们自己研究表明:通过显微镜下鉴别，不溶性微粒有玻璃屑、活性炭、橡皮屑、药物微粒和毛屑索条等,不溶性微粒的危害（1）,1. 炎症反应 静脉炎 肺动脉炎2. 肉芽肿 1955年报告肺血管肉芽肿3. 栓塞 1963年报告10例血栓4. 肿瘤癌症 1978年报告石棉引起淋巴结肿瘤。5. 过敏和热原样反应,不溶性微粒的危害（2）,文献报告：微粒在体内的潜伏期可长达20年。 武汉军区总医院动物实验： 1990年，成都军区总医院以当时输液所含微粒的数量自3只体重2.05Kg的兔耳静脉滴入，其结果：兔1在滴注九次100ml后死亡。兔2在滴注七次70ml，兔3在滴注四次40ml后，解剖见左、右心耳坏死，心脏明显瘀血，肝脾肿胀，肠见出血点并胀气扩张，胃壁有密集出血斑点，并见十余个大小不等的溃疡，肠组织坏死。病理切片显示：心肌梗塞；肝浊肿、脂肪性变，肺水肿、瘀血，肾小球肾炎，大脑和血管壁水肿。肺、肝、脾聚集有微粒。由此推算到人的输液量，后果相当惊人。,不溶性微粒的危害(3),一项对患肺血管肉芽儿肿儿童的调查研究中，在210例的小儿尸检中，发现有19例是由于纤维、微粒造成的。占总样本书的9%。这些病例的共同特点是在生前都曾大量用过静脉输液。曾经发现输液40L的病人肺标本中有5000个肉芽肿。将市售的生理盐水注入家兔静脉，然后做肺病理切片检查，可以看到肉芽肿和埋在组织中的纤维与微粒。据报道，病人在一次大量静脉注射疗程中可能接受的直径1m的粒子有10万-20万颗。,注射剂的广泛使用导致了大量不安全事件的发生，2个重要的原因是注射剂配伍后： 1内毒素大量增加 2. 不溶性微粒严重超过标准,目前我国静脉注射液不溶性微粒现状的研究北京煤炭总医院 吕强等,药品：中药静脉注射剂74个批次 西药静脉注射剂24个批次仪器：GWJ-5微粒检测仪，天津大学实验厂；AIR TECH 百级超净台，甦净集团公司。 测定方法都采用光障碍法，测前用超纯水标定仪器，由北京市药品检验所测定。,表1-1、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-2、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-3、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-4、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-5、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-6、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-7、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-8、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-9、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),表1-10、中药静脉注射液在相应溶剂每ml中微粒数(个),结 果：,检测结果表明： 1、中药静脉注射液不溶性微粒不合格率为45.95%. 2、中药静脉注射液生产工艺，须进一步改进，表中所见97年生产的清开灵和2007年生产的清开灵均不合格；艾迪注射液其不同批次均不合格，而二个批次的颜色有所不同，色深者不溶性微粒个数更多。,各地中药注射剂抽检不合格情况,湖北省食品药品监督管理局发布2007年第三 季度湖北省药品质量公告刺五加注射液 20ml 20061111 黑龙江多多药业有限责任公司 检查(可见异物)刺五加注射液 每支20ml(含总黄酮100mg) 200611271 黑龙江省完达山制药厂 检查(可见异物)茵栀黄注射液 10ml/支 70404 山西太行药业股份有限公司 检查(可见异物)茵栀黄注射液 10ml 702038 常州康普药业有限公司 检查(可见异物)茵栀黄注射液 10ml 704063 常州康普药业有限公司 检查(可见异物),湖北省食品药品监督管理局发布2007年第二季度湖北省药品质量公告不合格名单（七）,河南省药品质量公告（2008）第1期，总第24期,天津市食品药品监督管理局2007年下半年药品抽验不合格品种汇总表（化学药、中成药部分),海南省药品检验所2006年下半年对药品生产、经营和使用单位进行抽查检验。中成药及中药材不合格率为11.16%。丹参注射液中成药注射剂每支装2ml060110江西桔都药业有限公司含量测定丹参注射液中成药注射剂每支装2ml060211江西桔都药业有限公司含量测定鹿茸精注射液中成药注射液每支装2ml05071503齐齐哈尔第二制药厂吸收度鹿茸精注射液中成药注射液每支装2ml05062003齐齐哈尔第二制药厂吸收度丹参注射液中成药注射剂每支装2ml060110江西桔都药业有限公司含量测定,2007年度第3期国家药品质量公告跟踪抽验不合格品种,表2-1、静脉注射液微粒数(个/ml),表2-2、静脉注射剂微粒数(个/容器),表2-3、静脉注射剂微粒数(个/容器),表2-4、静脉注射剂微粒数(个/容器),表2-5、静脉注射剂微粒数(个/容器),结 果：,检测结果表明： 西药注射液不溶性微粒不合格率为27.78%.,政策法律法规分析：各国药典对微粒的限定五国药典对不溶性微粒的控制指标,政策法律法规分析：中国药典（2005版）规定：（1）标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液，除另有规定外，每1ml中含10m以上的微粒不得超过25粒，含25m以上的微粒不得超过3粒。（2）标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10m以上的微粒不得超过6000粒，含25m以上的微粒不得超过600粒。,但各国药典对注射剂配伍后不溶性微粒的数量没有限量控制规定。而临床上通常将静脉注射的小针剂加入输液中，形成复配输液，此种方式的优点是使用灵活、方便、针对性强，但同时增加了输液污染的机会，即增加了输液中内毒素及微粒的数量。,五、注射剂差错造成的高风险,2005年美国引起严重医疗差错的主要药品,高危药物的种类,特殊高危药品,一次性输液器的滤过装置的效能注射剂配置环境 也是导致注射剂中内毒素和不溶性微粒增加，从而增加输液不良反应的因素,六、引起医疗安全问题的其他因素,表一次性输液器对微粒截留作用的考察（北京煤碳总医院：吕强等）,表一次性输液器对微粒截留作用的考察 （北京煤碳总医院：吕强等）,发热反应的其他诱因 低温输液：较大量输入低温输液(7，300ml以上)时，可导致病人寒战，四肢觉冷。 致过敏原： 药物本身（如青霉素） 原辅料杂质原因（如GS注射液中 一些未水解完全的糊精） 过敏反应与个体有关，较少见。但严重。,输液一般用于血容量不佳，水、电解质，酸碱平衡紊乱、腹泻、烧伤、休克、高热等患者另一点需要注意的是：输液质量指标是一个限量，内毒素、微粒数量等于零且pH、渗透压与血液相等的输液是不存在的。因此，对于危重病人、虚弱病人、高敏体质、老年患者，即使输液质量合格，临床应用正确无误，仍应注意输液不良反应发生的可能。,七、合理使用注射剂的策略,针对目前注射剂过度使用的问题，世界卫生组织提出：“安全和适当使用注射的国家战略”：1.改变病人和卫生保健工作者的认识和行为以消费者以及卫生保健工作者为目标的行为变化战略：减少过多使用注射和实现安全注射。2.使用安全注射所必需的器具和药品：杜绝再次使用未经消毒的注射器和针头，需要所有卫生保健设施中持续提供足够的注射设备和感染控制物资。3.尖锐废弃物的管理。,WHO描述一个国家注射行为的关键指标：公众调查中发热时注射用药比例(15%)