碳青霉烯类药物研究进展

,碳青霉烯类药物研究进展,发展背景,-内酰胺类是一类非常重要的抗生素, 其作用机制主要是通过破坏微生物细胞壁的生物合成, 抑制病原微生物。然而由于一些病原微生物能分泌-内酰胺酶, 水解青霉素、头孢菌素等传统-内酰胺类抗生素的骨架结构, 致使这些抗生素失去抗菌活性。因此, 如何解决病原微生物的耐药性成为抗生素研发的首要问题。,碳青霉烯类抗生素,碳青霉烯类抗生素（penems）是20世纪70年代开始研究的一类具有特定分子结构的-内酰胺类抗生素。作用机制：抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPS），从而阻碍细胞壁粘肽形成，使细胞壁缺损，菌体膨胀致细胞浆渗透压改变和细胞溶解，从而杀灭细菌。其对宿主毒性小。,第1个碳青霉烯类抗生素是美国Merck公司的科学家从链霉菌发酵液中分离出的硫霉素,但硫霉素的化学稳定性差,对其结构进行修饰,使亚胺甲基化而得到稳定的衍生物亚胺培南。,优势结构,碳青霉烯的骨架结构介于青霉素与头孢菌素之间, 其结构区别在于青霉素的青霉烷环l 位硫原子被碳原子代替, 并在五元环的2,3 位原子间有一双键。,目前上市的品种,亚安培南 imipenem 原发厂：Merck 上市时间：1985年帕尼培南 panipenem Sankyo（日本三共） 1994美罗培南 Meropenem Sumitome（日本柱友）AstraZeneca（阿斯利康）1995法罗培南 Faropenem Daiichi Pharmaceutical（日本第一制药）1997厄他培南 Ertapenenm Merck 2002比阿培南 Biapenem Wyeth 2002多尼培南 Doripenem Shiongi（日本盐野义）未在中国上市和研发中：泰吡培南酯 托莫培南 阿祖培南 头茂培南,机制特点,亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，使细胞迅速肿胀，溶解美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。厄他培南大肠杆菌PBP1a、1b、2、3、4、5位结合牢固，与大肠杆菌PBP2 和PBP3有极强的亲和力。帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。,1,2,3,4,提高蛋白结合率，延长半衰期 泰吡培南酯法罗培南（代表药物：厄他培南） （口服）,制备长效剂型、口服剂型,提高抗菌能力,降低不良反应,通过X位的甲基化，提高对DHP-1酶的稳定性，同时减少肾毒性（代表药物：美罗培兰）,提高稳定性,研究发展方向,X位甲基化R位环合（代表药物 比阿培南）,R位结构的特殊修饰 （多尼培南抗铜绿、泰吡培南酯对MRSA效果）,特殊使用级药物,门诊禁用需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物必须具有严格的临床应用指征，经抗感染及有关专家同意，由高级专业技术资格的医生开具处方方可（其他还有第四代头孢菌素，糖肽类，深部抗真菌类）,适应人群,疑产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染或近期有住院史，住养老院，抗生素使用史,二线治疗 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等,重症感染（院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人）在病原体明确前，广谱覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。,严格掌握适应症,不推荐中耳炎、慢支急性发作，外科预防、CAP,使用注意,1,2,3,肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药（阿比培南）,4,原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物（美罗培南、帕尼培南、比阿培南）,5,广谱抗菌活性，应注意菌群失调及二重感染可能（伪膜性肠炎）,注意药物过敏反应的发生。,不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药；,肌酐清除率5ml/min/1.73m2且正在进行血透的患者用量参考帕尼培南 厄他培南美罗培南，多尼培南美罗培南抗G-活性 美罗培南厄他培南帕尼培南亚胺培南，多尼培南亚胺培南对铜绿假单胞活性 多尼培南比阿培南（4-8倍）美罗培南亚胺培南帕尼培南 抗厌氧菌活性 法罗培南比阿培南亚胺培南=美罗培南厄他培南泰吡培南酯抗MRSA最强,，,Mohnarin 显示我国三级医院大肠埃希菌中CRE 的发生率近4 年间未明显升高,为1% 2.4%,而肺炎克雷伯菌中CRE 的发生率连年上升,从2009 年的3.2%升至2012 年的6.0%以上,CRE耐药菌主要包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及其他肠杆菌科细菌，通常表现为多重耐药。,肠杆菌科细菌对3 种碳青霉烯类的耐药率仍然较低，不同菌种的耐药率大多在10 0 以下肠杆菌科均出现少数碳青霉烯类耐药株,2014中国chinet细菌耐药性监测,不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占）对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为和。头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星和米诺环素更适合不动杆菌的治疗,01,03,02,耐碳青霉烯类药物,药物靶位青霉素结合蛋白的变异导致与药物亲和力降低,-内酰胺酶（碳青霉烯酶）的产生【主要作用机制】,细菌外膜孔蛋白缺失和主动外排泵系统的过度表达,耐药机制,碳青霉烯酶,A丝氨酸酶,A：肠杆菌科多见，铜绿少B：肠杆菌科 、铜绿、不动中均可见D：不动杆菌中多见,B金属-内酰胺酶类,DOXA酶,碳青霉烯酶分类,碳青霉烯酶,A 类丝氨酸酶类肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）【流行广泛】GES、 NMC-A 、IMI 、SME【偶见】B 类金属-内酰胺酶类对亚胺培南耐药的金属-内酰胺酶（IMP）Verona 整合子编码的金属-内酰胺酶（VIM）和新德里金属-内酰胺酶（NDM）D 类的苯唑西林酶OXA-48 和OXA-181 【多见】,KPC的发现与特点,它最早于1996 年分离自美国北卡罗莱纳州的一株对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌中，迄今为止，已有12 种KPC 酶报道。我国是2006年浙江分离的产KPC-2的肺炎克雷伯菌。产质粒介导的KPC酶是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因，其能有效地水解碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类、氨曲南等多种抗生素及-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸及他唑巴坦）。CLSI药敏试验自动化的药敏试验 改良hodge 验证试验 基因检测（PCR扩增）,产碳青霉烯酶,参照2014CLSI标准执行分离接种 全部微生物鉴定系统鉴定药敏试验（表型筛查）改良Hodge试验（表型确认）酶基因检测（基因检测）,多重耐药分布广泛,基因元件的可移动性,blaKPC基因定位于高度保守的Tn3 转座子,KPC生物学特点,转座子往往还携带有其他多种耐药基因，如氟喹诺酮耐药基因决定簇、氨基糖苷修饰酶或-内酰胺酶基因，,大肠埃希菌、肠杆菌属、沙雷菌属和沙门菌某些菌属铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中,金属-内酰胺酶,金属-内酰胺（ MBLs）是一类在发挥水解活性时需要金属离子（通常是Zn2+）介导的-内酰胺酶，该酶的水解作用可以被金属螯合剂如EDTA 所抑制。这些MBLs 定位于不同的基因环境中，但通常位于整合子上，通过与转座子或质粒关联，导致其在不同菌种间播散。常见NDM-1型 还有IMP型 VIM型通过表型筛查表型确认（双纸片协同试验）基因检测确定,D酶,其由一群OXA 变异体构成，大部分的OXA 酶不能被商业化的-内酰胺酶抑制剂所抑制（目前报道了超过250 种OXA 酶）1体外能被NaCl 抑制2对碳青霉烯类抗生素仅有低水平水解能力（对亚胺培南的水解速率是青霉素的1%-3%）3大多存在于不动杆菌中（通过质粒、转座子结构在细菌间克隆水平传播）,外膜通透性下降及主动外排表达增多,膜孔蛋白缺失使得抗生素进入细菌胞内受阻，细菌内抗生素浓度降低（影响MIC值）如亚胺培南OprD2的缺失细菌的外膜上还有特殊的药物外排泵系统大肠埃希菌以acrAB-TlC 起主要作用铜绿假单胞菌以MexABOprM（天然耐药）起主要作用有研究发现，美罗培南是MexABOprM 的底物，但亚胺培南等其他碳青霉烯类均不是其底物鲍曼不动杆菌以AdeABC 起主要作用,药物治疗,O轻中度感染:敏感药物单用即可 氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素等 联合用药 如氨基糖昔类联合环丙沙星加酶抑制剂复合制剂(头孢哌酮舒巴坦派拉西林他唑巴坦)环丙沙星联合磷霉素或加酶抑制剂复合制剂等 无效患者可以选用替加环素多载菌素O重度感染:根据药物敏感性测定结果 选择敏感或中介的抗菌药物联合用药 如替加环素联合多黏菌素或磷霉素或氨基糖苷类加酶抑制剂复合制剂联合氨基糖昔类或多载菌素或氟喹诺酮类O应严密观察患者治疗反应 及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案,替加环素,01,高度抗菌活性,MRSA MSSA、糖肽类中介金黄色葡萄球菌粪肠球菌（万古敏感）屎肠球菌链球菌其他,02,良好抗菌作用,大肠埃希菌肺炎克雷伯菌 其他肠杆菌科鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌,替加环素对假单胞菌属（铜绿假单胞菌）和变形杆菌天然耐药，对治疗多种多重耐药革兰阴性菌引起的感染效果显著,CRE和产碳青霉烯酶的不动杆菌,03,较好抗菌作用,拟杆菌属产气荚膜梭菌微小消化链球菌,使用注意,1 Age18岁 孕妇禁用 过敏者禁用（四环素过敏慎用）2轻中肝功损害无需调整剂量 重度肝损伤（首剂不变，维持剂量减半）3对血药浓度影响（降低地高辛 升高华法林）,Poulakou等回顾性分析了在重症监护病房用替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的临床表现，结果表明其成功率为80%。Ahmed 等报道替加环素在体外有很好的抗菌活性，93%的碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌对替加环素敏感,美国FDA的13 项临床试验结果表明，使用替加环素治疗CRE 引起的严重感染时，其病死率显著高于对照组（50.0% vs 7.7%）Meta 分选用替加环素治疗严重感染的病死率显著高于其他药（包括左氧氟沙星、碳青霉烯类抗生素、头孢曲松和氨苄西林/舒巴坦）34,替加环素常见不良反应有恶心、呕吐、胰腺炎、肝脏衰竭、低血糖，ALT、胆红素、碱性磷酸酶、AST等血清水平的升高,有研究者认为：替加环素显著增加患者死亡率的原因主要为其较低的临床疗效、二重感染发生率而不是致死性不良事件的发生率,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,替加环素使用注意,临床上建议避免单药使用替加环素治疗重度感染【替加主抑菌生长】，并将其作为最后考虑使用的抗菌药物 1菌血症：血清浓度太低2尿路感染：大部分经肝脏排泄，尿液浓度约为血清浓度25%3CNS感染：不能穿透BBB，CSF穿刺液浓度约为血清浓度11%4骨感染：骨骼、滑液中含量较低 Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66:19631971,适应症 1复杂性皮肤和软组织感染 2复