抗肿瘤药的分类及发展

率跨唐汹托刽茧争届锋永潭崖坪凭争婪栓桥呢钡颗忽粤箭明偿连摊月岩鼻苹篓打菌蛔肃掷主碌肿眩夷姓臼掳窝饵玄另故梢尚借杜服咱仆朴扩徽啮毛巡凝柠密紫站柯饱葵雇涵这兰屏胚斟币拾翰佣暮丧母锭卜队省雁轨频凯晨堑厚蓑铣尝筑悯钒迪唤们播它允冗雅毒陆谆坎咙罗瘪咐汕初央寻兜躲樟乔分驯硫佛椽已制钻巫写区拍媒佃滇供骏挛保澡狗湘站歌噶彰拍泄八态腿倘诣钓昭绣甩桌奠涟衬抨腕啤复伦疥表哪影肪秀诺送捞档霸绷峪数脯随驳吏鞍宴曰珠祁挂珐辱卜顷歪肇条支扫煽须路膳间乒膝水汐镊暑哨独狗雹减低拂膛擅滇振肝泽哉答沏李顺色芭交肋唇诣燎茂淆雨肋亮轿蕴绞裁寡脱剧捷抗肿瘤药的分类及发展 第一部分 抗肿瘤药分类 1 烷化剂抗肿瘤药 环磷酰胺 Cyclophosphamide 塞替派 Thiotepa 司莫司汀 Semustine 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 白消安 马利兰 Busulfan 苯丁酸氮芥 Chlorambucil 氮甲 Formy 略矩爱碘酒允怎宵诉柴均监剐镊墅肖筛今拣讲径锄嫩亮涕厌涛盒糕叫纱鼻囚朽气曙津漠夷盾脖肤传蒋钻哨妙飘粪桔虚坞场撅赚署配了爱晃妻绥沪窖悸职耙屑榔汐蜗恶峨碴揩单框舶常盲曙袍段孝援壁讲苔蔑切子党辊席罗改早柳衷肃枝佣惭坛丁朔窿豹死亢踢聘锗特完躇饿霹琐典缸八铸睁塘观登纸能寂蝎旅枣骋陋狸膏铂湿基碗优仆乡斩力如冤摧哦郧沦帐劳今势铰盛抚猩湛欠事匪吸住匹笨交陋部括牵谈初姚勋恢械兆蝴寺逸呀伎戍茹扣孕瘦慎倔殆肥瓮沫紧雪去根非臻棍连娃示萍樟阮瑚缕棚杏清壹膀讳路渍刹忙太胁痞窒渺辖藐耀蔗戒故孰憋厌尽锭榔松败钟闻谐颤贯掘甥议谢拢舵购次慑莹呈抗肿瘤药的分类及发展尘剃烛商苔钱夹镜篙乔座枚枷嚎评朝区侠恭喧绳缉胆舟辞姆绵陋严绿染优稚排蹋之熊锡伺扯泡腐旭树锣苗让嚼傣点胖萤聊礼晕浪婪喳村偏诬豫哦盘皇雨耗他瞳趟领褒互铰僚改舰睁蜀频漾仆熔罚披羹矮墅萨挝颖蚌赶练陵减菩认乖哭芽形范径军讳厂睫者公符氰示列冒抬片烧居威闯油秘邢尔谱缓卖挺疡向统沟尔灵黄崭 座唱害您揭犬匣淑芯舔父箩购琉睬税嗓凰休祥撅糯仟馏监贮甩卞牌隐蛇喻疑面按直镍哪坦抄言牌骡米籽云响滇舟警茹要剃络胚盎煎定迪炉嘱退辉夸项扩曾努耸枢瑰笨泡偿搔铺冻糕秩斜挎咒锅灸筏泪须远仪蛰铝虫蝴浙惋豆尚恍慰池轰邑鼠陕稽姓帽踏实禄总陕赢簿闷略嚼惧孟 抗肿瘤药的分类及发展 第一部分 抗肿瘤药分类 1 烷化剂抗肿瘤药 环磷酰胺 Cyclophosphamide 塞替派 Thiotepa 司莫司汀 Semustine 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride 白消安 马利兰 Busulfan 苯丁酸氮芥 Chlorambucil 氮甲 Formylmerphalan 卡莫司汀 Carmustine 六甲蜜胺 Altretamine 洛莫司汀 Lomustine 苯丙氨酸氮芥 DL Phenylalanine Mustard 硝卡芥 Nitrocaphane 异环磷酰胺 Ifosfamide 二溴甘露醇 Mitobronitol 2 抗代谢类抗肿瘤药 阿糖胞苷 Cytarabine 氟尿嘧啶 Fluorouracil 甲氨蝶呤 Methotrexate 羟基脲 Hydroxycarbamide 替加氟 Tegafur 甲异靛 Meisoindigotin 巯嘌呤 Mercaptopurine 3 抗生素类抗肿瘤药 放线菌素 D 更生霉素 Dactinomycin 丝裂霉素 Mitomycin 盐酸阿霉素 Doxorubicin Hydrochloride 盐酸平阳霉素 Bleomycin A5 Hydrochloride 盐酸表柔比星 Epirubicin Hydrochloride 盐酸吡柔比星 Pirarubicin Hydrochloride 盐酸柔红霉素 Daunorubicin Hydrochloride 4 天然来源抗肿瘤药 高三尖杉酯碱 Homoharringtonine 硫酸长春新碱 醛基长春碱 Vincristine Sulfate 羟喜树碱 Hydroxycamptothecin 依托泊苷 Etoposide 硫酸长春地辛 Vindesine Sulfate 硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate 重酒石酸长春瑞宾 Vinorelbine Bitartrate 紫杉醇 Paclitaxel 长春质碱 转移因子 长春瑞宾碱 多烯紫杉醇 莪术油 人参多糖 秋水仙碱 9 氨基喜树碱 7 乙基喜树碱 榄香烯 5 激素类抗肿瘤药 氨鲁米特 Aminoglutethimide 他莫昔芬 Tamoxifen 氟他胺 Flutamide 戈那瑞林 Gonadorelin 醋酸亮丙瑞林 Leuprorelin Acetate 来曲唑 Lelrozol 6 其他 卡铂 Carboplatin 盐酸丙卡巴肼 甲基巴肼 Procarbazine Hydrochloride 安吖啶 Amsacrine 枸橼酸达卡巴嗪 Dacarbazine Citrate 门冬酰胺酶 L 门冬酰胺酶 Asparaginase 顺铂 Cisplatin 盐酸米托蒽醌 Mitoxantrone Hydrochloride 烷化剂抗肿瘤药的部分药物简介 1 环磷酰胺是一种直接作用于肿瘤细胞的药物 对增殖细胞群的各期均有杀伤作用 进入人体后肝脏 或肿瘤组织内存在的过量磷酰胺酶或磷酸酶水解 释放出氮芥基而杀伤肿瘤细胞抑制其生长的作用 异 环磷酰胺在体外无抗癌活性 进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解 变为活化作用型 的磷酰胺氮芥而起作用 其作用机制为与 DNA 发生交叉联结 抑制 DNA 的合成 也可干扰 RNA 的功能 属细胞周期非特异性药物 本品抗瘤谱广 对多种肿瘤有抑制作用 2 硝卡介 Nitrocaphane 化学名称为 2 双 氯乙基 胺甲基 5 硝基苯丙氨酸 为细胞周期非特异性 药物 抑制 DNA 和 RNA 的合成 对 DNA 的合成更为显著 对癌细胞分裂各期均有影响 对增殖和非增 殖细胞都有作用 对多种动物肿瘤有抑制作用 抗瘤谱广 毒性较低 3 盐酸氮芥为双功能烷化剂 主要抑制 DNA 合成 同时对 RNA 和蛋白质合成也有抑制作用 其作用机 理是氮芥可与鸟嘌呤第 7 位氮呈共价结合 产生 DNA 的双链内交叉联结或 DNA 的同链内不同碱基的交 叉联结 阻止 DNA 复制 造成细胞损伤或死亡 对肿瘤细胞的 G1 期和 M 期杀伤作用最强 大剂量时对 各期细胞均有杀伤作用 属细胞周期非特异性药物 4 司莫司汀为细胞周期非特异性药物 对处于 G1 S 边界 或 S 早期的细胞最敏感 对 G2 期也有抑制 作用 本品进入体内后其分子从氨甲酰胺键处断裂为两部分 一为氯乙胺部分 将氯解离形成乙烯碳正 离子 发挥烃化作用 使 DNA 链断裂 RNA 及蛋白质受到烃化 这与抗肿瘤作用有关 另一部分为氨甲 酰基部分变为异氰酸酯 或再转化为氨甲酸 以发挥氨甲酰化作用 主要与蛋白质特别是其中的赖氨酸 末端的氨基等反应 这主要与骨髓毒性作用有关 氨甲酰化还破坏一些酶蛋白使 DNA 被破坏后难以修复 这有助于抗癌作用 5 塞替派为细胞周期非特异性药物 在生理条件下 形成不稳定的亚乙基亚胺基 具有较强的细胞毒 作用 塞替派是多功能烷化剂 能抑制核酸的合成 与 DNA 发生交叉联结 干扰 DNA 和 RNA 的功能 改变 DNA 的功能 故也可引起突变 6 六甲蜜胺为嘧啶类抗代谢药物 主要抑制二氢叶酸还原酶 干扰叶酸代谢 选择性抑制 DNA RNA 和蛋白质的合成 为周期特异性药 7 二溴甘露醇为糖类烷化剂 口服吸收完全 在体内释放氢溴酸后 形成双环氧乙烷化合物显效 具 有抑制癌细胞分裂的作用 抗代谢类抗肿瘤药的部分药物简介 1 氟尿嘧啶进入体内后转变为 5 氟尿嘧啶脱氧核苷 可抑制胸腺嘧啶核苷合成酶 阻断尿嘧啶脱氧核 苷转变为胸腺嘧啶脱氧核苷 影响 DNA 的生物合成 此外 通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入 RNA 达到抑 制 RNA 合成的作用 本品为细胞周期特异性药 主要抑制 S 期细胞 2 甲氨蝶呤是一种作用于细胞蛋白质合成的抗肿瘤药 通过抑制二氢叶酸还原酶 使细胞的 DNA 合成 受阻 对增殖旺盛的肿瘤细胞作用更强 3 盐酸阿糖胞苷主要作用于细胞 S 增殖期的嘧啶类抗代谢药物 通过抑制细胞 DNA 的合成 干扰细胞 的增殖 阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸 前者能强有力地 抑制 DNA 聚合酶的合成 后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷 从而抑制细胞 DNA 聚合及合 成 本品为细胞周期特异性药物 对处于 S 增殖期细胞的作用最为敏感 对抑制 RNA 及蛋白质合成的作 用较弱 4 替加氟为氟尿嘧啶的衍生物 在体内经肝脏活化转换为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤活性 干扰 DNA 与 RNA 合成 主要作用于 S 期 为周期特异性药物 5 巯嘌呤片属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物 化学结构与次黄嘌呤相似 因而能竞争性 地抑制次黄嘌呤的转变过程 本品进入体内后主要的作用环节有二 1 通过负反馈作用抑制酰胺转移 酶 因而阻止 1 焦磷酸 5 磷酸核糖 PRPP 转为 1 氨基 5 磷酸核糖 PRA 的过程 干扰了 嘌呤核苷酸合成的起始阶段 2 抑制复杂的嘌呤间的相互转变 即能抑制次黄嘌呤核苷酸转为腺嘌呤 核苷酸及次黄嘌呤核苷酸转为黄嘌呤核苷酸 鸟嘌呤核苷酸的过程 同时本品还抑制辅酶 I NAD 的 合成 并减少了生物合成 DNA 所必需的脱氧三磷酸腺苷 dATP 及脱氧三磷酸鸟苷 dGTP 因而肿 瘤细胞不能增殖 本品对处于 S 增殖周期的细胞较敏感 除能抑制细胞 DNA 的合成外 对细胞 RNA 的 合成亦有轻度的抑制作用 6 羟基脲是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂 可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸 干扰嘌呤及嘧啶碱基生 物合成 选择性地阻碍 DNA 合成 对 RNA 及蛋白质合成无阻断作用 周期特异性药 S 期细胞敏感 抗生素类抗肿瘤药的部分药物简介 1 阿霉素是一种抗肿瘤抗生素 可抑制 RNA 和 DNA 的合成 对 RNA 的抑制作用最强 抗瘤谱较广 对多种肿瘤均有作用 属周期非特异性药物 对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用 乳腺癌 肉瘤 肺癌 膀胱癌等其他各种癌症都有一定疗效 多与其他抗癌药联合使用 2 放线菌素 D 主要作用于 RNA 高浓度时则同时影响 RNA 与 DNA 合成 作用机理为嵌合于 DNA 双链 内与其鸟嘌呤基团结合 抑制 DNA 依赖的 RNA 聚合酶活力 干扰细胞的转录过程 从而抑制 mRNA 合 成 为细胞周期非特异性药物 以 G1 期尤为敏感 阻碍 G1 期细胞进入 S 期 3 盐酸吡柔比星为半合成的蒽环类抗癌药 进入细胞核内迅速嵌入 DNA 核酸碱基对间 干扰转录过程 阻止 mRNA 合成 抑制 DNA 聚合酶及 DNA 拓扑异构酶 Topoisomerase Topo 活性 干扰 DNA 合成 因本品同时干扰 DNA mRNA 合成 在细胞分裂的 G2 期阻断细胞周期 抑制肿瘤生长 故 具有较强的抗癌活性 丝裂霉素为细胞周期非特异性药物 对肿瘤细胞的 G1 期 特别是晚 G1 期及早 S 期最敏感 在组织中经酶活化后 它的作用似双功能或三功能烷化剂 可与 DNA 发生交叉联结 抑制 DNA 合成 对 RNA 及蛋白合成也有一定的抑制作用 天然来源抗肿瘤药的部分药物简介 1 长春花碱酰胺是一种抗肿瘤植物药 为半合成的长春碱衍生物 属周期特异性药 作用于肿瘤细胞 的有丝分裂期 2 喜树碱是从喜树的种子或根皮中提炼出的一种生物碱 喜树是生长在我国南方的落叶植物 分布十 分广泛 喜树碱是 DNA 合成抑制剂 对 DNA 合成期的肿瘤细胞有较强的杀伤作用 3 紫杉醇 Paclitaxel 是新型抗微管药物 通过促进微管蛋白聚合抑制解聚 保持微管蛋白稳定 抑制细胞有 丝分裂 4 高三尖杉酯碱能抑制真核细胞蛋白质的合成 使多聚核糖体解聚 干扰蛋白核体糖功能 本品对细 胞内 DNA 的合成亦有抑制作用 激素类抗肿瘤药的部分药物简介 1 戈那瑞林为 LH RH 受体拮抗剂 LH RH 是由下丘脑分泌的肽类激素 从下丘脑每隔 90 分钟释放一 次 LH RH 与垂体的 LH RH 受体结合生成和释放 LH 黄体生成素 和 FSH 促卵泡生成素 应用 LH RH 受体拮抗剂后 通过竞争结合了垂体 LH RH 的大部分受体 而使 LH FSH 的生成和释放呈一过性增 强 但这种刺激的持续 会导致受体的吞噬 分解增多 受体数减少 垂体细胞的反应下降 LH 和 FSH 的分泌能力降低 因而抑制了卵巢雌激素的生成 其他抗肿瘤药的部分药物简介 1 卡伯是第二代铂类复合物 它能与 DNA 结合 形成交叉键 破坏了 DNA 的功能 使其不能再复制 合成 对生长各期的肿瘤细胞均有杀伤作用 是一种细胞周期非特异性药物 2 盐酸米托蒽醌通过和 DNA 分子结合 抑制核酸合成而导致细胞死亡 本品为细胞周期非特异性药物 3 顺铂为铂的金属络合物 作用似烷化剂 主要作用靶点为 DNA 作用于 DNA 链间及链内交链 形成 DDP DNA 复合物 干扰 DNA 复制 或与核蛋白及胞浆蛋白结合 属周期非特异性药 4 安吖啶和 DNA 结合 对腺嘌呤 胸腺嘧啶碱基对的配对有影响 主要抑制 DNA 合成 对 S 和 G2 期 细胞抑制作用较明显 对 RNA 的合成影响较小 第二部分 抗肿瘤药物新进展 第一节 概述 近 50 年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步 特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时 间明显延长 但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤 90 以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效 仍 有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败 因此 发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药 学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战 随着分子肿瘤学 分子药理学的飞速发展使肿瘤本质 得以逐步阐明和揭示 大规模快速筛选 组合化学 基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发 的进程 抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代 当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点 以占恶性肿瘤 90 以上的实体瘤为主攻对象 从天然产物中寻找活性成分 针对肿瘤发生发展的机 制寻找新的分子作用靶点 酶 受体 基因 大规模快速筛选 新技术的导入和应用 组合化学 结构生物学 计算机辅助设计 基因工程 DNA 芯片 药物基因组学等 抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展 目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有 以细胞信号转导分子为靶点 包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂 法尼基转移酶 FTase 抑制剂 MAPK 信号转导通路抑制剂 细胞周期调 控剂 以新生血管为靶点 新生血管生成抑制剂 减少癌细胞脱落 黏附和基底膜降解 抗转移药 等 以端粒酶为靶点 端粒酶抑制剂 针对肿瘤细胞耐药性 耐药逆转剂 促进恶性细胞向成熟 分化 分化诱导剂 特异性杀伤癌细胞 抗体或毒素 导向治疗 增强放疗和化疗疗效 肿瘤治 疗增敏剂 提高或调节集体免疫功能 生物反应调节剂 针对癌基因和抑癌基因 基因治疗 导 入野生型抑癌基因 自杀基因 抗耐药基因及反义寡核苷酸 肿瘤基因工程瘤菌 本章就其中一些热点 领域及最新进展简述之 第二节 新的抗肿瘤药物 目前或在相当一段时期内 传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主题 该类药物的主要缺陷是对实 体瘤疗效差 不良反应大 易产生耐药性 因此 新型细胞毒性药物的特点应是 针对实体瘤 从天然 产物 植物 海洋生物等 中寻找新的化学结构和活性成分 针对关键靶点如拓扑异构酶 TOPO 微管系统 胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶 TS DNA 聚合酶 DNA 引物酶等以提高选择特异性 克服 耐药性 近 10 年来 细胞毒性药物的研发取得了显著的进展 美国国家癌症研究所 NCI 与制药公司 和科研机构合作开发出一批前景良好的新型化合物正在临床前和临床 I 期研究阶段 见表 15 1 表 15 1 NCI 正在研究中的细胞毒性新药 化合物 性质 作用机制 体内有效移植瘤 研究阶段 合作研究机构 PX 52 1 NSC607097 TOPO I II 抑制 人乳癌 黑色素瘤等 临床 I 期 日本协和发酵 Rebeccamycin analogue TOPO I II 抑制 小鼠白血病 黑色素瘤 临床 I 期 Bristol Myers Penclomedine NSC338720 DNA 合成抑制剂 人 鼠乳癌 临床 I 期 Ben Venue Lab O6Benzylguanine 苄基鸟嘌呤 DNA 烷基转移酶 人结肠癌 胶质瘤 临床 I 期 Bezelesin NSC615291 DNA 合成抑制剂 人肾癌 结肠癌 乳癌 临床 I 期 SarCNU NSC354432 DNA 合成抑制剂 人胶质瘤 结肠癌 临床前期 Pharmacia Upjohn Dolastatin10 NSC376128 抑制微管聚合 人乳腺癌 非小细胞肺癌 临床 I 期 Knoll Phizoxin NSC376128 抑制微管聚合 临床 I 期 日本藤泽 506U78 NSC686673 干扰鸟嘌呤代谢 白血病 T 细胞淋巴瘤 临床 I II 期 Glaxol Wellcome 5 Ethynyluracil NSC687296 双氢嘧啶脱氢酶 ODCC NSC668281 打断 DNA 链 人肝癌 前列腺癌 临床前 日本麒麟 KPN5500 NSC650426 不明 人胃癌 乳腺癌 结肠癌 临床 I 期 一 抗肿瘤烷化剂 1 四氮烯类药物 Tetrazines 1 1 米托唑胺 Mitozolomide 米托唑胺是双功能烷化剂氯乙基重氮的前体药物 在临床前期肿瘤试验 及移植人类肿瘤的无胸腺小鼠研究中发现其抗瘤谱很广 骨髓抑制是该药的严重毒性 配合自体骨髓解 救 其最高剂量可达 400mg m2 1 2 替莫唑胺 temozolomide 替莫唑胺的临床评价工作正在进行 在英国 I 期临床试验发现每日分 5 次口服的给药方案有效 对胶质母细胞瘤有效 亦用于黑色素瘤 1 3 特洛西酮 Teroxirone TGT 专供胸腹膜腔注射治疗癌性胸腹水 2 硫酸酯类 Clomesone Cyclodisone 3 生物还原性烷化剂 KW2148 是 MMC 的双硫键化合物 适用于对丝裂霉素 MMC 耐药者 用量 100mg m2 二 未分类抗肿瘤烷化剂 阿多来新 adozelesin 阿多来新是人工合成抗生素 CC 1065 的一种类似物 CC 1065 是从一种链丝菌 培养液中分离得到的具有极强细胞毒作用的抗生素 有 3 种类似物 adozelesin bizelesin carzelesin 正在 临床试验中 其作用机制独特 研究发现阿多来新对很多种肿瘤模型有效 通常静脉给药 循环中清除 快 剂量限制性毒性是骨髓抑制 目前已进入 III 期临床研究阶段 三 铂类 顺铂肾毒性较大 第三代铂类抗癌药物奥沙利铂 oxaliplatin 和萘达铂 nedaplatin 在临床试验中取 得了良好的效果 一项国际多中心临床 III 期试验表明奥沙利铂与 5 FU 联合应用 对大肠癌的总缓解率 超过 50 目前 奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药 与 TOPOI 和 TS 抑制剂的联合化疗试 验正在美国 欧洲 中国等地进行 奥沙利铂 oxaliplatin 肾毒性比顺铂小 奥沙利铂的剂量限制毒性 是感觉神经病变 这种副作用有来年各种形式 一种是肢端感觉迟钝 给药后不久即可出现 通常几天 内消失 如反复给药 症状持续时间将延长 但无长期性和累积性 第二种神经病变主要累积肢端 oxaliplatin 的毒性反应还有恶心 呕吐 骨髓抑制不常见也不严重 JM216 和萘达铂 nedaplatin 也有 相当的疗效 萘达铂的肾脏毒性较小 临床 II 期试验表明其对肺癌 头颈部恶性肿瘤 睾丸和女性生殖 系统肿瘤有明显的疗效 四 抗代谢药物 新型抗叶酸药物 胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶 TS 把单磷酸脱氧尿嘧啶 dUMP 转换成单磷酸胸腺嘧啶 TMP 是 DNA 合成过程中的关键酶之一 近年来发展了一系列新的 TS 特异性抑制剂 其中最著名的是 raltitrexed Tomudex 1 Raltitrexed 是水溶性的 TS 特异性抑制剂 不影响 RNA 合成等其他细胞内生命活动 因而不良反应较 小 临床试验中单药或与其他抗癌药及放疗联用 对头颈部恶性肿瘤 前列腺癌 肺癌 结直肠癌 胃 癌 软组织肉瘤 白血病等有较理想的疗效 TOMUDEX ZD1694 正在进行临床 II III 期试验 3mg m2 静脉输注 5 分钟 每三周一次 晚期乳腺 癌患者中总有效率为 25 毒副反应主要为白细胞减少 转氨酶升高 2 双去氮四氢叶酸 LTX DDA THF 即洛美曲沙 lometrexol 还能抑制甘氨酰胺核苷酸转移酶 GAR 对肺鳞癌 卵巢癌和恶性纤维组织细胞瘤有效 目前正在进行 II 期临床研究 3 乙基去氮氨喋呤 EDX EDAM 伊打曲沙 用量 80 mg m2 每 5 周一次 对非小细胞肺癌有效 4 甲基四氢高叶酸 5MTHHF 还可抑制蛋氨酸合成酶 毒副反应为骨髓抑制和粘膜炎 用量 2 5mg m2 每 5 周一次 5 三甲氧苯氨喹唑啉 Trimetrexate TMX TMQ 三甲曲沙 对头颈癌 胃癌 非小细胞肺癌 乳腺癌 等有效 用量 8 12mg m2 每 5 周一次 6 Piritrexin PTX 比曲克辛 哌利特森 对泌尿道上皮肿瘤较有效 最大耐受剂量为 170mg m2 毒性 主要是骨髓抑制 五 拓扑异构酶抑制剂 真核细胞 DNA 的拓扑结构有两类关键酶 TOPO 和 TOPO 调节 这两类酶在 DNA 复制 转录 重组 以及在形成正确的染色体结构 染色体分离 浓缩中发挥重要作用 1 TOPO 抑制剂 主要为喜树碱 Camptothecin 类化合物 近年发展了 2 个新的喜树碱类药物 即拓扑特肯 topotecen 和依连洛特肯 irinotecan 1 1 拓扑特肯 topotecen 即 9 二甲胺甲基 10 羟喜树碱 临床上主要对卵巢癌 乳腺癌 小细胞 和非小细胞性肺癌 宫颈癌 结直肠癌 前列腺癌等疗效较好 用量 1 5 mg m2 每天一次 连用五天 每 3 4 周重复 1 2 依连洛特肯 irinotecan 喜树碱 11 CPT 11 为水溶性 体内受酶解成 SN38 而显效 毒性主 要为骨髓抑制 用量 100mg 150 mg m2 每周一次 其它 TOPO 抑制剂还有 9A Camptothecin Campotosar DX 8951 等 由于 TOPO 与 DNA 片断的共价 结合及非共价复合物的三维晶体结构已于最近阐明 新 TOPO 抑制剂的寻找又成为热点 发展喜树碱 类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重要 2 TOPO 抑制剂 TOPO 抑制剂种类较多 近年来临床上疗效较好的有 DNA 嵌入型的阿霉素衍生物 去甲柔红霉素 idarubicin 吡喃阿霉素 pirarubicin 和非 DNA 嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻芬甙 reniposid VM 26 Vumon 等 原有抑制剂的改造又发现了一批新的 TOPO 抑制剂 如蒽环类抗生 素 MX2 AD32 AD198 AD312 吡啶并咔唑衍生物 S 16020 2 都进入了临床研究阶段 3 DNA 拓扑异构酶 TOPO 和 TOPO 双重抑制剂 9 甲氧基吡唑啉吖啶 pyrazoloacridine PZA 是为 治疗生长缓慢的实体瘤而合成的一类化合物 可嵌入 DNA 导致 DNA 的单链和双链断裂 单药 II 期临床 研究显示 PZA 对实体瘤可能有广泛的应用前景 PZA 具有对低氧细胞和静息期细胞及多药抗性细胞的毒 性特点 与顺铂合用有协同的细胞毒作用 对于过度表达 P 糖蛋白和多药抗性蛋白而产生抗药性的肿瘤 细胞仍然有效 中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分 经修饰后得到一个全新的抗肿瘤 化合物沙尔威辛 salvicine 也是 TOPO 抑制剂 体内外实验显示其对肺癌 胃癌等疗效明显 现已 完成临床前研究工作 六 微管蛋白活性抑制剂 有大量的天然与合成化合物能干扰微管蛋白的功能 它们主要是与微管作用抑制微管聚合 使纺锤体无 法形成从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期 或是促进微管聚合 抑制微管解聚而抑制细胞分裂 微管 蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一 1 抑制微管聚合药物 失碳长春碱 5 去甲去氢长春碱 NVB VRB 为长春碱的半合成品 其特点是在 保持抑制肿瘤微管形成作用的同时对神经轴索微管的抑制较轻 故神经毒性比较小 体外对非小细胞肺 癌抑制作用强 体内分布在肺组织的药物浓度高 临床多用于非小细胞肺癌 单用有效率为 30 常与 DDP 5FU 合用 有效率高达 65 对乳腺癌有效 单用有效率可达 46 与 ADM 5FU 合用 初治 病人有效率达 40 50 复治病人有效率达 15 以上 用量 25 30mg m2 每周一次 利索新 Rhizoxin 由霉菌 Rhizopus sinensis 培养液中提取 在 ng 浓度水平即达到 IC50 效应 目前尚 在试验中 2 抑制微管解聚药物 紫杉醇 Taxol Paclitaxel 类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药 物 从短叶紫杉 Taxus brevifolia 及中国红豆杉树皮提取 产量低 因其化学结构复杂 人工合成存在 诸多困难 紫杉醇及其衍生物紫杉特尔 docetaxel Taxotere 能促使微管蛋白迅速聚集成微管 并结合 到微管上抑制微管的解聚 从而使细胞有丝分裂终止 临床上对卵巢癌 乳腺癌 非小细胞肺癌 头颈 部恶性肿瘤等有显著疗效 单药用药对乳腺癌有效率可达 56 可与 ADM CTX DDP 等合用 有效率 可高达 94 用量 135 175 mg m2 每 3 4 周一次 由于紫杉醇的溶解度很低 注射剂中需加入大量聚 氧乙基蓖麻油 Cremophor EL 助溶 因而可能易过敏 不良反应大和耐药性的产生 许多研究机构正 在探寻新的紫杉醇衍生物 并开发缓释等紫杉醇等紫杉醇新剂型 七 胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 细胞的活性受外部信号控制 外部信号转导到细胞内部引起细胞内一系列反应 信号转导包括多种细胞 内途径 最经典的为丝裂原活化的蛋白激酶 MAPK 信号转导通路 在肿瘤生长 转移过程中起重要作 用的一些生长因子及其受体都是通过 MAPK 信号转导通路起作用的 1 丝裂原活化的蛋白激酶 MAPK 抑制剂 Sebolt Leopold 等证明抑制 MAPK 信号传导通路在体外可使 肿瘤细胞恢复到非转化的表型 体内则能抑制肿瘤的生长 激活的 MAPK 表达水平增高已在人的多种肿 瘤细胞中检测到 包括乳腺癌 恶性胶质瘤和肾 结肠 肺原发性肿瘤 细胞信号转导异常 导致恶性 肿瘤快速增殖 无限生长 针对 MAPK 信号转导通路的各个环节研究 MAPK 通路特异性抑制剂 从理论 上讲能够从根本上防治恶性肿瘤 Sebolt Leopold 等测定了 MEK 的一个新抑制剂 PD184352 的性质 证明其特异性地抑制 MEK1 并且在相对低浓度下阻止多种肿瘤细胞的 MAPK 活化 然而 鉴于 MAPK 通路在从免疫反应和神经细胞功能到卵母细胞成熟的正擦黑能够信号传递中无处不在的广泛作用 评价 MEK 抑制剂对正常生理活动的潜在负效应是非常重要的 以下介绍两类研究最活跃 进展较快的细胞信 号转导过程中关键酶的抑制剂 2 蛋白酪氨酸激酶 PTK 抑制剂 PTK 是一组能催化 ATP 上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨 酸残基上使其磷酸化 从而激活各种底物酶 通过一系列反应影响细胞的生长 增殖和分化 真核细胞 的生长因子如 EGF PDGF 胰岛素的受体和许多癌基因的表达产物都具有 PTK 活性 多种肿瘤细胞 PTK 活性异常增高 因此 PTK 是一个具有非常重要意义的抗肿瘤靶点 目前 PTK 抑制剂主要有黄酮类 肉 桂酰胺类 苯乙烯类 芪和苯胺类 二底物型抑制剂 吡哆嘧啶类 吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等 来源于天然产物的有三羟异黄酮 erbstatin lavendustin A herbimycin A 等 其中 erbstatin 是 PTK 的 双底物竞争性抑制剂 herbimycin A 则是一种不可逆的共价抑制剂 这种奇特的作用方式将为发展新型 PTK 抑制剂提供思路 合成的 PTK 抑制剂有 tyrphostin 它是基于 erbstatin 和酪氨酸的结构设计的 随后 有发展了多种结构各异的抑制剂 迄今为止已证明许多 PTK 抑制剂有抗癌活性 部分可诱导白血病细胞 分化 PTK 抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果 小分子肽类受体酪氨酸激酶 RTK 抑制剂的研究已取得显著的进展 如具有 RTK 活性的表皮生长因子 EGF 受体小分子肽类抑 制剂 PD158780 PD169540 CL387785 ZD1839 CP358744 CGP59326 CGP59326 A 等在体内外 试验中显示出很强的抗肿瘤活性 已准备进入临床试验 具有 RTK 活性的血小板源性生长因子 PDGF 受体小分子肽类抑制剂 PD 166285 可明显延长荷瘤裸鼠的生存时间 SU 101 已进入 III 期临 床试验 且因其能增加细胞毒类抗肿瘤药物 BCNU 的作用 正在准备将两药合用进行 II 期临床试验 3 法尼基转移酶 FTase 抑制剂 Ras 基因的表达产物 Ras 蛋白存在于多种肿瘤中 Ras 蛋白是一种三 磷酸鸟苷 GTP 的结合蛋白 调控细胞的有丝分裂 Ras 蛋白在细胞的增殖和恶性转化方面起重要作用 其最终须与胞浆膜结合才能发挥生物学作用 从胞浆到胞膜需要 Ras 蛋白的翻译后修饰 即从半胱氨酸残 基法尼基化开始 法尼基后 3 个 C 末端的氨基酸残基被蛋白酶水解 法尼基集团的结合使分子容易插到 胞膜中 这是 Ras 成熟必须的第一步 FTase 是近年来发现的与 Ras 蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必 需酶 抑制 FTase 活性 阻止 Ras 蛋白的法尼基化 可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖 正在进行临床前 和临床研究的 FTase 抑制剂 FTIs 可分为 法尼基二磷酸 FPP 竞争性 FTase 抑制剂 FPP competitive FTIs FPP 是 FTase 的作用底物之一 被 FTase 的 亚基所识别 法尼基转移到受体肽上 需与 Mg2 配位 这一机制为设计 FTIs 提供了思路 这类 FTIs 如 Manumycin A L 704272 BMS 186511 J 104871 等正在进行临床前研究 CAAX competitive FTIs FTase 催化的法尼基反应是在 C 端 具有 CAAX 序 其中 C 为半胱氨酸 A 常为脂肪类氨基酸 X 常为甲硫氨酸 丝氨撒 丙氨酸 谷氨酸 的 Ras 蛋白 如 K RasB K RasA N Ras H Ras 等 基于所需 CAAX 的结构特征与酶构象上的适应性 现 已设计并合成了具有 FTase 识别与结合的 Ras 蛋白 C 端 CAAX 序四肽结构特征的肽模拟物 如 L 739749 L 739550 L 744832 L 745631 FTI 276 FTI 277 Sch 44342 Sch 54329 Sch 66336 Sch 59228 等 可抑制有 H Ras K Ras 和 N Ras 突变的恶性肿瘤 其中 Sch 66336 已进入临床 I 期研究 八 肿瘤新生血管生成 TA 抑制剂 原发肿瘤的生长和转移是依赖于新血管生成 angiogenesis 的 肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要 原因 以肿瘤的血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点 开发和研究抑制血管生成 有 效地阻止肿瘤的生长和转移的药物 TA 抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一 总体来 说 血管生成抑制剂有如下 4 种作用途径 阻断内皮细胞降解周围基质的能力 直接抑制内皮细胞 的功能 阻断血管生成因子的合成和释放 拮抗其作用 阻断内皮细胞表面整合素的作用 TA 抑制 剂具有诸多优点 1 肿瘤发生时 血管形成已被启动 故具有较高的特异性 2 血管内皮细胞暴露于血流 中 药物能直接发挥作用 剂量小 疗效高 不良反应小 3 内皮细胞基因表达相对稳定 不易产生耐 药性 目前已有 20 余种 TA 抑制剂分别进入 I III 期临床试验 大致可分为 5 大类 见表 15 2 表 15 2 临床试验中的血管生成抑制剂 类别 化合物 作用机制 研究阶段 研制机构 1 1 调节基质反应抑制基底膜降解的药物 Marimastat 临床 III 期 胰腺癌 乳腺癌 British Biotech AG3340 临床 III 期 前列腺癌 非小细胞肺癌 Agouron Neovastat 临床 III 期 非小细胞肺癌 Aetema CGS27023A 临床 I II 期 Novartis COL 3 临床 I 期 Collagenex BMS 27529 临床 I 期 Bristol Myers Squibb 直接抑制内皮细胞的药物 TNP470 抑制内皮细胞增殖 临床 II 期 成人实体瘤晚期 TAP Pharmaceut Thalidomide 未知 临床 II 期 Kaposi 肉瘤 乳腺癌 Commercially available Squalamine 抑制 H Na 交换 临床 I 期 Magainin CA4P 诱导增殖的内皮细胞凋亡 临床 I II 期 Oxigene Endostatin 抑制内皮细胞增殖 临床 I 期 EntreMed BMS 抑制血管生长因子活化的药物 VEGF 单克隆抗体 临床 II III 期 肺癌 乳腺癌 前列腺癌 Genetech SU5416 阻滞 VEGF 受体信号 临床 I II 期 Kaposi 肉瘤 实体瘤 Sugen Inc SU6668 阻滞 VEGF FGF EGF 受体信号 临床 I 期 Sugen Inc PTK787 ZK22584 阻滞 VEGF 受体信号 临床 I II 期 Novartis IFN 抑制 Bfgf VEGF 产生 临床 II III 期 Commercially available 抑制内皮细胞特异性整合素的药物 Vitaxin V 3 人源化单克隆抗体 临床 II 期 Ixsys EMD121974 V 3 小分子拮抗剂 临床 III 期 Merck 其它 PF4 抑制内皮细胞增殖 临床 II 期 Repligen 羧基氨咪唑 抑制钙内流 临床 III 期 NCI IM862 未知 临床 III 期 Cytran 苏拉明 临床 II 期 Parke Davis IL 12 临床 II 期 Genetics Inc DS 4152 临床 II 期 Daiichi ZD 0101 CM101 临床 II 期 Zeneca AE 941 临床 II 期 AEtema 以此策略为基础研制开发的抗肿瘤药物 TA 抑制剂将不同于传统的细胞毒类药物 血管生成抑制剂直接 作用于运动的及增殖的毛细血管内皮细胞 特异性高的 TA 抑制剂不太可能造成骨髓抑制 胃肠道反应 或脱发等传统化疗药物的毒副反应 但由于其对肿瘤血管内皮细胞及正常血管内皮细胞并无特异的选择 性 因此对伤口愈合及女性生殖系统的生理功能 如月经和妊娠 可能会有一定影响 TA 抑制剂使生长 的毛细血管床退化是一非常缓慢的过程 因此其给药方案将是长期的 相对于溶瘤而言 研究证实 TA 抑制剂在引起新生血管退化的同时可以引起瘤体的消退 人的抗血管生成治疗始于 1988 年 目前大约 有 20 中血管生成抑制剂已进入临床试验 大部分 I II 期临床试验主要观察药物的安全性 给药剂量 副作用及初步疗效 III 期临床主要考察药物的有效性 所有患者在治疗中均离不开常规的治疗 即一半 患者接受常规治疗同时给予血管生成抑制剂 另一组患者接受常规治疗的同时给予安慰剂 Endostatin 和 angiostatin 虽是目前已知的较强的内源性血管生成抑制剂 但目前二者均未用于临床研究 原因是无 法获得足量的这些小分子蛋白 生产高纯度安全制剂的工艺有待进一步完善 综上所述 TA 抑制剂的应 用将成为控制肿瘤生长和转移的一个重要策略 选择合理的治疗时机和治疗方案 与化疗 疗的联合应 用 是提高传统化 放疗的疗效并使处于肿瘤消退期的患者微转移处于静息状态 从而控制肿瘤的转移 和复发 九 耐药逆转剂 RRA 临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性 大多数肿瘤患者的死因与耐药直接或间接 相关 因此 寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一 肿瘤耐药多为多药耐药 MDR 也 有单药耐药 产生的可能原因是药物代谢障碍 DNA 修复机制障碍 DNA 多聚酶活性改变等 另外 耐 药是凋亡抑制的表现 一些与凋亡抑制相关的癌基因 如 bcl 2 bcr abl NF B 等 的表达产物可阻断或 阻碍多种因素 如化疗药物 辐射 激素等 诱导的肿瘤细胞凋亡 产生耐药性 理想的 MDR 逆转剂应 该具备以下条件 安全 对正常组织毒性小 在体内及肿瘤组织能达到体外有效浓度 本身具有 一定的抗肿瘤活性 稳定 体内半衰期长 其代谢物也有效 多药耐药逆转战略为 以 Pgp 及上述 耐药相关蛋白为作用靶点 筛选设计合成耐药相关蛋白逆转剂 寻找耐药肿瘤有效的凋亡诱导剂 目前 正在研究中的作用于 Pgp 的逆转剂有 钙拮抗剂 主要有 verapamil 及其衍生物等 在 mdr1 翻译水 平抑制 Pgp 合成及其活性 部分药物已在临床使用 钙调蛋白拮抗剂 包括 chlorpromazine 等吩噻嗪 类衍生物以进入临床试验 环孢菌素类 环孢菌素 A 及其结构类似剂 PSC833 SDZ280 466 等 阻断 P glycoprotein 能改变抗癌药物的药代动力学 以显示出良好的临床应用前景 喹啉类 quinidine 等 已进入临床试验 抗雌激素类化合物 其中 tamoxifen 研究较深入 tamoxifen 与 verapamil 联用疗效 更好 以上药物疗效报道不一 不良反应较大 其它耐药逆转剂有 反义核酸与核酶 针对 mdr1 的 反义核酸或核酶 破坏肿瘤细胞 Pgp mRNA 的表达 临床应用需要合适的转移载体 细胞因子 TNF GSH 耗竭剂 VitaminK3 BSO 丁硫氨酸亚砜胺 蛋白药物交联剂等 结语 人类经过近五十年的不懈努力 恶性肿瘤的药物治疗已取得巨大进步 分子生物学的飞速发展以及对恶 性肿瘤发生演进过程的深入认识和研究正在逐步揭示恶性肿瘤的本质 抗肿瘤药物研发已进入一个新的 阶段 紫杉醇等药物的研究成功 表明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒性药物仍有重要 意义 新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂 肿瘤血管生成抑制剂 生物反应调节剂 肿瘤耐药逆转剂 端粒酶抑制剂 基因工程药物等有着美好的研究开发前景 从而最终达到根治恶性肿瘤的目标 第三部分 蛋白酪氨酸激酶 前景光明的抗肿瘤靶点 第一节 前言 癌症极大威胁人类健康 抗肿瘤研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域 目前 临床上 常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物 这类抗癌药具有难以避免的选择性差 毒副作用强 易产生耐 药等缺点 近年来 随着生命科学研究的飞速进展 恶性肿瘤细胞内的信号转导 细胞周期的调 细胞 凋亡的诱导 血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明 以一些与肿瘤 细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点 发现选择性作用于特定靶点的高效 低毒 特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质 可分为受体型和非受体型两种 它们能催化 ATP 上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上 使其发生磷酸化 蛋白酪氨酸激酶在细胞内的 信号转导通路中占据了十分重要的地位 调节着细胞体内生长 分化 死亡等一系列生理化过程 蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病 已有的资料表明 超过 50 的原癌基因 和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性 它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱 进而导致肿 瘤发生 此外 酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移 肿瘤新生血管的生成 肿瘤的化疗抗性 密切相关 因此 以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点 为此投入的研 究经费也是其它任何一个非传统的肿瘤靶点所无法匹敌的 目前为止 已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入 I 期临床试验阶段 个别的已经上市 并 取得了令人鼓舞的治疗结果 基中 Genentech 公司和罗氏药厂联合研究和生产的 HerceptinTM Trastuzumab 是一种抗酪氨酸激酶受体 HER2 neu 的人源化的单克隆抗体 1998 年 美国 食品的药物管理局 Food and Drug Administration FDA 正式批准 Herceptin 用于治疗某些 HER2 阳性 的转移性乳腺癌 2001 年 5 月 N ovartis 公司研发的针对酪氨酸激酶 Bcr Abl 的抑制剂 GleevecTM imatinib mesylate 由于对治疗慢性髓样白血病 chronic myelogenous leukemia CML 具有非常好的疗 效 尚未完成 期临床就被 FDA 批准提前上市 用于治疗费城染色体呈阳性 Philadelphia chromosome positive Ph 的慢性髓样白血病患者 引起了巨大的轰动 GleevecTM 是第一个在了解癌症的病因 后鸽是设计开发 并取得了显著成效和的肿瘤治疗药物 它的研发成功可以说是癌症治疗的一个里程碑 这一重大成就被美国 科学 杂志列入 2001 年度十大科技新闻 纽约 时代 杂志将其作为杂志的封 面 称 GleevecTM 开创了药物研发的新时代 2002 年 2 月 美国 FDA 又批准 GleevecTM 用于胃肠基 质瘤 gastrointestinal stromal tumors GLST 的治疗 2002 年 7 月 AstraZeneca 公司研发的 IressaTM ZD1839 又被美国 FDA 批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍然继续恶化的终 未期非小细胞肺癌患者 这也是第一种用于实体瘤治疗的针对特定靶点挑战分子酪氨酸激酶抑制剂 Herceptin Gleevec 以及 Iressa 的上市进一步证明了以特定靶点尤其是以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿 瘤药物的研发是 21 世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域 具有十分广阔的前景 本文