微生物学药学专业肝炎病毒

第 三 节,肝炎病毒,概述,中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。 仅乙肝病毒携带者以达1.2亿之多。可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。,肝炎病毒,甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒由消化道传播，引起急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者。乙型与丙型肝炎病毒主要由血液及体液、密切接触、母婴传播 、医源性等而传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，暴发性肝炎并与肝硬化及肝癌相关。丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒庚型肝炎病毒（HGV）TT型肝炎病毒（TTV）,一、甲型肝炎病毒（HAV）,HAV的生物学性状,属小RNA病毒科，直径27nm，无包膜呈20面立体对称外面为一独立外壳，内含一个单链RNA分子,HAV的电镜照片,HAV的结构,HAV的其他生物学特性,培养特性 原代肝细胞或恒河猴胚肾传代株细胞对HAV敏感，生长缓慢，不引起细胞裂解抵抗力 比肠道病毒更耐热，601h不被灭活，100oC 5分钟可灭活，对乙醚、酸处理（pH 3）均有抵抗力。 氯消毒、紫外线照射、福尔马林处理均可破坏其传染性,HAV的致病性,粪口途径传播,口咽部或唾液腺中早期增殖,肠道与局部淋巴结中大量增殖,入血并形成病毒血症,肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）,通过胆汁随粪便排出体外,HAV的免疫性,HAV只存在单一的抗原抗体系统，即HAVAg和抗-HAV 无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价抗-HAV 抗-HAVIgM阳性是甲肝的确诊依据 IgM型抗体在感染后仅持续存于3-6个月IgG型抗体则可存在多年,甲型肝炎,粪口途径传播传染源多为甲肝患者通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播常造成散发性流行或大面积流行,常见症状,流感样症状厌食恶心黄疸（眼部及皮肤呈黄色）尿黄腹痛乏力,甲肝的防治,控制传染源 隔离治疗急性期病人 所有废弃物及日常用水均需严格消毒切断传播途径 养成良好的卫生饮食习惯 水产品不宜生吃 水果蔬菜要洗干净,免疫预防,人工被动免疫 可用丙种球蛋白及胎盘球蛋白制剂。应急预防甲型肝炎有一定效果。 人工主动免疫 可用减毒活疫苗。我国生产的甲肝活疫苗只注射一次即可获得持久免疫力。基因工程疫苗研制亦已成功。,二、乙型肝炎（HBV）,生物学性状 形态结构： Dane 颗粒 HBV的小球形颗粒 HBV的管形颗粒,电镜下的HBV,形态与结构（1）,大球形颗粒亦称Dane颗粒，它是一种由外壳和一个含有DNA分子的核衣壳组成的病毒颗粒，直径约42nm。核衣壳为20面体对称结构。Dane颗粒表面（外衣壳）含有 HBsAg 、PreS1、PreS2；内衣壳含有HBcAg HBeAg；核心含有双股有缺口的DNA链和依赖DNA的DNA多聚酶。目前认为Dane颗粒即完整的HBV。,Dane 颗粒,形态与结构（2）,小形球颗粒直径约22nm，是HBV感染后血液中最多见的一种。它由HBsAg、PreS1、PreS2组成。未检出DNA多聚酶活性。目前认为HBV的小颗粒不是HBV，可能是HBV感染肝细胞时合成过剩的外壳蛋白而游离于血循环中。,HBV的小球形颗粒,形态与结构（3）,管形颗粒直径约22nm，长度可在100700nm之间实际上它是一串聚合起来的小颗粒。同样具有HBsAg、PreS1、PreS2的抗原性。,HBV的管形颗粒,HBV的抗原组成,表面抗原（HBsAg）核心抗原（HBcAg） e抗原（HBeAg）前S1（PreS1）前S2（PreS2）,表面抗原HBsAg,存在于三型颗粒中是HBV感染的主要标志分亚型（a, d/y, w/r ） adr、adw、ayr、ayw 四种产生抗-HBs，是HBV的中和抗体，具有免疫保护作用 。,核心抗原（HBcAg）,仅存在于Dane颗粒的核心和乙型肝炎患者的肝细胞核内。不易在血液中检出。刺激机体产生抗HBc（IgG、IgM）。在乙型肝炎的急性期、恢复期和HBcAg携带者中常可测出抗HBc。此抗体对病毒无中和作用。体内如发现HBcAg或抗HBc表示HBV在肝内持续复制。 HBcAg可被Tc细胞识别，触发Tc细胞的杀伤机制，破坏清除受染的肝细胞。,e抗原HBeAg,仅存在于Dane颗粒中游离存在于血液中为病毒复制及强传染性的指标提示病人易转为慢性产生抗HBe，是预后良好的征象,PreS1抗原、PreS2抗原,前S1（PreS1）抗原及前S2（PreS2）抗原主要存在于三型颗粒的表面。可吸附于肝细胞表面的相应受体，其免疫原性比表面抗原（HBsAg）更强，刺激机体产生抗-PreS1和抗-PreS2可阻断HBV与肝细胞结合。,HB抗原抗体系统,HBsAg、抗HBsHBeAg、抗HBeHBcAg、抗HBc PreS1、抗-PreS1PreS2、抗-PreS2,HBV的其它生物学性状,培养 黑猩猩动物模型、鸭动物模型 用分子生物学技术的细胞培养成功抵抗力 抵抗力强于HAV 对低温干燥紫外线耐受 不被70乙醇灭活 100 10分钟可灭活,致病性及免疫性,HBV的致病性,传染源 主要传染源是患者或无症状HBsAg携带者传播途径 血液及体液 母婴传播 密切接触（主要是性接触） 注射、针刺、文身等（医源性）,HBV的致病机制,病毒直接损伤或免疫病理作用免疫低下：HBsAg无症状携带者病毒变异：逃逸免疫细胞介导的免疫损伤：为主免疫复合物性的免疫损伤：肝外损伤自身免疫反应的免疫损伤：肝特异性脂蛋白抗原,乙型肝炎的特点,我国约有40%-60%人群曾受到过HBV的感染表现急性乙肝的仅占0.1%-1%亚临床30%-75%慢性乙肝1%-5%乙肝病毒携带7%-20%急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性乙肝,HBV与原发性肝癌,流行病学方面动物模型病毒分子结构,免疫性,1.抗体的保护作用2.细胞免疫的保护作用,微生物学检查,乙肝五项（两对半）及HBV DNA的临床意义,HBsAg、抗HBsHBeAg、抗HBe抗HBc （HBcAg）HBV DNA DNA多聚酶,病毒抗原抗体系统检测结果分析,四、预防及免疫,控制传染源，切断传播途径人工自动免疫： 疫苗（血源性、基因工程)人工被动免疫： 高效价人血清球蛋白（HBIg）,丙型肝炎病毒（H C V）,HCV的生物学性状,4060nm球形有包膜单正链RNA,HCV的致病性与免疫性,传播途径似HBV是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因潜伏期： 4-8周无症状HCV携带者和慢性丙肝者多见诱发肝外损伤：肾小球肾炎 免疫力不牢固,丙型肝炎的特点,我国丙肝病毒携带者的比例在2%-5%随着年龄的增长，丙肝病毒携带率亦增高易感人群感染HCV后，慢性化的比例高达50%以上乙肝患者容易重叠HCV感染,HCV的诊断及预防,检查病毒RNA检测抗HCV因HCV免疫原性不强及变异，目前尚无可用疫苗,丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是一种缺陷病毒由HBsAg构成其外壳HDV定位于肝细胞核内，在血液中由HBsAg包被，形成35-37nm颗粒单负链环状RNA,HDV的结构,Rizzetto于1977年首先发现，又称 抗原35-37nm球形颗粒；1.7Kb-ssRNA含9个ORF,丁型肝炎的特点,只能感染HBsAg阳性的病人我国丁肝感染率在1.6%-5%，西南地区感染率高患者可不定期隔离，或隔离至肝功能正常，或HBsAg阴转。病原学检查为HDAg、抗HD及HDV-RNA。持续高滴度IgG型抗HD是慢性HDV感染的主要血清学标志。一旦乙肝患者感染了HDV，尤其是在慢性乙肝的基础上感染，容易发展成为重度慢性乙肝、重型肝炎，甚至肝硬化。,微生物学检查及预防,诊断为检测抗-HD、HDV-RNA丁型肝炎传播途经与乙型肝炎相似。传播途径和防治原则似HBV。,戊型肝炎病毒（HEV）,球形，无包膜直径3234nm单正链RNA，3个ORF两个血清型,致病性及免疫,主要为粪口途径传播由胆汁经粪便排出体外对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用多表现为急性戊型肝炎孕妇感染常致流产,戊型肝炎的特点,与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程持续时间较长，病死率较高，特别是孕妇感染HEV后。青壮年是HEV最喜欢攻击的人群。戊型肝炎分两种：“流行性” 多发生在雨季和洪水后， “散发性” 在秋冬季呈现高峰。传染性强的时间在患者将要出现症状前(潜伏末期