ALK抑制剂比较

ALK 抑制剂比较 1 基本信息 药物名称研发公司骨架核心分子量剂量 每天 临床 上市 Crizotinib 克唑替尼辉瑞单氨基吡碇450250mg 2上市 AP26113Ariad二氨基吡碇52990 180mg 12 期临床 Ceritinib LDK378 色瑞替尼诺华二氨基吡碇558750mg 1上市 Alectinib CH5424802罗氏四环吲哚483300mg 2上市 PF 06463922辉瑞苯并 b 咔 唑 406 75mg 1 1 2 期临床 2 有效率比较 药物名称入组病人ORR PFS入脑能力 Crizotinib 克唑替尼ALK 阳性50 N 136 61 N 190 9 8 月 11 2 月 无 AP26113Crizotinib 耐药69 N 51 10 9 月很强 Ceritinib LDK378 色瑞替尼Crizotinib 耐药54 5 N 163 7 4 月强 Alectinib CH5424802ALK 阳性 Crizotinib 耐药 Crizotinib 耐药 93 5 N 46 54 5 N 47 59 5 N 37 12 月 4 月 5 月 强 PF 06463922Crizotinib 耐药缺数据 注缺数据很强 注 一位克药耐药病人服用 6 天的 PF 06463922 75mg 每天 后 8 7cm 的肺部肿瘤缩小到 2 1 3 2cm 3 副作用比较 1 Crizotinib 克唑替尼 在研究 A 和 B 中 有局部晚期或转移 ALK 阳性 NSCLC 患者连续接受 crizotinib 250 mg 口服每天 2 次 其中 255 例患者可得到 1 4 级不良反应资料 在研中断 和在研究 A 和 B 中分别 13 和 19 患者持续长于 2 周 在研究 A 和 B 中分别 44 和 29 患者减低剂量 在研究 A 中导致永远终止治疗 相关不良事件发生 率为 6 和在研究 B 中为 3 跨越两项研究最常见不良反应 25 为视力障碍 恶心 腹泻 呕吐 水肿 和便秘 在两项研究中 3 4 级不良反应包括 ALT 增加和中性粒细胞减少至少 4 患者 在 397 例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中 45 例患者死亡发生在研究药物末次剂量 28 天内 10 例 2 5 患者死于研究药物首次剂量的 28 天内 死亡原因包括疾病进展 32 例患者 呼吸事件 9 和其它 4 呼吸原因死亡包括肺炎 2 缺氧 2 ARDS 1 呼吸困难 1 肺炎 1 脓胸 1 和肺出血 1 其它死亡原因包括脓毒性休克 DIC 心血管事件 和由于未知原因死亡 各 1 大于或等于 2 患者中严重 不良事件包括肺炎 呼吸困难 和肺栓塞 临床试验中 XALKORI 曾伴有严重 危及生命 或致命性治疗 相关肺炎跨越研究 A 和 B 频数 4 255 1 6 患者 所有这些病例发生在开始治疗后 2 个月内 2 AP26113 一期临床中最常见的 1 2 级副作用是腹泻 20 乏力 22 和恶心 33 最常见的 3 4 级 副作用是肺炎 7 咳嗽 4 呼吸困难 4 缺氧 4 胸水 4 二期临床中主要的副作用是恶心 38 乏力 34 和腹泻 32 3 级以上副作用少见 主要是呼吸 困难 4 乏力 3 腹泻 2 缺氧 2 和肺炎 2 26 名服用 180mg AP26113 的病人有 3 名在第一个疗程出现早发性肺部症状 之前在 120mg 组发生过 但概率更低 在 90mg 及以下剂量没有发生 鉴于此副作用 AP26113 的剂量暂时调整到 90mg 每天 一 周 如果病人吃 180mg 每天 出现发烧 呼吸急促 缺氧 胸闷 就激素治疗并减量到 90mg 每天一周 时间 再回到 180mg 每天的剂量 3 Ceritinib LDK378 色瑞替尼 用 ZYKADIA 治疗患者中可能发生严重 危及生命 或致命性 ILD 肺炎 在研究 1 中 255 例用 ZYKADIA 治疗患者 4 中报道肺炎 在研究 1 中 3 患者中报道 CTCAE 3 或 4 级 ILD 肺炎 和 1 例患者 0 4 报道致命性 ILD 肺炎 在研究 1 中 1 患者由于 ILD 肺炎终止 ZYKADIA 在 59 用 ZYKADIA 治疗患者由于不良反应发生剂量减低 至少 10 患者报道最频繁不良反应 导致 剂量减低或中断为 ALT 增加 29 恶心 20 AST 增加 16 腹泻 16 和呕吐 16 在研究 1 中 报道 2 或更多患者严重不良药物反应为抽搐 肺炎 ILD 肺炎 呼吸困难 脱水 高血糖 和恶心 用 ZYKADIA 治疗患者中 5 患者发生致命性不良反应 包括 肺炎 4 例患者 呼吸衰竭 ILD 肺炎 气胸 胃出血 一般身体健康状况恶化 肺结核 心包填塞 和脓毒血症 各 1 例患者 用 ZYKADIA 治疗患者 10 发 生由于不良反应终止治疗 在研究 1 中 1 或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎 ILD 肺炎 和食欲减退 用 ZYKADIA 治疗患者发生 2 或更多另外临床意义不良反应包括神经病变 17 包括 感觉异常 肌 肉无力 步态障碍 周围神经病变 感觉迟钝 周围感觉神经病变 感觉障碍 神经痛 周围运动神经病 变 肌张力低下 或多发性神经病变 视力障碍 9 包括视力受损 视力模糊 闪光幻觉 适应性障碍 accommodation disorder 老花眼 或视力下降 QT 间期延长 4 和心动过缓 3 4 Alectinib CH5424802 致命性间质性肺炎 ILD 1 7 血中胆红素增加 36 2 味觉异常 皮疹 34 5 血肌酐增 加 31 0 AST 增加 32 8 中性粒细胞减少 25 9 白细胞减少 20 7 消化道穿孔 频次未 明 其它常见副作用 20 以上 便秘 光过敏 10 20 恶心 腹泻 口腔溃疡 上呼吸道感 染 乏力 ALT 增加 碱性磷酸酶 ALP 增加 小于 10 头痛 失眠 末梢神经痛 关节痛 手 足综合症 腹痛 牙周病 贫血 硬化性胆管炎 肺炎 咳嗽 气胸 肾功能损伤 眼干燥 结膜炎 麦 粒肿 黄斑症 浮肿 发热 食欲减退 细菌性前列腺炎 尿血 高血糖 QT 间期延长 心动过缓等 5 PF 06463922 缺数据 据少数入组病人反映耐受性良好 4 ALK 耐药情况 5 靶点比较 ALK 耐药CrizotinibAP2611 3 CeritinibAlectinibPF 06463922 L1196M 最常见 G1269A 较常见 S1206Y G1202R 1151Tins L1152R C1156Y F1174L I1171T 缺数据 V1180L 缺数据 ROS1 耐药 G2032R 6 使用顺序 仅供参考 ALK 阳性初治病人 无脑转或者脑转经放疗后可选用 Crizotinib 脑转或者脑转复发病 人可选用 Alectinib 耐药后可以用培美曲赛 联合铂类或者联合阿瓦斯汀 化疗 或者选 用 AP26113 或者 Ceritinib 最后考虑使用 PF 06463922 PD 1 免疫治疗也值得考虑 已经有少量数据显示 AP26113 体外数据 和 Ceritinib 人体临床数据 可以对付 Alectinib 耐药 AP26113 的临床组里有 2 名 Ceritinib 耐药并脑转病人 脑部转移缩小 肺 部稳定 ROS1 阳性病