慢性乙型肝炎抗病毒治疗的误区

1,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的误区及分析,中山大学附属第三医院邓子德,2,乙型肝炎的威胁,慢性乙型肝炎是威胁人类健康的全球性疾病抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法慢性乙型肝炎具可治性、难治性、复发性和长期性的特征,3,抗病毒治疗时代,随着干扰素和核苷类药物的问世，临床医师被带进了一个慢性乙型肝炎的抗病毒治疗时代新药涌现：长效干扰素 （聚乙二醇干扰素2a，聚乙二醇干扰素2ab）核苷类：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦已相继上市，更新的核苷类药物（如特比夫定、克拉夫定、替诺福韦等）有望近期获准应用， 更多的选择，预示出现更多的困惑或混乱,4,现实的挑战和考验,如何对患者保证疗效最大化成本最小化副作用最小化,5,导致认识误区的因素,药物因素作用机理药效特点适应证疗程剂量副作用,人的因素盲目要求病人依从性营销策略,6,总体认识上的误区及分析,7,总体认识上的误区及分析,(1)盲目乐观，指望根治(2)过于悲观和害怕副作用(3)相信游医广告,8,(1)盲目乐观，指望根治,认为通过抗病毒治疗可以完全根治。表现为:一旦发现HBsAg阳性，或诊断为乙型肝炎，便立刻实施抗病毒治疗，使用干扰素或拉米夫定，甚至两者联合应用，完全不考虑炎症活动程度和病毒复制水平。结果导致那些无明显肝脏炎症活动的无症状HBV携带者接受治疗，最终发现对这类人群治疗基本无效，反而使他们必须承受治疗所带来的副作用。研究表明，无症状HBV携带者HBV DNA复制水平很高，现有的抗HBV治疗很难清除肝细胞内的闭合共价环状DNA(cccDNA)。即便治疗短暂有效，停药后很快复发和在治疗过程中出现对拉米夫定的耐药（出现YMDD变异）。另一种情况是对已经进入肝硬化失代偿期和有黄疸的患者进行干扰素治疗，结果导致病情加重。,9,(2)过于悲观和害怕副作用,认为抗病毒药物对慢性乙肝根本无效，既然无法清除HBV，无法使HBsAg转阴，患者则无法从治疗中得益。即便短暂有效，但最后还是难免复发，特别是有的患者在停药后比治疗前更严重，据此认为所谓抗HBV治疗是得不偿失的。这种观点使得那些有明显HBV复制和肝炎活动的进展期乙肝患者错过了及时接受抗病毒治疗的最佳时机。害怕干扰素的严重副作用或拉米夫定停药后的病情加重，不敢用药。 事实上，这两种情形在绝大多数情况下是可以控制的，并且是安全的。只要严格按规范用药，密切观察，发现问题及时对症处理，严重后果是可以避免的。,10,(3)相信游医广告,由于现有药物无法根治慢性乙肝，社会上游医泛滥，虚假乙肝治疗广告乘虚而入。大量慢性乙肝患者由于轻信而被误诊误治，轻则遭受经济损失，重则威胁生命。特别是目前大量充斥各类公众媒体的游医广告宣称使用所谓“祖传秘方”或“基因疗法”快速彻底根治慢性乙肝，使“大三阳”、“小三阳”完全转阴的各种骗局骗术，对慢性乙肝患者危害甚大。,11,干扰素治疗的误区及分析,12,干扰素治疗的误区及分析,(1)适应证的选择过宽(2)剂量选择不当(3)疗程过短(4)忽视副作用(5)依从性问题,13,(1)适应证的选择过宽,过分注重患者有接受抗病毒治疗的经济条件，而忽视对适应证的选择，是目前较突出的问题。无效：如对无症状HBV携带者、无HBV复制指标（HBeAg 和HBV DNA均阴性）的乙肝患者。导致病情加重：肝功能失代偿，或有明显黄疸的患者使用干扰素。,14,下列指征预期干扰素效果较好,乙型肝炎处于活动期（通常有ALT升高，肝组织病例检查显示炎症改并），无肝功能失代偿；HBV处在活动性复制状态；HBV DNA水平相对较低；抗-HBc IgM 阳性；年龄在1060岁之间。,15,(2)剂量选择不当,干扰素剂量选择过小。原因主要是担心使用大剂量干扰素副作用太大，或出于经济原因等因素而选择单价较低的小剂量（等于或小于300IU）的干扰素，导致最终治疗失败。成年人慢性乙肝，每次剂量通常需要标准干扰素500IU或以上，每周注射3次或隔日一次。长效干扰素，剂量为：每周注射一次，PEG-IFN-2a 135180 ug，或PEG-IFN-2b 80100 ug。,16,(3)疗程过短,使用干扰素不到3个月便停药。原因：对疗程认识不足、副作用太大难以耐受，最终的结果是无效或复发。干扰素的疗程须在6个月以上，最好能在12个月以上。在HBV DNA转阴后，再坚持干扰素用药6个月以上，停药后复发的几率相对较低。开始应用干扰素后越早出现疗效反应者，远期效果越好。,17,(4)忽视副作用,干扰素是具有明显副作用的生物制剂初次使用者常常估计不足，而未采取相应的预防措施和及时的对症处理，增加早期痛楚。,18,干扰素的副作用,初期：寒战高热，头痛和全身酸痛等。可用常用的解热镇痛药（如对乙酰氨基酚、洛索洛芬钠等）缓解症状。这些症状通常是在首次应用干扰素时最严重，以后随着用药时间延长而逐渐减轻。白细胞和血小板下降也是相当常见的副作用，并常有患者因此不能耐受而停药。应用数月后，脱发亦较为常见。在应用过程中如出现甲状腺机能亢进或严重抑郁表现，应立刻停用干扰素并给予相应治疗。干扰素所致的严重抑郁情绪有时会导致自杀倾向，必须高度警惕。,19,(5)依从性问题,思想准备不够：在患者尚未充分了解干扰素的疗效、疗程和副作用的情况下，便匆匆使用。中途停药：既增加了治疗成本，又承受了干扰素副作用，并且无法获得预期的疗效。因此，患者的依从性问题必须在开始注射第一针干扰素之前给予充分评估。,20,影响依从性的因素,对副作用的耐受性全疗程的经济承受能力（尤其是使用昂贵的长效干扰素时）对疗效的期待值生活与工作的变动妊娠,21,改善依从性的因素,水针剂、预充填制剂、多剂量笔剂型、长效制剂等有助于增加依从性。治疗前对患者进行适当的健康教育是改善对干扰素依从性的重要环节。干扰素的治疗是一个长期的选择，治疗前应让患者有足够的时间和知情信息进行考虑。,22,核苷类药物治疗的误区及分析,23,核苷类药物治疗的误区及分析,(1)适应证的选择不当(2)随意增减剂量(3)疗程太短(4)停药后未作监测观察,24,抗HBV治疗进入核苷类药物时代,拉米夫定：一度好评如潮。首个具有抗HBV作用的核苷类药物对HBV DNA有强大的抑制作用口服方便用药期间副作用很小随着拉米夫定广泛而长期的应用，问题日益受到重视耐药性问题停药后乙肝复发病情加重,25,目前对核苷类药物的研发方兴未艾。临床医师期待更多更好的核苷类药物面世。最近国内上市:阿德福韦和恩替卡韦而目前仍有数个同类新药正在进行期和期临床试验，接近上市。,抗HBV治疗进入核苷类药物时代,26,(1)适应证的选择不当,HBV携带者，肝功能正常,无法得益。一旦诊断为HBV携带者，肝功能正常，急匆匆开始服用抗病毒药。这种错误的情况在临床上相当常见，特别是在基层医院或由非专科医师负责治疗时。许多患者在体检时偶然发现HBsAg阳性，由于恐惧心理立刻就医，要求医生尽快用最新最好的药物进行“转阴”治疗。医师在患者的要求下轻易给用拉米夫定，或使用阿德福韦，或恩替卡韦，甚至连转氨酶都未检测，更未检HBV DNA定量。,27,拉米夫定专家共识,拉米夫定适应证： 伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。,28,已经批准的治疗对象:伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。治疗时机：ALT2ULN，并持续增高至少1个月，或6个月内反复增高，建议实施治疗；ALT持续正常，建议暂不实施治疗；ALT1-2ULN，根据具体情况，决定是否实施治疗。,使用方法和治疗对象（2004年拉米夫定专家共识）,29,使用方法和治疗对象（2004年拉米夫定专家共识）,建议治疗对象:2.3.1接受化疗或免疫抑制治疗的病人2.3.2肝硬化病人:代偿性和失代偿性肝硬化2.3.3拟接受肝移植和肝移植后病人2.3.4儿童慢性乙型肝炎病人,1.Li LL, et al. Prophylactic lamivudine prevents hepatitis B reactivation and mortality in patients receiving immunosuppression and chemotherapy. Hepatology 2000;32(4)Pt 2:11832.Liaw YF, et al. Effects of lamivudine on disease progression and development of liver cancer in advanced chronic hepatitis B: a prospective double-blined placebo-controlled clinical trial. Hepatology Abstr.2003;38(4)Suppl 1:262A3.De Jongh FE, et al. Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis of the liver. Gastroenterology 1992;103:1630-16354.Fontana RJ. Mangement of patients with decompensated HBV cirrhosis. Seminars in liver disease. 2003 23(1):89-1005.Xenia Hom, et al. Predictors of Virologic Response to lamivudine Treatment in Children With Chronic Hepatitis B Infection. The Pediatric Infectious Disease Journal,2004, 23 (5) 441-4456. Jonas MM, et al. Clinic trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Eng J Med, 2002；346:1706-17137. Sokal EM. Drug treatment of pediatric chronic hepatitis B. Paediatr Drugs 2002;4:361-3698.姚光弼，等.国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的IV期临床试验. 中华肝脏病杂志 2003；11（2）：103-108,30,无症状HBV携带者是抗病毒治疗的适应证吗？,就慢性HBV感染的自然史而言，大多数感染者在相当长时间里表现为无症状HBV携带者，肝功能正常，肝组织病理检查无明显异常，这些患者无论其HBV DNA水平高低，均无抗病毒治疗的指征。多数对HBV处于免疫耐受状态，对肝脏在较长时间内不会造成严重病变；现有的三种核苷类药物均达不到将HBV彻底清除的目标。对HBeAg阳性、HBV DNA水平很高的感染者，使用拉米夫定治疗后，HBV DNA定量检测多数会有所下降。但一旦停药，或将来对拉米夫定耐药，HBV DNA将迅速回复到原有的状态。有的患者有可能因停药出现转氨酶等肝功能指标异常，而进入肝炎活动期。 回顾性评估显示，这种抗病毒治疗的结果是得不偿失的，患者无法从中得益。,31,肝硬化晚期是抗病毒治疗的适应证吗？,对失代偿HBV相关肝病的拉米夫定治疗，目前肝病学术界仍有很大争议。患者已处于肝硬化晚期，或肝功能严重失代偿，亦不管青红皂白就用上拉米夫定。有些报道显示抗病毒的短期好处。从现有法定药物审批资料来看，拉米夫定的适应证是不包括失代偿慢性HBV相关肝病的。一旦中途停药或出现耐药（YMDD变异），患者病情将可能出现严重恶化，甚至迅速死亡。,32,对肝硬化晚期患者实施抗HBV治疗，必须慎之又慎。如果确需应用，则应先建立完善的病情监测方案，并需获得患者知情同意。如果患者有肝移植的指征和经济条件许可，则可以应用拉米夫定或其他核苷类抗HBV药物，以达到提前强效抑制HBV，减少移植后乙肝的发生。,肝硬化晚期是抗病毒治疗的适应证吗？,33,2.使用方法和治疗对象,2.3.2肝硬化病人失代偿性肝硬化： 根本的治疗当属肝移植。 多项研究证明，拉米夫定治疗可延缓病情进展，改善肝功能，纠正失代偿，提高生存率。 治疗中不宜随意停药；同时要实施护肝、对症等综合治疗；要加强定期监测和随访，以便及时处理可能出现的病情变化；要加强病人教育，争取良好配合；避免使用不必要或疗效不明的药物。,建议治疗对象,34,2.使用方法和治疗对象,2.3.3拟接受肝移植和肝移植后病人 术前应给予1-3个月的拉米夫定治疗，术中无肝期和术后应联合使用HBIG。肝移植后仍应继续长期使用拉米夫定，但理想的疗程有待进一步确定。,建议治疗对象,35,拉米夫定的使用方法和治疗对象,2.1使用方法：建议由有临床经验的专科医生使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎。不能由无经验的非专科医生或病人决定是否开始或停止拉米夫定治疗。每日1次，每次100mg口服。无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。,36,2003年拉米夫定专家共识,应用注意事项： ALT23倍ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持续增高至少1个月，或6个月以内反复增高，可以开始治疗；ATL持续正常的患者可暂不进行治疗，每隔36个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测；ALT水平在12倍ULN之间，需根据具体情况(如肝活检结果等)， 在告知患者治疗的利与弊、了解患者配合程度的前提下，决定是否实施治疗。无论治疗与否均应密切随访，为治疗提供更为科学的根据；治疗前如有可能，建议作肝活组织检查，了解肝脏的炎症活动度分级和纤维化分期等。对于已经出现拉米夫定耐药并出现HBV DNA水平复升的患者，目前最好的办法是改用阿德福韦或恩替卡韦继续治疗。可在药物转换过程中实施1至3个月的联合用药。,37,(2)随意增减剂量,不规范用药：为追求最大疗效，随意增加服药剂量；由于担心拉米夫定停药后加重，减为半量或隔日服药。这也是不规范用药。临床试验表明，每日服用100 mg（1片），是目前公认的拉米夫定治疗慢性乙肝的标准方案。随意加量只会增加副作用和费用，而疗效不见得增加。减量服药，则可能会增加HBV耐药的机会。,38,增减剂量,对拉米夫定而言，加量和减量都是不推荐的。恩替卡韦，则有两种服药剂量：对于初治的患者，每日服用0.5 mg（1片）已经足够；但对于拉米夫定耐药的患者，则需每日服用1 mg（2片）。阿德福韦的用法为每日服用10 mg（1片）。,39,(3)疗程太短,匆匆开始拉米夫定治疗，数月后又匆匆停用；或者已用足一年，即按所谓”计划”停药。疗程过短，是目前拉米夫定治疗慢性乙肝过程中一个相当突出的问题。如同应用干扰，使用拉米夫定或其他核苷类药物进行抗HBV治疗，必须是一个慎重的选择，但通常不是一个紧急的选择。如果用药时机不成熟，宁可不用，也不要”匆匆地上，匆匆地下”。,40,根据专家共识，拉米夫定的疗程至少1年。,2003年拉米夫定专家共识,41,疗程(2004年拉米夫定专家共识),至少1年，应强调疗程个体化和长期性治疗前HBeAg阳性病人治疗1年时综合疗效完全应答者建议至少再继续用药6个月，间隔3个月复查1次，仍维持完全应答者可停药观察。治疗1年时综合疗效部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再至少继续用药6个月，间隔3个月复查1次，仍维持完全应答者可停药观察。,42,疗程(2004年拉米夫定专家共识),至少1年，应强调疗程个体化和长期性治疗前HBeAg阴性伴HBV DNA阳性病人： 综合疗效完全应答者疗程至少2年。所有病人：治疗1年时综合疗效无应答者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药物治疗。,43,对疗程的具体有如下要求： 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药至少6个月，此期间每3个月复查1次ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持续完全应答者可停药观察。治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗。对于有肝脏组织学检查等其他临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。 HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者，综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效治疗方案（阿德福韦或恩替卡韦）。,2003年拉米夫定专家共识,44,(4)停药后未作监测观察,许多患者经过有效的拉米夫定等核苷类药物规范治疗后，病情稳定。有的甚至达到HBeAg阴转，HBV DNA103 拷贝/mL，ALT等肝功能指标较长时间保持正常的状态，就以为已经”治愈”。于是自行停药或在医师的”指导”下停药。相当多患者停药后未进行密切的停药后监测观察，结果对病情反复的苗头未及时发现，部分患者出现病情加重，甚至迅速进展为重型肝炎，危及生命。这样的严重事件在近年已并非罕见。无论是患者，还是建议停药的医师，对患者停用核苷类药物后的监测观察必须高度重视。通常需要观察半年至一年时间。多数复发的患者在停用拉米夫定后26个月期间，可见HBV DNA复升，随后出现ALT、胆红素等肝功能指标异常。一旦出现黄疸，提示病情“反弹”严重，建议住院治疗。,45,停药-复发-再治疗,1. 停药后复发是临床不可回避的问题，停药后应密切随访，对复发病人应及早再治疗。HBeAg血清转换后随访3年持续应答率77%1，但亚洲报道38%-73%2-4；1年和2年的累计复发率分别达38%和49%；HBeAg阴转、但抗-HBe仍阴性病人停药后复发率高达50%3；复发时间常在停药后的前12个月之内（中位数4个月）5。2. 拉米夫定治疗有效病人复发后再次拉米夫定治疗仍然有效。因此，对停药后复发的病人可使用拉米夫定再治疗，也可根据不同病情改用其他有效的治疗方法。3. 建议对接受拉米夫定再治疗病人，加强治疗过程中的耐药突变病毒的监测。,1. JL Disnstag, et al. Durability of serologic re