脂肪组织对乳腺癌的影响

脂肪组织是乳腺癌细胞脂肪组织是乳腺癌细胞重要的 重要的 动态的伙伴动态的伙伴 摘要摘要 众所周知 脂肪细胞是组织构成的重要成分 参与重要源供应和内分泌过程 但它与 自然癌史关系的研究才刚刚开始展开 关于居民脂肪细胞在乳腺癌发展 进展的影响有广泛 的文献回顾 在体外和体内的证据表明 位于靠近浸润性癌细胞的脂肪细胞 被称为恶性 肿瘤关联的脂肪细胞 对乳腺肿瘤的发展 发展至关重要 其有害的功能是依赖的 至少部 分地 与浸润性癌细胞的互相作用 事实上 这一事件导致了引人注目的表型和 或两种类 型的细胞功能的改变 脂肪细胞表现出脱脂和获得成纤维细胞样形态 同时 通过增强的 迁移和侵略性 癌细胞的攻击性增加了 此外 肥胖是目前在人类肿瘤的预后不良的标志 在这样的背景下 大量的 肥胖 居民脂肪细胞被预测可能是有害的 相应的 观察到过 度增长的脂肪细胞和癌相关脂肪细胞 分子改变之间有一些相似之处 脂肪细胞如何运行 有利于肿瘤发生 在分子水平上仍是未知 然而 仍有最新进展 最近的分子线索开始出 现 专家 对解密脂肪细胞和癌细胞异型串扰的细胞和分子机制有极大的兴趣 因为它可 能会提供新的目标 在提高诊断 预后和创新的治疗策略方面 他们也可能提高我们对肥胖 代谢性疾病和癌症的风险和 或病人的预后之间的关系的理解 关键词 脂肪细胞 乳腺癌 代谢 肥胖 糖尿病 前言前言 It is now well established that the tumor microenvironment actively participates in breast cancer progression Basset et al 1990 Jodele et al 2006 Kessenbrock et al 2010 它是目前 公认的在肿瘤微环境方面积极参与乳腺癌的进展 Basset 等人 1990 jodele 等人 2006 kessenbrock 等人 2010 结缔组织基质 又称基质 是复合结构 由细胞外基 质 ECM 与多种类型的细胞 包括内皮细胞 炎症细胞 成纤维细胞 成纤维细胞样细 胞和脂肪细胞 本次回顾只限于后者的细胞类型 更精确的说是 乳腺上的脂肪细胞对乳 腺癌的影响 The first part focuses on cancer associated adipocytes CAAs as local regulators of epithelial cancer cell growth local invasion and or metastases in carcinogenesis 第一部分主要探讨癌相关脂肪细胞 CAAS 作为上皮癌细胞的生长 在发生局部浸 润和 或转移致癌作用的影响 虽然脂肪细胞和癌细胞之间的相互作用的性质仍是目前很大程度上是未知的 但是在 过去的 10 年在该领域的研究表明 脂肪细胞在这种疾病中占有重要地位 The morphological and functional alterations in both adipocytes and cancer cells induced by the CAA cancer cell heterotypic crosstalk are discussed as well as the emerging molecular basis that underlies the pejorative effect of CAAs on the behavior of cancer cells 脂肪细胞和癌细胞的形态和功能的改变是因为CAA和癌细胞之间的异型串扰 此外 新兴的分子基础 恶变的癌相关脂肪细胞对肿瘤细胞的行为的影响 第二部分主要介绍由于代谢性疾病 如肥胖 糖尿病 引起脂肪细胞的改变可能会影 响与乳腺癌的进展 弄清楚脂肪细胞在乳腺肿瘤中的作用 可能存在许多机会来提高肿瘤 的预后 以及设计创新的治疗和 或改变患乳腺癌的风险 癌症相关的脂肪癌症相关的脂肪细细胞 胞 CAA 和癌 和癌细细胞的相互作用有利于 加快 胞的相互作用有利于 加快 乳腺乳腺肿肿瘤瘤进进展展 脂肪脂肪细细胞在正常乳腺的作用胞在正常乳腺的作用 乳腺是一个动态的器官 其结构和功能不断的变化 上皮细胞与结缔组织之间的相互 作用对乳腺形态发生深刻的影响 发育和动态平衡 内环境稳定 即使这些事件的细节并 不完全理解 乳腺的正常发育和功能在其他目前的杂志有评论 这里只简要概述了成人乳 腺解剖学是为了更好地了解乳腺组织中的脂肪细胞的特定的地方 完全分化的乳腺 第一 胎泌乳周期后 是由两个分隔组成 图1 上皮层由腺组成 严格说来 由分支管和小叶 肺泡分化单位 在必要的时候能够生产乳蛋白 这个腺体嵌入在结缔组织室通常被称为乳 腺脂肪垫 2010Hovey and Aimo 因为它主要含有脂肪组织 在人类 乳腺脂肪仓库是由 脂肪小叶 包含100 1000成熟的白色脂肪细胞 和间质血管细胞 血管 淋巴结和神经 在一般的方式 每个脂肪细胞本身的基底膜封装 Once cells are committed pre adipocytes the original ECM is remodeled 一旦细胞变成前脂肪细胞 原始的细胞外基质 ECM 重塑 事实上 脂肪细胞分化的特点是丰富的纤连蛋白基质和基底膜的转换 Gregoire 2001 在脂肪细胞分化过程中 有一个增加分泌基底膜成分如V型和VI型胶 原蛋白 Nakajima等人 2002 Iyengar等人 2005 因此 在一般的方式 正常成 熟脂肪细胞和上皮细胞被基底膜分离 限制2个类型的细胞之间异型串扰 heterotypic cross talk相互作用 的可能性 在正常乳腺 这种平衡是显著阻断在断奶后乳腺复旧 退化 At this time there is an intense restructuration of the gland and cells of the 2 compartments are mixed together within the ECM as observed in invasive primary tumors Lefebvre et al 1992 在这个时候 细胞外基质中 有强烈的重构作用的腺体和2 个隔室细胞混合在一起 上述现象在侵袭性原发肿瘤中被观察到 Lefebvre等人 1992 因此 脂肪组织是正常乳腺中的一个重要组成部分 这种明显的邻近的脂肪细胞和在乳腺 中的上皮细胞形成一个假设 脂肪细胞可能在肿瘤发生中起一定作用 组织组织学学证证据表明 脂肪据表明 脂肪细细胞于乳腺癌有关胞于乳腺癌有关 脂肪细胞在肿瘤的侵袭过程中的作用 直到最近仍被忽视 这种失误主要是由于脂 肪细胞迅速消失 通过结缔组织结缔组织增生反应在早期介入的步骤 因此 乳腺肿瘤活 检组织学图像包含很少的脂肪细胞 或通常是完全没有脂肪细胞 However from the breast anatomy see above and Fig 1 it might be expected that early local tumor invasion occurs in the immediate proximity of pre adipocytes and or adipocytes allowing heterotypic cross talk between invasive cancer cells and adipocytes even if this event is ephemeral 然而 从乳房的解剖结构 见上图 图1 可以预期早期肿瘤局部浸润发生在 这一时段 即前脂肪细胞或脂肪细胞使异型浸润性癌细胞和脂肪细胞之间的串扰 即使这 一事件是短暂的 在这种情况下 乳腺癌的组织学切片显示动态促结缔组织增生事件涉及 脂肪细胞发生 出现 在肿瘤侵袭前沿位于原发肿瘤边缘 图2 andarawewa等人 2005 dirat等人 2011 Indeed this area is devoid of fully constituted stroma and exhibits a high ratio of adipocytes to fibroblasts 事实上 这个区域是没有充分构成基质和具有高比例的脂肪细胞 成纤维细胞 Interestingly a reduction in adipocyte size compared with those observed at a distance is observed 有趣的是 减少脂肪细胞的规模相比较那些成纤维细胞有一些 距离 这种规模的脂肪细胞的减少意味着脂肪分解 脂滴的改变 脂肪细胞相关基底膜的改变和 细胞外基质ECM的改变 By contrast at the tumor center an extremely high fibroblast like cell adipocyte ratio is observed in the stroma surrounding cancer cells 相比之下 在 肿瘤中心 一个非常高的成纤维细胞样细胞 脂肪细胞在周围的间质肿瘤细胞的比率被观 察到 因此 一个最明显的形态发生的变化 发现连续的癌细胞的侵袭涉及到脂肪细胞 提出癌 症相关的脂肪细胞的概念 由此可见 在肿瘤进展过程中 当这两种类型的细胞密切接触 CAA与癌细胞相互作用发生 至少在侵袭性肿瘤 这一事件导致了一种 脂肪脱分化 和 最终的成纤维细胞样细胞的积累 肿瘤的进展可能取决于CAA的 激活 被入侵的癌细胞 的刺激引起的 此外 这些数据强烈支持 癌相关成纤维细胞 CAFS 可能至少部分来源 于癌相关脂肪细胞 andarawewa等人 2005 motrescu和 Rio 2008 有趣的是 许 多研究表明 细胞株与肿瘤周围成纤维细胞提供结构和生化支持癌症发展 Ronnov Jessen 等人 1995 kessenbrock等人 2010 因此 脂肪细胞在通过与浸润性癌细胞异型串扰 相互作用 影响肿瘤的生物学行为 起着关键的作用 反过来 癌细胞生存的关键信号通路 肿瘤的生长和 或转移的发展可能 无意中激活 在体内的证据表明 脂肪细胞有利于肿瘤的进展在体内的证据表明 脂肪细胞有利于肿瘤的进展 CAA和癌细胞的串扰 互相作用 对肿瘤恶化进展有影响吗 许多最近的临床研究已经评 估了脂肪组织局部浸润的癌细胞肿瘤边缘的预后价值 大多数的数据报告与患者的预后差 呈正相关 这个事实不仅对乳腺癌 Kimijima et al 2000 Yamaguchi et al 2008 对前 列腺癌 胰腺癌 肾脏癌和结肠癌也是这样 Rio 2011 实验数据报告类似的脂肪细胞 影响癌症进展的 结果表明 小鼠皮下注射后 脂肪细胞丰富的环境 有利于SPI小鼠乳腺 癌细胞生长 it was proposed that the adipose tissue exerts an estrogen dependent positive regulatory effect on SPI Elliott et al 1992 并提出将脂肪组织对雌激素依赖的正 调控作用的SPI Elliott 等人 1992 在肿瘤发展中 乳腺脂肪垫的影响也被进行了广 泛的研究 爱德华兹 2000 此外 在体外和体内移植瘤小鼠模型中 脂肪基质细胞已 被证明对雌激素受体 ER 阴性乳腺癌细胞的迁移和侵袭起刺激作用 然而 应该指出的 是 乳腺脂肪垫和脂肪基质细胞 包括前脂肪细胞和 或脂肪细胞 以及其他细胞如内皮 细胞 这可能会有干扰 一个在体内注射系统采用3T3 L1小鼠脂肪细胞和 SUM159PT人乳 腺癌细胞概述异型串扰在原发性乳腺肿瘤发生证明 脂肪细胞有利于肿瘤细胞 Iyengar等 人 2003 使用一个类似的模型 它最近已表明 脂肪细胞也有利于转移发展 Indeed tail vein injection of breast cancer cells previously co cultured in the presence of adipocytes gives more lung metastases than breast cancer cells grown without adipocytes Dirat et al 2011 事实上 在尾静脉注射癌细胞前预先注射脂肪细胞 肺癌转 移多于没有脂肪细胞的乳腺癌细胞 dirat等人 2011 因此 临床观察和体内实验数据强烈支持乳腺上的脂肪细胞在肿瘤进展有重要功能 在体外的在体外的证证据表明 脂肪据表明 脂肪细细胞有利于癌胞有利于癌细细胞的侵略性胞的侵略性 因为体内 有其他几个局部或全身性因素的干扰 体外细胞模型的目的是为了发现乳 腺癌组织中脂肪细胞的内在特性和功能 前脂肪细胞和成熟的脂肪细胞各种肿瘤细胞的影 响已被几个实验室研究 成熟的脂肪细胞 但不是前脂肪细胞 已被证明通过癌间质细胞 的相互作用 促进胶原凝胶中培养的乳腺癌细胞的生长 Manabe等人 2003 More recently a co culture system in which adipocytes and breast cancer cells were separated by an insert to allow the diffusion of soluble factors but not direct heterotypic cell cell contact was used to mimic the CAA cancer cell crosstalk 最近 一个共培养系统中 脂 肪细胞和乳腺癌细胞分离的插入使可溶性因子的扩散 而不是直接的异型细胞与细胞接触 被用来模拟CAA癌细胞的串扰 脂肪细胞和癌细胞共培养的影响被进行了评价 从以前的 组织学研究上预期 见上图文 在乳腺癌细胞中共培养的脂肪细胞 adbcc 脂肪细胞和乳 腺癌细胞 观察到显著的形态学改变与单独培养相比 AD脂肪细胞 在原发性乳腺肿瘤 的侵袭前观察 脂肪细胞变得更细长 呈成纤维细胞样表型并脱脂 图3 这里癌细胞形 态没有明显的改变 然而 脂肪细胞和癌细胞 bccad 共培养获得新的特性 特别是迁 移和侵入性的表型增加 和没有脂肪细胞的癌细胞相比 BCC 图4 dirat等人 2011 我们未发表过的结果 因此 该模型较好地反映了人类乳腺肿瘤浸润前沿 这 些数据表明 从脂肪细胞和癌细胞的串扰的影响这两种类型的细胞产生的可溶性因子 事 实上 脂肪细胞来源的分泌因子已被证明能促进乳腺癌细胞的增殖和侵袭 Iyengar等人 2003 有趣的是 类似的效果已报道用于其他类型的癌细胞 脂肪细胞已被证明能促进结肠 癌和前列腺癌细胞的增殖 这表明这种现象并不局限于乳腺癌 仅仅是一个普通的事件 Rio 2011 这些数据表明 在体外脂肪细胞和癌细胞的串扰导致产生了增加癌细胞侵略性的可溶 性因子 脂肪脂肪细细胞和癌胞和癌细细胞的串胞的串扰扰 互相作用 的分子生物学特性 互相作用 的分子生物学特性 到目前为止 在体内 外CAA 脂肪细胞和癌细胞异型串扰的导致肿瘤恶化的原因 在分子 机制上很大程度上是未知的 然而 也许可以推测 它们包括旁分泌途径作用在两个方向 的浸润性癌细胞向脂肪细胞 GaAs 和脂肪细胞 GaAs的癌细胞 此外 脂肪细胞或癌 细胞的自分泌途径也可能被激活 迄今为止 很少的研究结果表明 各种生物过程的影响 包括组织重构 脂肪细胞 能量代谢 肿瘤 炎症和免疫反应 细胞外基质细胞外基质重塑相关因素重塑相关因素 脂肪脂肪细细胞分化相关因子胞分化相关因子 免疫反免疫反应应和炎症相关因子和炎症相关因子 肿肿瘤瘤发发生的相关因素生的相关因素 结论结论 总的来说 这些数据支持的概念 相互作用 crosstalk 与脂肪细胞赋予选择性的优 势为浸润性癌细胞 因此 脂肪细胞参与一种恶性肿瘤的浸润性癌细胞周期启动 图6 motrescu和力拓 2008 虽然一些线索开始出现 所涉及的分子机制仍有待确定 脂肪脂肪细细胞胞 代代谢谢紊乱影响乳腺癌的紊乱影响乳腺癌的进进展展 发发展展吗吗 流行病学证据表明 肥胖和胰岛素抵抗和糖尿病的乳腺癌患者是有害的 省略一些 从流行病学研究的主要结论是 肥胖以及胰岛素抵抗 糖尿病增加癌症的风险 肿瘤 的生物学行为和临床结果 过量的脂肪组织对癌症患者是有害的 无论任何器官 这里对 脂肪细胞有助于细胞癌变机制有极大的兴趣 因为肥胖 代谢性疾病是全球流行性疾病 过过度的脂肪度的脂肪细细胞和癌胞和癌细细胞引物与癌症相关的脂肪胞引物与癌症相关的脂肪细细胞 胞 CAAS 显显 示出示出类类似的分子修似的分子修饰饰 脂肪脂肪细细胞如同胞如同 肿肿瘤瘤细细胞燃料胞燃料 总总的的结论结论 目前的综述对在肿瘤上的脂肪细胞的功能提供了新的深刻的见解 正如上文所述 在乳腺癌细胞中的脂肪细胞有明确的细胞动态 有助于人类乳腺癌演进 其有害的功能是 通过与癌细胞的串扰 crosstalk with相互作用 发起 本文强烈支持的概念是 脂肪组织 稳态的亏损有利于肿瘤的侵略行为 在这个背景下 它提供了洞察肥胖 糖尿病和癌症之间 的关系 这是特别的兴趣 因为最近的流行病学研究已经证实 肥胖是癌症的主要危险因 素之一 此外 一些重要的因素出现这样的数据 特别是关于残余癌细胞在术后重建与自 体脂肪移植 隆乳术中残余恶性细胞或微小癌可能促进癌症复发 图一 乳腺解剖结构 图一 1 chest wall 2 pectoralis muscles 3 lobules 4 nipple 5 areola 6 duct 7 fatty tissues 8 skin Resident adipocytes represent one of the most prominent cell types of the mammary gland 1 胸壁 2 胸肌 3 小叶 4 乳头 5 乳晕 6 输乳管7 脂肪组织 8 皮肤 脂肪组织是乳腺上最突出的一种细胞类型 图 2 在入侵前的组织和人乳腺癌中心 苏木精 伊红染色的组织学检查 a 原发肿瘤侵 袭前 结缔组织的特点是对癌细胞局部浸润有反应 有显著地改变 最重要的是 癌相关 脂肪细胞 白色脂肪 位于入侵的癌细胞的接触面 相比之下 正常脂肪细胞距离较远 b 同一肿瘤中心显示成纤维细胞和成纤维细胞样细胞 CAFS 的积累 和脂肪细胞不 再存在 图 3 在体外脂肪细胞和癌细胞的串扰导致脂肪细胞的去分化 一 共培养模型的方案使 可溶性因子通过 仅缺乏异型细胞与细胞接触的通道方案 b 脂肪细胞和乳腺癌细胞共 培养 adbcc 表明 脱脂和更细长的成纤维细胞样表型与脂肪细胞单独培养相比 AD 在 adbcc 观察到的与体内乳腺肿瘤的侵袭前癌相关脂肪细胞所观察到的相似 见图 2 脂滴被油红染成红色 图 4 在体外脂肪细胞和癌细胞的串扰增加癌细胞的侵略性 a 共培养实验方案 乳腺 癌细胞在存在脂肪细胞下培养的 bccad 或无 BCC 脂肪细胞培养对照 进一步用