药物化学大题

1 1 何谓前药原理 前药原理能改善药物的哪些 何谓前药原理 前药原理能改善药物的哪些 性质 举例说明性质 举例说明 答 前药答 前药 pro pro drug drug 原理系指用化学方法将有活原理系指用化学方法将有活 性的原药转变成无活性衍生物性的原药转变成无活性衍生物 在体内经酶促或在体内经酶促或 非酶促反应释放出原药而发挥疗效 非酶促反应释放出原药而发挥疗效 改善药物吸收 增加稳定性 增加水脂溶性 提改善药物吸收 增加稳定性 增加水脂溶性 提 高药物的作用选择性 延长药物作用时间 清除高药物的作用选择性 延长药物作用时间 清除 不良味觉 配伍增效等 不良味觉 配伍增效等 4 4 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的构效关系 1 1 N 1N 1 位若为脂肪烃基取代时 以乙基或与乙位若为脂肪烃基取代时 以乙基或与乙 基体积相似的乙烯基 氟乙基抗菌活性最好 基体积相似的乙烯基 氟乙基抗菌活性最好 N N 1 1 位若为脂环烃取代时 其抗菌作用最好的取代位若为脂环烃取代时 其抗菌作用最好的取代 基为环丙基 而且其抗菌活性大于乙基衍生物 基为环丙基 而且其抗菌活性大于乙基衍生物 N 1N 1 由烃基 环烃基取代活性增加 其中以乙基 由烃基 环烃基取代活性增加 其中以乙基 氟乙基 环丙基取代最佳 若为苯取代时其抗菌氟乙基 环丙基取代最佳 若为苯取代时其抗菌 活性与乙基相似 但抗革兰氏阳性菌活性较强 活性与乙基相似 但抗革兰氏阳性菌活性较强 2 2 8 8 位上的取代基可以为位上的取代基可以为 H H ClCl NO2NO2 NH2NH2 F F 其中以氟为最佳 若为甲 其中以氟为最佳 若为甲 基 乙基 甲氧基和乙氧基时 其对活性贡献的基 乙基 甲氧基和乙氧基时 其对活性贡献的 顺序为甲基顺序为甲基 H H 甲氧基甲氧基 乙基乙基 乙氧基 在乙氧基 在 1 1 位和位和 8 8 位间成环状化合物时 产生光学异构体 以位间成环状化合物时 产生光学异构体 以 S S 异构体作用最强 异构体作用最强 3 3 2 2 位上引入取代基位上引入取代基 后活性减弱或消失后活性减弱或消失 4 4 3 3 位羧基和位羧基和 4 4 位酮基为位酮基为 此类药物与此类药物与 DNADNA 回旋酶结合产生药效必不可缺少回旋酶结合产生药效必不可缺少 的部分 将酮基被硫酮基或亚胺基取代及的部分 将酮基被硫酮基或亚胺基取代及 3 3 位羧位羧 基被其它含有酸性基团替代时 活性均消失 基被其它含有酸性基团替代时 活性均消失 5 5 在在 5 5 位取代基中 以氨基取代最佳 其它基团活位取代基中 以氨基取代最佳 其它基团活 性均减少 性均减少 6 6 6 6 位对活性的贡献顺序为位对活性的贡献顺序为 F Cl CN NH2 H 6F Cl CN NH2 H 6 位氟的引入可使其与位氟的引入可使其与 DANDAN 回回 旋酶的结合力增加旋酶的结合力增加 2 172 17 倍 对细菌细胞壁的穿倍 对细菌细胞壁的穿 透性增加透性增加 1 701 70 倍 倍 7 7 在 在 7 7 位上引入各种取代位上引入各种取代 基均使活性增加 特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗基均使活性增加 特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗 菌谱扩大 其次为二甲胺基 甲基及卤素 菌谱扩大 其次为二甲胺基 甲基及卤素 4 4 天然青霉素 天然青霉素 G G 有哪些缺点 试述半合成青霉有哪些缺点 试述半合成青霉 素的结构改造方法 素的结构改造方法 1 1 天然青霉素 天然青霉素 G G 的缺点为对酸不稳定 不能的缺点为对酸不稳定 不能 口服 只能注射给药 抗菌谱比较狭窄 对革兰口服 只能注射给药 抗菌谱比较狭窄 对革兰 氏阳性菌的效果好 细菌易对其产生耐药性 有氏阳性菌的效果好 细菌易对其产生耐药性 有 严重的过敏性反应 严重的过敏性反应 2 2 在青霉素的侧链上引入 在青霉素的侧链上引入 吸电子基团 阻止侧链羰基电子向吸电子基团 阻止侧链羰基电子向 内酰胺环内酰胺环 的转移 增加了对酸的稳定性 得到一系列耐酸的转移 增加了对酸的稳定性 得到一系列耐酸 青霉素 青霉素 3 3 在青霉素的侧链上引入较大体积的 在青霉素的侧链上引入较大体积的 基团 阻止了化合物与酶活性中心的结合 又由基团 阻止了化合物与酶活性中心的结合 又由 于空间阻碍限制酰胺侧链于空间阻碍限制酰胺侧链 R R 与羧基间的单键旋转 与羧基间的单键旋转 从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应 性 因此药物对酶的稳定性增加 性 因此药物对酶的稳定性增加 4 4 在青霉素 在青霉素 的侧链上引入亲水性的基团 如氨基 羧基 的侧链上引入亲水性的基团 如氨基 羧基 扩大了抗菌谱 不仅对革兰氏阳性菌有效 对多扩大了抗菌谱 不仅对革兰氏阳性菌有效 对多 数革兰氏阴性菌也有效 数革兰氏阴性菌也有效 1 1 试说明耐酸 耐酶 试说明耐酸 耐酶 广谱青霉素的结构特点 并举例 广谱青霉素的结构特点 并举例 1 1 耐酸青霉 耐酸青霉 素的侧链上大都具有吸电子基团 如非奈西林 素的侧链上大都具有吸电子基团 如非奈西林 阿度西林等 阿度西林等 2 2 耐酶青霉素的侧链上都有较 耐酶青霉素的侧链上都有较 大体积的基团取代 如苯唑西林 甲氧西林等 大体积的基团取代 如苯唑西林 甲氧西林等 3 3 广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团 广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团 如氨基 羧基或磺酸基等 如氨基 羧基或磺酸基等 如阿莫西林 羧 如阿莫西林 羧 苄西林等苄西林等 磺胺类抗菌药物的作用机理是什么 其研究为药磺胺类抗菌药物的作用机理是什么 其研究为药 物化学的发展起到何种贡献 物化学的发展起到何种贡献 1 1 根据 根据 Wood Wood FieldsFields 学说 磺胺类药物的作用机制是与细菌生学说 磺胺类药物的作用机制是与细菌生 长所必需的长所必需的 PABAPABA 产生竞争性拮抗 干扰细菌的产生竞争性拮抗 干扰细菌的 酶系统对酶系统对 PABAPABA 的利用 使之无法合成二氢叶酸 的利用 使之无法合成二氢叶酸 影响了叶酸的正常代谢 从而起到杀灭细菌的作影响了叶酸的正常代谢 从而起到杀灭细菌的作 用 用 2 2 磺胺类药物开创了从代谢拮抗寻找新药 磺胺类药物开创了从代谢拮抗寻找新药 的途径 这是其在药物化学理论研究方面的巨大的途径 这是其在药物化学理论研究方面的巨大 贡献 贡献 巴比妥类药物的一般合成方法中 用卤烃取代丙巴比妥类药物的一般合成方法中 用卤烃取代丙 二酸二乙酯的氢时 当两个取代基大小不同时 二酸二乙酯的氢时 当两个取代基大小不同时 应先引入大基团 还是小基团 为什么 应先引入大基团 还是小基团 为什么 1 1 当引入的两个烃基不同时 一般先引入较大 当引入的两个烃基不同时 一般先引入较大 的烃基到次甲基上 经分馏纯化后 再引入小基的烃基到次甲基上 经分馏纯化后 再引入小基 团 这是因为 当引入一个大基团后 因空间位团 这是因为 当引入一个大基团后 因空间位 阻较大 不易再接连上第二个基团 而成为反应阻较大 不易再接连上第二个基团 而成为反应 副产物 同时当引入一个大基团后 原料 一取副产物 同时当引入一个大基团后 原料 一取 代产物和二取代副产物的理化性质差异较大 也代产物和二取代副产物的理化性质差异较大 也 便于分离纯化 便于分离纯化 为什么巴比妥为什么巴比妥 C5C5 次甲基上的两个氢原子必须全次甲基上的两个氢原子必须全 被取代才有疗效 被取代才有疗效 未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细 胞膜而发挥作用 巴比妥酸和一取代巴比妥酸的胞膜而发挥作用 巴比妥酸和一取代巴比妥酸的 酸性较强 在生理酸性较强 在生理 pHpH 时 几乎全部解离 均无时 几乎全部解离 均无 疗效 如疗效 如 5 5 位上引入两个基团 生成的位上引入两个基团 生成的 5 5 5 5 位位 双取代物 则酸性大大降低 在生理双取代物 则酸性大大降低 在生理 pHpH 时 未时 未 解离的药物分子比例较大 这些分子能透过血脑解离的药物分子比例较大 这些分子能透过血脑 屏障 进入中枢神经系统而发挥作用 屏障 进入中枢神经系统而发挥作用 4 4 根据吗啡与可待因的结构 解释吗啡可与中性根据吗啡与可待因的结构 解释吗啡可与中性 三氯化铁反应 而可待因不反应 以及可待因在三氯化铁反应 而可待因不反应 以及可待因在 浓硫酸存在下加热 又可以与三氯化铁发生显色浓硫酸存在下加热 又可以与三氯化铁发生显色 反应的原因 从结构可以看出 吗啡分子中存在反应的原因 从结构可以看出 吗啡分子中存在 酚羟基 而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键 酚羟基 而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键 因为酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色 而醚在因为酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色 而醚在 同样条件下却不反应 但醚在浓硫酸存在下 加同样条件下却不反应 但醚在浓硫酸存在下 加 热 醚键可断裂重新生成酚羟基 生成的酚羟基热 醚键可断裂重新生成酚羟基 生成的酚羟基 可与三氯化铁反应显蓝紫色 可与三氯化铁反应显蓝紫色 5 5 如何用化学方法区别吗啡和可待因 如何用化学方法区别吗啡和可待因 利用两者还原性的差别可区别 区别方法是将样利用两者还原性的差别可区别 区别方法是将样 品分别溶于稀硫酸 加入碘化钾溶液 由于吗啡品分别溶于稀硫酸 加入碘化钾溶液 由于吗啡 的还原性 析出游离碘呈棕色 再加氨水 则颜的还原性 析出游离碘呈棕色 再加氨水 则颜 色转深 几乎呈黑色 可待因无此反应 色转深 几乎呈黑色 可待因无此反应 6 6 合成 合成 M M 胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构 有哪些异同点 有哪些异同点 相同点 相同点 合成合成 M M 胆碱受体激动剂与大部分合成胆碱受体激动剂与大部分合成 M M 胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基 部分和酯基部分 部分和酯基部分 这两部分相隔这两部分相隔 2 2 个碳的长度个碳的长度 为最好 不同点 为最好 不同点 在这个乙基桥上 激动剂可在这个乙基桥上 激动剂可 有甲基取代 拮抗剂通常无取代 有甲基取代 拮抗剂通常无取代 酯基的酰基酯基的酰基 部分 激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基 而部分 激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基 而 拮抗剂则为较大的碳环 芳环或杂环 拮抗剂则为较大的碳环 芳环或杂环 氨基部氨基部 分 激动剂为季铵离子 拮抗剂可为季铵离子或分 激动剂为季铵离子 拮抗剂可为季铵离子或 叔胺 叔胺 大部分合成大部分合成 M M 胆碱受体拮抗剂的酯基的胆碱受体拮抗剂的酯基的 酰基酰基 a a 碳上带有羟基 激动剂没有 碳上带有羟基 激动剂没有 一部分合一部分合 成成 M M 胆碱受体拮抗剂的酯键可被胆碱受体拮抗剂的酯键可被 O O 代替或去掉 代替或去掉 激动剂不行 总之 合成激动剂不行 总之 合成 M M 胆碱受体激动剂的结胆碱受体激动剂的结 构专属性要大大高于拮抗剂 构专属性要大大高于拮抗剂 7 7 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类 钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻 滞滞 Ca2Ca2 经细胞膜上钙离子通道进入细胞内 减 经细胞膜上钙离子通道进入细胞内 减 少细胞内少细胞内 Ca2Ca2 浓度 使心肌收缩力减弱 心率 浓度 使心肌收缩力减弱 心率 减慢 血管平滑肌松弛的药物 根据减慢 血管平滑肌松弛的药物 根据 WTOWTO 对钙通对钙通 道阻滞剂的划分 钙通道阻滞剂可分为两大类 道阻滞剂的划分 钙通道阻滞剂可分为两大类 一 选择性钙通道阻滞剂二 非选择性钙通道阻一 选择性钙通道阻滞剂二 非选择性钙通道阻 滞剂滞剂 为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰而保留了对乙为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰而保留了对乙 酰氨基酚 酰氨基酚 为苯胺类药物代谢规律所决定 非那西汀的代谢为苯胺类药物代谢规律所决定 非那西汀的代谢 物具有毒性 不易被排除而产生毒性 对乙酰氨物具有毒性 不易被排除而产生毒性 对乙酰氨 基酚的代谢物较非那西汀易于排出体外 基酚的代谢物较非那西汀易于排出体外 1010 为什么临床上使用的布洛芬为消旋体 为什么临床上使用的布洛芬为消旋体 布洛芬布洛芬 S S 为活性体 但为活性体 但 R R 在体内可代谢转在体内可代谢转 化为化为 S S 构型 所以布洛芬使用外消旋体 构型 所以布洛芬使用外消旋体 11 11 抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的 试举抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的 试举 一例药物说明 一例药物说明 答 利用生物电子等排原理设计 用具有相似的答 利用生物电子等排原理设计 用具有相似的 物理和化学性质 又能产生相似的生物活性的相物理和化学性质 又能产生相似的生物活性的相 同价键的基团 取代生物机体的本源代谢物 如同价键的基团 取代生物机体的本源代谢物 如 腺嘌呤和鸟嘌呤是 的组成部分 次黄嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤是 的组成部分 次黄嘌呤 是二者生物合成的重要中间体 巯嘌呤就是将次是二者生物合成的重要中间体 巯嘌呤就是将次 黄嘌呤的羟基改变为巯基得到的衍生物 干扰黄嘌呤的羟基改变为巯基得到的衍生物 干扰 DNADNA 的正常代谢 的正常代谢 12 12 为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物 为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物 答 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快 答 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快 利用生物电子等排原理 以氟原子取代氢原子合利用生物电子等排原理 以氟原子取代氢原子合 成氟尿嘧啶 因为氟原子的半径和氢原子半径行成氟尿嘧啶 因为氟原子的半径和氢原子半径行 进 氟化物的体积与原化合物几乎相等 加之进 氟化物的体积与原化合物几乎相等 加之 C C F F 键特别稳定 在代谢过程中不易分解 分子水键特别稳定 在代谢过程中不易分解 分子水 平代替正常代谢物 从而抑制平代替正常代谢物 从而抑制 DNADNA 的合成 最后的合成 最后 肿瘤死亡 肿瘤死亡 13 13 试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用 试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用 答 顺铂水溶液不稳定 能逐渐水解和转化为反答 顺铂水溶液不稳定 能逐渐水解和转化为反 式 进一步水解成为无抗肿瘤活性且有剧毒的低式 进一步水解成为无抗肿瘤活性且有剧毒的低 聚物 低聚物在聚物 低聚物在 0 9 0 9 的氯化钠溶液中不稳定 可的氯化钠溶液中不稳定 可 迅速完全转化为顺铂 因此临床上不会导致中毒迅速完全转化为顺铂 因此临床上不会导致中毒 危险 危险 为什么青霉素为什么青霉素 G G 不能口服 其钠盐或钾盐必须做不能口服 其钠盐或钾盐必须做 成粉针剂型 成粉针剂型 由于青霉素在酸性条件下不稳定 易发生重排而由于青霉素在酸性条件下不稳定 易发生重排而 失活 因此不能口服 通常将其做成钠盐或钾盐失活 因此不能口服 通常将其做成钠盐或钾盐 注射使用 但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强 注射使用 但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强 内酰胺环会开环 生成青霉酸 失去抗菌活内酰胺环会开环 生成青霉酸 失去抗菌活 性 因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂 性 因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂 使用前新鲜配制 使用前新鲜配制 为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离 子的食物一起使用 子的食物一起使用 四环素类药物分子中含有许多羟基 烯醇羟基及四环素类药物分子中含有许多羟基 烯醇羟基及 羰基 在近中性条件下能与多种金属离子形成不羰基 在近中性条件下能与多种金属离子形成不 溶性螯合物 如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐溶性螯合物 如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐 或镁盐 与铁离子形成红色络合物 与铝离子形或镁盐 与铁离子形成红色络合物 与铝离子形 成黄色络合物等 因此 四环素类抗生素不能和成黄色络合物等 因此 四环素类抗生素不能和 牛奶等富含金属离子的食物一起使用 牛奶等富含金属离子的食物一起使用 41 41 头孢菌素与青霉素相比优点 头孢菌素与青头孢菌素与青霉素相比优点 头孢菌素与青 霉素是属于同一大类的抗生素药物 都是霉素是属于同一大类的抗生素药物 都是 内内 酰胺类 头孢菌素对人体来说还是比较安全的 酰胺类 头孢菌素对人体来说还是比较安全的 和青霉素比 青霉素过敏反应发生率比较高 尤和青霉素比 青霉素过敏反应发生率比较高 尤 其是青霉素会引起过敏性休克而致命 头孢菌素其是青霉素会引起过敏性休克而致命 头孢菌素 分子结构与青霉素有相似之处 也会产生过敏反分子结构与青霉素有相似之处 也会产生过敏反 应 但是发生过敏反应的比率要比青霉素低 产应 但是发生过敏反应的比率要比青霉素低 产 生过敏性休克的发生率则更低了 细菌如果产生生过敏性休克的发生率则更低了 细菌如果产生 一些破坏某些抗菌药物的酶 可对某些抗菌药物一些破坏某些抗菌药物的酶 可对某些抗菌药物 产生耐药 比如细菌对青霉素耐药了 头孢菌素产生耐药 比如细菌对青霉素耐药了 头孢菌素 则对细菌产生的这种酶大多数比较稳定 就能替则对细菌产生的这种酶大多数比较稳定 就能替 代青霉素杀死细菌 头孢菌素口服的品种相对来代青霉素杀死细菌 头孢菌素口服的品种相对来 说也比较多 这是因为有不少品种口服进胃 人说也比较多 这是因为有不少品种口服进胃 人 体的胃酸难以破坏它 药效比较稳定 体的胃酸难以破坏它 药效比较稳定 2 2 吩噻嗪类药物的构象关系 吩噻嗪类药物的构象关系 1 1 吩噻嗪环 吩噻嗪环 2 2 位引入吸电子基团 使作位引入吸电子基团 使作 用增强 用增强 2 2 2 2 位引入吸电子基团 例如氯丙嗪位引入吸电子基团 例如氯丙嗪 2 2 位有氯原子取代 使分子有不对称性 位有氯原子取代 使分子有不对称性 1010 位侧位侧 链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神药的链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神药的 重要结构特征 重要结构特征 3 3 吩酚噻嗪母核上 吩酚噻嗪母核上 1010 位氮原位氮原 子与侧链碱性氨基之间相隔子与侧链碱性氨基之间相隔 3 3 个碳原子时 抗精个碳原子时 抗精 神病作用强 间隔神病作用强 间隔 2 2 个碳原子 例如异丙嗪缺乏个碳原子 例如异丙嗪缺乏 抗精神病活性 抗精神病活性 4 4 侧链末端的碱性基团 可 侧链末端的碱性基团 可 为脂肪叔氨基 也可为哌啶基或哌嗪基 以哌嗪为脂肪叔氨基 也可为哌啶基或哌嗪基 以哌嗪 侧链作用最强 侧链作用最强 5 5 试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它 试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它 们的抗精神病活性及强度的关系 们的抗精神病活性及强度的关系 答 答 2 2 位取代能增强活性 位取代能增强活性 1 1 3 3 4 4 位取代位取代 则活性降低 则活性降低 2 2 位取代基的抗精神病活性的顺序位取代基的抗精神病活性的顺序 是是 吩噻 吩噻 嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔三个碳原子是嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔三个碳原子是 基本结构特征 侧链末端的碱性基团常为叔胺 基本结构特征 侧链末端的碱性基团常为叔胺 如二甲氨基 或环状的哌嗪基或哌啶基 其中含如二甲氨基 或环状的哌嗪基或哌啶基 其中含 哌嗪侧链的作用较强 哌嗪侧链的作用较强 6 6 磺胺类药物抗菌机制 磺胺类药物抗菌机制 答 磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基答 磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基 苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成 磺胺类药物苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成 磺胺类药物 在结构和电性与针氮其苯甲酸相似如果改变其相在结构和电性与针氮其苯甲酸相似如果改变其相 似则抗菌活性降低 反之保持其相似性则保持抗似则抗菌活性降低 反之保持其相似性则保持抗 菌活性 菌活性 磺胺作用机理为磺胺类药物能与细菌生长磺胺作用机理为磺胺类药物能与细菌生长 所必需的对氨基苯甲酸 所必需的对氨基苯甲酸 PABAPABA 产生竞争性拮抗 产生竞争性拮抗 干扰了细菌的酶系统干扰了细菌的酶系统 PABAPABA 利用 利用 7 7 抗肿瘤作用机理 抗肿瘤作用机理 1 1 药物在体内能形成缺电 药物在体内能形成缺电 子活泼中间体 碳正离子 或其他具有活泼的亲子活泼中间体 碳正离子 或其他具有活泼的亲 电性基团的化合物 进而与肿瘤细胞的生物大分电性基团的化合物 进而与肿瘤细胞的生物大分 子 子 DNADNA RNARNA 酶 中富电子基团 氨基 巯基 酶 中富电子基团 氨基 巯基 羟基等 发生共价结合 使其丧失活性 致肿瘤羟基等 发生共价结合 使其丧失活性 致肿瘤 细胞死亡 细胞死亡 2 2 属细胞毒类药物 在抑制和毒害 属细胞毒类药物 在抑制和毒害 增生活跃的肿瘤细胞的同时 对其它增生较快的增生活跃的肿瘤细胞的同时 对其它增生较快的 细胞产生抑制 如骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞产生抑制 如骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发 细胞和生殖细胞等 副作用大 影响造血功能和细胞和生殖细胞等 副作用大 影响造血功能和 机体免疫功能 恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发等 机体免疫功能 恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发等 氮芥类药物氮芥类药物 脂肪氮芥 氮原子的碱性比较脂肪氮芥 氮原子的碱性比较 强 在游离状态和生理强 在游离状态和生理 PHPH 7 47 4 时 易和 时 易和 位位 的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子 的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子 为亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的 亲核为亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的 亲核 中心发生烷基化反应 脂肪族氮芥 烷化历程是中心发生烷基化反应 脂肪族氮芥 烷化历程是 双分子亲核取代反应 双分子亲核取代反应 SN2SN2 反应速率取决于反应速率取决于 烷化剂和亲核中心的浓度 脂肪氮芥属强烷化剂和亲核中心的浓度 脂肪氮芥属强 烷化烷化 剂 对肿瘤细胞的杀伤能力也较大 抗肿瘤谱较剂 对肿瘤细胞的杀伤能力也较大 抗肿瘤谱较 广 广 但选择性比较差 毒性也较大 芳香族氮但选择性比较差 毒性也较大 芳香族氮 芥 氮原子与苯环共轭 减弱了碱性 碳正离子芥 氮原子与苯环共轭 减弱了碱性 碳正离子 中间体 单分子的亲核取代反应 中间体 单分子的亲核取代反应 氮芥类药物氮芥类药物 及大多数烷化剂主要是通过和 及大多数烷化剂主要是通过和 DNADNA 上鸟嘌呤或上鸟嘌呤或 胞嘧啶碱基发生烷基化 产生胞嘧啶碱基发生烷基化 产生 DNADNA 链内 链间交链内 链间交 联或联或 DNADNA 蛋白质交联而抑制 蛋白质交联而抑制 DNADNA 的合成 阻止的合成 阻止 细胞分裂 细胞分裂 1 1 内酰胺类抗生素的化学结构特点 内酰胺类抗生素的化学结构特点 1 1 分子内有一个四元的分子内有一个四元的 内酰胺环 除了单环内酰胺环 除了单环 内酰胺外 该四元环通过内酰胺外 该四元环通过 N N 原子和邻近的第原子和邻近的第 三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合 三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合 2 2 除单环除单环 内酰胺外 与内酰胺外 与 内酰胺环稠合的环内酰胺环稠合的环 上都有一个羧基 上都有一个羧基 3 3 所有所有 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 的的 内酰胺环羰基内酰胺环羰基 碳都有一个酰胺基侧链 碳都有一个酰胺基侧链 4 4 内酰胺环为一个平面结构 但两稠环不共内酰胺环为一个平面结构 但两稠环不共 平面平面 内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活 性和青霉素结合蛋白性和青霉素结合蛋白 2 2 青霉素构效关系青霉素构效关系 1 1 6 6 位的侧链酰胺基位的侧链酰胺基 团决定其抗菌谱 改变其极性 使之易于透过细团决定其抗菌谱 改变其极性 使之易于透过细 胞膜可以扩大抗菌谱 例如 在芳环乙酰氨基的胞膜可以扩大抗菌谱 例如 在芳环乙酰氨基的 位上引入位上引入 NH2 NH2 COOH COOH 和 和 SO3H SO3H 等亲水性基等亲水性基 团 可以扩大抗菌谱 增强亲水性有利于对革兰团 可以扩大抗菌谱 增强亲水性有利于对革兰 阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的 亲和力 亲和力 2 2 在侧链引入立体位阻较大基团 在侧链引入立体位阻较大基团 或在或在 6 6 位引入甲氧基等可保护位引入甲氧基等可保护 内酰胺环不被内酰胺环不被 内酰胺酶进攻 而得到耐酶抗生素 内酰胺酶进攻 而得到耐酶抗生素 3 3 羧基是基本活性基团 可利用前药原理将羧基制羧基是基本活性基团 可利用前药原理将羧基制 成酯 以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性成酯 以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性 质 质 4 4 青霉烷酸分子中的 青霉烷酸分子中的 3 3 个手性碳的构个手性碳的构 型对其活性至关重要 只有绝对构型为型对其活性至关重要 只有绝对构型为 2S2S 5R5R 6R6R 具有活性 但噻唑环上的具有活性 但噻唑环上的 2 2 个甲基不个甲基不 是保持活性的必要基团 是保持活性的必要基团 优点 强效的抗生素优点 强效的抗生素 缺点 缺点 不稳定不稳定 不耐酸不耐酸 不口服不口服 不耐酶不耐酶 耐药耐药 性性 抗菌谱窄抗菌谱窄 易过敏易过敏 3 3 半合成头孢菌素构效 半合成头孢菌素构效 1 1 7 7 位酰胺基位酰胺基 取代基是抗菌谱的决定基团 对其进行结构修饰 取代基是抗菌谱的决定基团 对其进行结构修饰 可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性 增加对可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性 增加对 内内 酰胺酶的稳定性 酰胺酶的稳定性 2 2 7 7 位氢原子以甲氧基取位氢原子以甲氧基取 代可增加代可增加 内酰胺环的稳定性 内酰胺环的稳定性 3 3 环中 环中 S S 原子可影响抗菌效力 将其改为碳或氧可提高抗原子可影响抗菌效力 将其改为碳或氧可提高抗 菌活性 菌活性 4 4 3 3 位取代基既可提高抗菌活性 位取代基既可提高抗菌活性 又能影响药物代谢动力学性质 又能影响药物代谢动力学性质 5 5 受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的构效关系 1 1 基本空间结 基本空间结 构 的相似性 构 的相似性 受体拮抗剂的基本结构要求受体拮抗剂的基本结构要求 与激动剂相似与激动剂相似 2 2 芳环部分 芳环部分 见 见 P227P227 芳香 芳香 环及环上取代基的结构要求不甚严格 取代基的环及环上取代基的结构要求不甚严格 取代基的 位置与位置与 1 1 受体阻断作用的选择性相关 如苯环受体阻断作用的选择性相关 如苯环 4 4 位取代基含烷氧基醚结构时 如美托洛尔 倍位取代基含烷氧基醚结构时 如美托洛尔 倍 他洛尔和比索洛尔 对他洛尔和比索洛尔 对 1 1 受体有较高的特异性 受体有较高的特异性 为选择性为选择性 1 1 受体阻断剂 在苯环引入极性的甲受体阻断剂 在苯环引入极性的甲 磺酰氨基或乙酰氨基 可降低脂溶性 避免产生磺酰氨基或乙酰氨基 可降低脂溶性 避免产生 抑制心脏的副作用 抑制心脏的副作用 3 3 侧链部分侧链部分 侧链侧链 位一般无取代基 如果被烷基或芳基取代后 阻位一般无取代基 如果被烷基或芳基取代后 阻 断作用便减弱 且取代基越大 减弱程度越大 断作用便减弱 且取代基越大 减弱程度越大 但但 位引入甲基 可增加对位引入甲基 可增加对 2 2 受体的选择性 受体的选择性 4 4 N N 取代基取代基 侧链氨基上取代基对侧链氨基上取代基对 受体受体 阻断活性的影响大体上与阻断活性的影响大体上与 激动剂相平行 激动剂相平行 氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小 氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小 异丙基和叔丁基取代的活性最高 活性次序为叔异丙基和叔丁基取代的活性最高 活性次序为叔 丁基丁基 异丙基异丙基 仲丁基仲丁基 异丁基异丁基 仲戊基 仲戊基 烷基碳原子小于烷基碳原子小于 3 3 或烷基碳链更长 或 或烷基碳链更长 或 N N N N 双取代的叔胺 均使活性下降 双取代的叔胺 均使活性下降 用芳用芳 基或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失 氮基或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失 氮 原子季铵化后只有很低原子季铵化后只有很低 6 6 磺胺类药物构效磺胺类药物构效 1 1 芳伯氨基与磺酰氨 芳伯氨基与磺酰氨 基在苯环上必须互成对位 邻位及间位异构体均基在苯环上必须互成对位 邻位及间位异构体均 无抑菌作用 无抑菌作用 2 2 苯环用其他环代替 或在苯 苯环用其他环代替 或在苯 环上引入其他基团 都将使抑菌作用降低或消失 环上引入其他基团 都将使抑菌作用降低或消失 3 3 磺酰氨基 磺酰氨基 N N 单取代化合物可使抑菌作用增单取代化合物可使抑菌作用增 强 而杂环取代时 抑菌作用均明显 双强 而杂环取代时 抑菌作用均明显 双 取代取代 化合物一般均丧失活性双取代化合物一般均丧失化合物一般均丧失活性双取代化合物一般均丧失 活性 活性 4 4 如果 如果 4 4 位氨基上的取代基在体内位氨基上的取代基在体内 可分解为游离氨基 则仍有活性 可分解为游离氨基 则仍有活性 作用机制 作用机制 磺胺类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸磺胺类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸 产生竞争性拮抗 干扰细菌正常生长 产生抑菌产生竞争性拮抗 干扰细菌正常生长 产生抑菌 作用作用 7 7 喹诺酮类构效关系喹诺酮类构效关系 1A1A 缓缓是狂进作用必缓缓是狂进作用必 须基本药物集团 须基本药物集团 2 2 B B 环可以改变 环可以改变 3 3 1 1 位位 N N 上的取代基对抗菌活像贡献很大 上的取代基对抗菌活像贡献很大 4 4 2 2 位引入取位引入取 代基其活性减弱或消失 代基其活性减弱或消失 5 5 5 5 位取代基以氨基取位取代基以氨基取 代活性最高 代活性最高 6 6 6 6 位引入氟原子抗菌作用增强 位引入氟原子抗菌作用增强 7 7 位可取带增强抗菌活性 位可取带增强抗菌活性 8 8 位取代以位取代以 F F 为好 为好 作用机制 喹诺酮以作用机制 喹诺酮以 DNADNA 螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶 IVIV 为靶点 与上述酶结合形成稳定复合物 抑制细为靶点 与上述酶结合形成稳定复合物 抑制细 菌的生长和分裂菌的生长和分裂 8 H1 8 H1 受体拮抗剂构效受体拮抗剂构效 不同药物的不同药物的 Ar1Ar1 和和 Ar2Ar2 两个芳环空间位置 决定了药物与受体疏水两个芳环空间位置 决定了药物与受体疏水 区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体 形成氢键的方向 从而影响氢键键合能力 表现形成氢键的方向 从而影响氢键键合能力 表现 出拮抗活性的差异 出拮抗活性的差异 9 H2 9 H2 受体拮抗剂受体拮抗剂 H2H2 受体都有两个药效部位 受体都有两个药效部位 具有碱性的芳环结构和平面极性基团 受体上谷具有碱性的芳环结构和平面极性基团 受体上谷 氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同作用点 平面氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同作用点 平面 基团可能与受体发生氢键键合相互作用 基团可能与受体发生氢键键合相互作用 10 10 胆碱受体激动剂构效 胆碱受体激动剂构效 1 1 氮原子可以是氮原子可以是 质子化得叔氮原子 季铵盐最佳 质子化得叔氮原子 季铵盐最佳 2 2 氮原子上取氮原子上取 代基烃基大小不能超过甲基 代基烃基大小不能超过甲基 3 3 氮原子与酯基 氮原子与酯基 的氧原子之间间隔的氧原子之间间隔 2 2 个碳原子的合适距离 个碳原子的合适距离 4 4 a a 位被甲基取代 阻止胆碱酯酶的作用延长作用时位被甲基取代 阻止胆碱酯酶的作用延长作用时 间 且间 且 N N 样作用大于样作用大于 M M 作用 作用 5 5 b b 位有甲基取代 位有甲基取代 M M 作用大于作用大于 N N 作用 作用 6 6 酰基可以变成氨甲酰基 酰基可以变成氨甲酰基 保留拟胆碱活性 保留拟胆碱活性 11 11 局部麻醉药构效局部麻醉药构效 亲脂部分为取代的苯环亲脂部分为取代的苯环 或芳杂环 以苯环作用较强 或芳杂环 以苯环作用较强 初级药士药物化 初级药士药物化 学辅导精华 中间连接链与学辅导精华 中间连接链与 局部麻醉药作用持效时间及强度有关 其麻醉作局部麻醉药作用持效时间及强度有关 其麻醉作 用时间顺序为用时间顺序为 CH2 NH S O CH2 NH S O 麻醉作用强 麻醉作用强 度顺序为度顺序为 S S CH2 NH CH2 NH 亲水部分一般 亲水部分一般 为叔胺 烷基以为叔胺 烷基以 3 3 4 4 个碳原子时作用最强 局个碳原子时作用最强 局 部麻醉药结构中的亲水部分和亲脂部分必须有适部麻醉药结构中的亲水部分和亲脂部分必须有适 当的平衡 即有合适的脂水分配系数 才有利于当的平衡 即有合适的脂水分配系数 才有利于 发挥其麻醉活性 一般来说 具有较高的脂溶性发挥其麻醉活性 一般来说 具有较高的脂溶性 和较低的和较低的 pKapKa 的局麻药通常具有较快的麻醉作用的局麻药通常具有较快的麻醉作用 和较低的毒性 和较低的毒性 作用机制 局部麻醉药阻断感作用机制 局部麻醉药阻断感 觉神经冲动的发生和传导 通过直接作用在神经觉神经冲动的发生和传导 通过直接作用在神经 细胞膜上的钠通道 使其关闭组织细胞膜上的钠通道 使其关闭组织 NaNa 内流 内流 13 13 精神病药作用机制精神病药作用机制 药物的抗精神分裂症药物的抗精神分裂症 作用主要与阻断多巴胺受体有关 由于多巴胺神作用主要与阻断多巴胺受体有关 由于多巴胺神 经还和运动功能有关 阻断了多巴胺受体 也必经还和运动功能有关 阻断了多巴胺受体 也必 然损伤运动功能 导致了一些锥外副反应 然损伤运动功能 导致了一些锥外副反应 14 14 吩噻嗪构效关系 吩噻嗪构效关系 吩噻嗪环上取代吩噻嗪环上取代 2 2 位取代增强活性 位取代增强活性 1 1 3 3 4 4 位取代活性降低 位取代活性降低 2 2 位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比 位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比 顺序顺序 CF3CF3 ClCl COCH3COCH3 H H OHOH 2 2 位含硫取位含硫取 代基主要用于止吐代基主要用于止吐 烷基侧链的改变 母烷基侧链的改变 母 核与侧链氨基之间相隔核与侧链氨基之间相隔 3 3 个碳原子是基本结构特个碳原子是基本结构特 征征 任何碳链的延任何碳链的延 长或缩短都将导致作用减弱或长或缩短都将导致作用减弱或 消失 侧链末端的碱性基团常为叔胺 可为直链消失 侧链末端的碱性基团常为叔胺 可为直链 的二甲胺的二甲胺 基 也可为环状的哌嗪基或哌啶基 基 也可为环状的哌嗪基或哌啶基 其中含哌嗪侧链的作用较强其中含哌嗪侧链的作用较强 吩噻嗪母核吩噻嗪母核 的改变 产生新结构类型 母核硫原子可用的改变 产生新结构类型 母核硫原子可用 O O CH2 CH2 CH CH CH CH CH2CH2 CH2CH2 等取代 母核氮等取代 母核氮 原子可用原子可用 C C 取代 衍生出噻吨类取代 衍生出噻吨类 15 15 抗抑郁药作用机制抗抑郁药作用机制 丙咪嗪吸收 代谢 丙咪嗪吸收 代谢 口服吸收迅速 主要在肝脏中代谢 生成活性代口服吸收迅速 主要在肝脏中代谢 生成活性代 谢物 地昔帕明 丙咪嗪起效较慢 谢物 地昔帕明 丙咪嗪起效较慢 地昔帕明 地昔帕明 是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂 抗抑是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂 抗抑 郁作用更强 目前已经单独成药 郁作用更强 目前已经单独成药 盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪 作用本品适用于治疗作用本品适用于治疗 内源性抑郁症内源性抑郁症 反应性抑郁反应性抑郁 症症 更年期抑郁症更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿也可用于小儿遗尿 氟西汀氟西汀 作用与机制作用与机制 抑制神经细胞对抑制神经细胞对 5 HT5 HT 的重摄取 的重摄取 提高其在突触间隙中的浓度 改善病人的低落情提高其在突触间隙中的浓度 改善病人的低落情 绪 选择性绪 选择性 5 5 羟色胺重摄取抑制剂 羟色胺重摄取抑制剂 SSRISSRI 提 提 高高 5 5 羟色胺在突触间隙中的浓度 从而改善病人羟色胺在突触间隙中的浓度 从而改善病人 的情绪的情绪 用于抗抑郁 选择性强 用于抗抑郁 选择性强 16 16 巴比妥类药物临床主要用途 巴比妥类药物临床主要用途 1 1 镇静 镇静 催眠量的催眠量的 1 5 1 31 5 1 3 解除焦虑 烦躁不安等症状 解除焦虑 烦躁不安等症状 2 2 催眠 首选中 短效 效果不佳时用长效 催眠 首选中 短效 效果不佳时用长效 3 3 抗惊厥 适当剂量可有抗惊厥作用 抗惊厥 适当剂量可有抗惊厥作用 4 4 麻 麻 醉前给药以镇静 醉前给药以镇静 5 5 解热镇痛药的配合成分 解热镇痛药的配合成分 可增强镇痛作用 可增强镇痛作用 缺点 缺点 1 1 用量稍大 次日 用量稍大 次日 精神不振 思睡 头晕 无力 精神不振 思睡 头晕 无力 2 2 少数病人 少数病人 过敏 产生皮疹 过敏 产生皮疹 3 3 长期使用有成瘾性和耐受 长期使用有成瘾性和耐受 性 性 4 4 过量使用或快速静注可致急性中毒 过量使用或快速静注可致急性中毒 甚至抑制呼吸而致甚至抑制呼吸而致 死亡 死亡 作用机制 作用机制 GABAGABA 为为 一重要的抑制性神经递质 当其与受体结合时 一重要的抑制性神经递质 当其与受体结合时 使受体的氯离子通道打开 氯离子内流 形成神使受体的氯离子通道打开 氯离子内流 形成神 经细胞超极化而产生中枢抑制作用 巴比妥类药经细胞超极化而产生中枢抑制作用 巴比妥类药 物可与物可与 GABAGABA 受体结合 促进氯离子内流 产生受体结合 促进氯离子内流 产生 镇静催眠作用 镇静催眠作用 17 17 巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系 影响作用强弱影响作用强弱 和起效快慢的因素 与其理化性质有关解离常数和起效快慢的因素 与其理化性质有关解离常数 PKaPKa 脂水分配系数脂水分配系数 lgPlgP 2 2 作用时间维持 作用时间维持 的长短 体内代谢过程的长短 体内代谢过程 巴比妥酸无镇静催眠巴比妥酸无镇静催眠 作用作用 当当 5 5 位的两个氢被取代后才呈现活性位的两个氢被取代后才呈现活性 5 5 位基团取代位基团取代 成不同的巴比妥类药物成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢作用强弱和快慢 药物的理化性质药物的理化性质 作用作用 时间长短时间长短 药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度 2 2 C5C5 烃烃 基碳原子总数在基碳原子总数在 4 4 8 8 之间活性好 过多无效甚之间活性好 过多无效甚 至致惊厥 至致惊厥 3 3 C5C5 引入含孤立双键的基团 引入含孤立双键的基团 因烯键在体内易氧化而作用时间较短 因烯键在体内易氧化而作用时间较短 4 4 用 用 S S 代替代替 2 2 位碳上的氧 由于脂溶性的增加进入中枢位碳上的氧 由于脂溶性的增加进入中枢 神经系统较快且代谢也快 为速效短效药物 神经系统较快且代谢也快 为速效短效药物 5 5 C5C5 引入卤素活性升高 引入引入卤素活性升高 引入 OHOH NH2NH2 RNHRNH COCO COOHCOOH SO3HSO3H 等极性基团 活等极性基团 活 性消失 性消失 6 6 在一个 在一个 N N 上引入甲基因脂溶性上引入甲基因脂溶性 升高而致分子酸性下降 如海索巴比妥升高而致分子酸性下降 如海索巴比妥 PKaPKa 值值 8 4 8 4 在体内在体内 90 90 未解离 起效迅速作用短暂 但未解离 起效迅速作用短暂 但 二个二个 N N 上均引入烃基则可致惊厥 上均引入烃基则可致惊厥 18 18 苯巴比妥类药物的构效关系苯巴比妥类药物的构效关系 1 1 若若 R R R1R1 H H 则无活性 则无活性 5 5 位需要两个亲位需要两个亲 脂性取代基 且总碳原子数量脂性取代基 且总碳原子数量 4 84 8 最好最好 2 2 酰酰 胺氮上胺氮上 R2R2 为甲基时 增加脂溶性 降低酸性 为甲基时 增加脂溶性 降低酸性 若两个若两个 N N 上均引入甲基则会产生惊厥作用上均引入甲基则会产生惊厥作用 3 3 2 2 位羰基氧以硫代替 脂溶性增加 起效快 持续位羰基氧以硫代替 脂溶性增加 起效快 持续 作用时间短作用时间短 19 19 苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 A A 环 环 7 7 位上引入吸电子取代基 活性增位上引入吸电子取代基 活性增 强 顺序为强 顺序为 NO2 CF3 Br ClNO2 CF3 Br Cl 苯环被其他芳杂环如苯环被其他芳杂环如 噻吩 吡啶等取代时 仍有较好活性噻吩 吡啶等取代时 仍有较好活性 B B 环 七环 七 元亚胺内酰胺 元亚胺内酰胺 是活性必须结构是活性必须结构 1 1 位位 N N 上长链上长链 烃基延长作用烃基延长作用 3 3 位引入羟基使毒性下降位引入羟基使毒性下降 4 54 5 位位 双键饱和镇静作用强双键饱和镇静作用强 1 21 2 位或位或 4 54 5 位拼合杂环位拼合杂环 可提高活性可提高活性 C C 环苯环专属性较高 代以其他基团环苯环专属性较高 代以其他基团 则活性降低则活性降低 2 2 位引入吸电子基 活性增强位引入吸电子基 活