安维汀结直肠癌肝转移ppt课件.pptx

安维汀mCRC内科数据回顾 1 安维汀精准地靶向于VEGF 抑制血管生成 持续控制肿瘤 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Willett etal NatMed2004 3 O Connor etal ClinCancerRes2009 4 Hurwitz etal NEJM2004 5 Sandler etal NEJM2006 6 Escudier etal Lancet2007 7 Miller etal NEJM2007 8 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 9 Wild etal IntJCancer2004 10 Gerber Ferrara CancerRes2005 11 Prager etal MolOncol2010 12 Yanagisawa etal Anti CancerDrugs2010 13 Dickson etal ClinCancerRes2007 14 Hu etal AmJPathol2002 15 Ribeiro etal Respirology2009 16 Watanabe etal HumGeneTher2009 17 Mesiano etal AmJPathol1998 18 Bellati etal InvestNewDrugs2010 19 Huynh etal JHepatol2008 20 Ninomiya etal JSurgRes2009 现有肿瘤血管系统的退化1 3 新血管生长抑制1 3 8 一致提高缓解率4 7持续控制肿瘤生长8 10减少腹水和积液2 3 11 14 20 降低存活肿瘤血管的通透性11 13 2 结直肠癌领域靶向药物临床研究一览 部分 需要掌握哪些数据 4 不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长 初始可切除 切除 治愈 初始不可切除 总生存 长期疾病控制 化疗 靶向 化疗 靶向 复发 不可切除 潜在可切 WongRetal AnnOncol2010 22 2042 ZakariaSetal AnnSurg2007 246 183 mCRC分类 治疗策略 治疗目标 5 SEER回顾性研究分析显示 治疗线数越多 生存时间越长 Hanna etal ASCOGI2014 Abstract599 1 2 3 4 5 0 OSestimate 1 0 0 75 0 50 0 25 0 时间 年 6 8 11 9 23 2 26 4 贝伐珠单抗mCRC内科数据回顾 二线数据E3200跨线数据TML 一线数据 标准化疗 一线数据维持治疗 一线数据H2H 贝伐珠单抗 化疗2 瑞戈非尼8 PD1 PD2 PD3 贝伐珠单抗 FP 贝伐珠单抗 化疗1 抗EGFR单克隆抗体 7 AVF2107gARTISTNo 16966WJOG4407CAIRO3 AIO0207FIRE3CALGB80405TRIBE 贝伐珠单抗一线治疗的相关临床研究 一线数据 标准化疗 一线数据维持治疗 一线数据H2H 8 mCRC一线治疗 AVF2107g研究 Hurwitz etal NEJM2004 停止入组 IFL 贝伐珠单抗组被证实安全性良好 未接受过治疗的转移性结直肠癌患者 IFL推注 安慰剂 n 411 IFL推注 贝伐珠单抗 n 402 5 FU LV 贝伐珠单抗 n 110 主要研究终点 OS次要研究终点 PFS 安全性方案IFL 5 FU500mg m2静脉 LV20mg m2 伊立替康125mg m2 每周1次共4周 每6周重复5 FU LV 5 FU500mg m2静脉推注 LV20mg m2 每周1次共6周 每8周重复贝伐珠单抗 5mg kg 每2周1次 9 月 月 Proportionsurviving 0 2 20 0 10 30 0 0 8 1 0 0 4 0 6 中位OS IFL 安慰剂IFL 贝伐珠单抗 0 2 0 10 20 0 0 8 1 0 0 4 0 6 Proportionprogression free HR 0 54 95 CI 0 45 0 66 p 0 001 IFL 安慰剂IFL 贝伐珠单抗 6 2 10 6 HR 0 66 95 CI 0 54 0 81 p 0 001 15 6 20 3 中位PFS 与单用化疗比较 贝伐珠单抗组显著改善PFS和OS Hurwitz etal NEJM2004 4 7m 10 贝伐珠单抗组显著提高缓解率 Hurwitz etal NEJM2004 11 1 00 80 60 40 20 0 05101520 月 5 5 9 3 7 4 13 5 不论K RAS状态 贝伐珠单抗治疗均可显著获得PFS的延长 HR 0 44 95 CI 0 29 0 67 HR 0 41 95 CI 0 24 0 71 K Rasmutant n 78 34 44 K Raswild type n 152 67 85 1 00 80 60 40 20 0 0510152025 月 p 0 0008 p 0 0001 Proportionprogression free Proportionprogression free Inceetal JNCI2005 12 13 6 19 9 17 6 27 7 HR 0 58 95 CI 0 34 0 99 HR 0 69 95 CI 0 37 1 3 不论K RAS状态 贝伐珠单抗均有OS的获益 Inceetal JNCI2005 0510152025 月 月 051015202530 1 00 80 60 40 20 Proportionsurviving 1 00 80 60 40 20 Proportionsurviving p 0 25 p 0 04 K RAS突变型 n 78 34 44 K RAS野生型 n 152 67 85 13 贝伐珠单抗不良事件发生率低 p 0 05 Hurwitz etal NEJM2004 14 AVF2107g 研究结论 贝伐珠单抗 5mg kg 1次 2周 联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期 无论KARS状态 患者均有临床获益 贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性 高血压是最常见的不良反应 胃肠道穿孔少见 15 中国注册研究 ARTIST BO20696 PreviouslyuntreatedmCRC n 214 mIFL n 72 BV mIFL n 142 PD PD mIFL 伊立替康 125mg m2 静脉滴注90分钟 亚叶酸 20mg m2 静脉推注1 2分钟5 FU 500mg m2 静脉滴注6 8小时qw 4 每6周重复患者接受方案治疗直至出现疾病进展 死亡或不可耐受毒性反应 BV 贝伐单抗 5mg kg 静脉滴注 q2w 多中心 2 1随机对照 开放性临床研究 主要研究终点 PFS 16 主要研究终点 无进展生存期 BV mIFL mIFL 4 2月 8 3月 17 次要研究终点 总生存期 13 4月 18 7月 BV mIFL mIFL 18 次要研究终点 客观缓解率 17 2 35 3 p 0 013 19 ARTIST疗效总结 贝伐珠单抗特别关注不良事件 没有4 5度不良事件报告 3度 2 2 9 1 1 4 000001 1 4 3度 11 7 8 1 0 7 02 1 4 5 3 5 2 1 4 01 0 7 21 ARTIST 研究结论 贝伐珠单抗联合化疗用于一线治疗中国人群转移性结直肠癌 无进展生存期明显延长 疾病进展或死亡风险下降 6个月无进展生存率显著提高 总生存期延长 客观缓解率提高1倍耐受性良好 已知的化疗相关毒性发生率略增高 部分可解释为联合治疗组治疗时间较长以及化疗累积剂量较高不良事件3度及3度以上少见 并且临床易于处理 获益风险比支持贝伐珠单抗联合化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗 22 mCRC一线 NO16966研究 主要研究终点 PFS贝伐珠单抗联合XELOX FOLFOX4的无进展生存期优于XELOX FOLFOX4 Saltz etal ASCO2007 最初为2组开放标记研究 XELOX 安慰剂n 350 FOLFOX4 安慰剂n 351 XELOX 贝伐珠单抗n 350 FOLFOX4 贝伐珠单抗n 349 XELOXn 317 FOLFOX4n 317 当贝伐珠单抗III期数据公布后 方案修改为2x2安慰剂对照研究 2003年6月 2004年5月 2004年2月 2005年2月 23 持续治疗患者PFS更优 Saltz etal JCO2008 9 4 8 0 PFSestimate 7 9 10 4 总人群PFS主要研究终点 持续治疗人群PFS次要研究终点 月 HR 0 83p 0 0023 HR 0 63p 0 0001 月 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 1 00 80 60 40 20 1 00 80 60 40 20 24 贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势 Saltz etal JCO2008 25 AVF2107vsNO16966治疗周期及PFS比较 Treatmentduration PFS Placebo Bevacizumab Placebo Bevacizumab AVF21071 Months 2 8 4 4 Earlybevacizumabdiscontinuation largelyunrelatedtobevacizumab specifictoxicity occurredata 3 foldhigherrateinNO16966comparedwithAVF2107 26 FOLFOX4orXELOX 安慰剂 FOLFOX4orXELOX 贝伐珠单抗 持续治疗人群 HR 0 63 97 5 CI0 52 0 75 p 0 0001 Saltz etal JCO2008 PFS 总体和持续治疗患者 05101520 1 00 80 60 40 20 Probabilityofbeingprogression free Progression freesurvival 月 总人群 HR 0 83 97 5 CI0 72 0 95 p 0 0023 27 NO16966 研究结论 NO16966达到主要研究终点 贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善PFS 维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效 但即便贝伐珠单抗与化疗联合应用至6个月 也显示有统计学差异的PFS获益 28 WJOG4407G 研究设计 主要终点 PFS B对于A的非劣效性 非劣效界值HR95 CI上限不超1 25 次要终点 RR OS 安全性 QOL YamazakiK etal 2014ASCOAbstract3534 29 贝伐珠单抗一线联合FOLFIRI或mFOLFOX6疗效相当 WJOG4407G研究结果 FOLFIRI Bev在PFS OS方面非劣效于mFOLFOX6 Bev YamazakiK etal 2014ASCOAbstract3534 10 7 12 0 28 9 31 8 30 AVF2107gARTISTNo 16966WJOG4407CAIRO3 AIO0207FIRE3CALGB80405 贝伐珠单抗一线治疗的相关临床研究 一线数据 标准化疗 一线数据维持治疗 一线数据H2H 31 FOLFOX4orXELOX 安慰剂 FOLFOX4orXELOX 贝伐珠单抗 持续治疗人群 HR 0 63 97 5 CI0 52 0 75 p 0 0001 Saltz etal JCO2008 16966研究中持续治疗组显示出PFS的额外获益 说明贝伐珠单抗持续治疗的重要性 05101520 1 00 80 60 40 20 Probabilityofbeingprogression free Progression freesurvival 月 总人群 HR 0 83 97 5 CI0 72 0 95 p 0 0023 32 ESMO NCCN指南均推荐贝伐珠单抗一线维持治疗 NCCN指南强烈推荐在应用FOLFOX CapeOX方案3 4个月后停用奥沙利铂继续使用其他药物 氟尿嘧啶类 贝伐珠单抗 进行维持治疗 如停用奥沙利铂是由于神经毒性而非疾病进展 则在维持进展后可考虑重新引入奥沙利铂 ESMO指南根据CAIRO 3 AIO0207两项III期临床研究 推荐对于5 FU LV 奥沙利铂方案联合贝伐珠单抗一线治疗的患者 进行氟尿嘧啶类药物联合贝伐珠单抗维持治疗 可显著延长PFS 应做为标准治疗方案 1 VanCutsemE etal AnnOncol2014 00 0 iii1 iii9 2 NCCN2015Version2availableatwww nccn org patients 33 CAIRO3和AIO0207 Assessedforeligibility TFS timetofailureofstrategy FP 5FU 叶酸 卡培他滨 1 Koopman etal ASCO20142 Arnold etal ASCO2014 34 CAIRO3 研究设计 KoopmanM etal 2013ASCOAbstract3502 维持治疗卡培他滨625mg m2bid 连续贝伐珠单抗7 5mg kgiv d1 q3w 研究前诱导治疗 XELOX 贝伐q3wx6卡培他滨1000mg m2bid op d1 14奥沙利铂130mg m2iv d1贝伐珠单抗7 5mg kgiv d1 TT2PD 35 CAIRO3 终点定义 PFS1 从随机分组至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间PFS2 从随机分组到再次引入CAPOX B治疗进展时的时间PFS2被认为应当与因任何原因导致PFS1之后没有再次接受CAPOX B治疗患者的PFS1相同TT2PD 至疾病二次进展的时间 从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX B在内的任何治疗进展的时间 KoopmanM etal 2013ASCOAbstract3502 36 CAIRO3 患者入组特征 KoopmanM etal 2013ASCOAbstract3502 KoopmanM etal 2014ASCOGI LBA388 37 CAIRO3主要终点 PFS2 Koopman etal ASCOGI2014 AbstractLBA388 8 5 11 7 PFS2 时间 月 061218243036 PFS2 从随机分组到再次引入CAPOX B治疗进展时的时间由于任何原因不能再次接受CAPOX B方案的患者 PFS2被认为与PFS1相同 38 CAIRO3 PFS1 PFS1 时间 月 4 1 8 5 Koopman etal ASCOGI2014 AbstractLBA388 061218243036 39 CAIRO3 TT2PD Koopman etal ASCOGI2014 AbstractLBA388 TT2PD 时间 月 061218243036 11 1 13 9 TT2PD 至疾病二次进展的时间 从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX B在内的任何治疗进展的时间 40 CAIRO3 OS 18 1 21 6 0S 时间 月 061218243036 Koopman etal ASCOGI2014 AbstractLBA388 41 AIO0207研究设计 主要终点 至治疗失败时间 TFS 定义 自随机 开始维持治疗 至维持治疗和再次用回原方案后的二次进展时间 如无再次治疗的情况下 TFS为至第一次进展时间非劣效性定义为TFS的HR95 CI上限不超过1 43 ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 维持治疗持续直至疾病进展 除外 发生不可接受的毒性 患者拒绝 持续治疗对患者不再有意义 PD2 42 主要终点TFS 全组 ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 43 非劣效性检验 vs FP Bev ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 自维持治疗开始后的PFS1 ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 45 自维持治疗起的OS ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 46 贝伐珠单抗维持治疗可能的方案 贝伐珠单抗 卡培他滨 初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗 XELOX 6周期 STOPandGO 贝伐珠单抗单药 贝伐珠单抗 XELOX 6周期 MACRO 贝伐珠单抗 厄洛替尼 贝伐 FOLFOX7 XELOX2 FOLFIR 6 12周期 DREAM 贝伐 XELOX CAIRO3 贝伐 卡培他滨 贝伐 5 FU LV或卡培他滨 XELOX FOLFOX 贝伐再次诱导直至二次进展 PD1 AIO0207 PD1 XELOX FOLFOX 贝伐诱导 24周 贝伐珠单抗 XELOX 联合卡培他滨维持 联合厄洛替尼维持 贝伐单药维持 47 AVF2107gARTISTNo 16966WJOG4407CAIRO3 AIO0207FIRE3CALGB80405TRIBE 贝伐珠单抗一线治疗的相关临床研究 一线数据 标准化疗 一线数据维持治疗 一线数据H2H 48 FIRE3 研究设计 主要入组标准 18岁组织学诊断为mCRCECOGPS0 2允许既往接受辅助化疗后6个月以上复发的患者研究方案于2008年10月修改以仅入组KRAS野生型患者主要研究终点 ITT人群ORR HeinemannV etal 2013ASCOAbstractLBA3506 49 FIRE3 患者分布 根据研究方案 预先定义可评估人群 基线后接受3周期化疗和至少1次CT扫描 HeinemannV etal 2013ASCOAbstractLBA3506 p 0 026 双侧Fisher s精确检验 50 FIRE3 ORR 主要终点 P 单侧Fisher s精确检验 HeinemannV etal 2013ASCOAbstractLBA3506 51 FIRE3 缓解评估 具有显著性差异 P 双侧Fisher s精确检验P HeinemannV etal 2013ASCOAbstractLBA3506 52 FIRE3 PFS 次要终点 HeinemannV etal 2013ASCOAbstractLBA3506 处危险患者297100191053295991564 53 FIRE3 OS 次要终点 HeinemannV etal 2013ASCOAbstractLBA3506 OS 1 0 0 75 0 50 0 25 0 时间 月 0122436486072 28 7 25 0 中位治疗时间 5个月 所有三药 中位PFS 10个月 处危险患者2972181116029929521411147182 54 2013WCGC FIRE3研究二线治疗情况更新 WCGC2013Barcelona 55 FIRE3 贝伐珠单抗特别关注的不良事件 P 0 001 P 0 046 P 0 006 P Fishers精确检验 HeinemannV etal 2013ASCOAbstractLBA3506 56 4 3 外显子1 外显子2 外显子3 外显子4 外显子2 外显子3 外显子4 KRAS NRAS 1213 1213 61 146 5961 117146 外显子1 FIRE3RAS基因突变检测 1 Heinemann etal ESMO2013 4 9 3 8 2 0 突变比例 突变比例 KRAS外显子2野生型中 16 为RAS突变患者 57 Numberatrisk2972181116029929521411147182 Numberatrisk1711287139206171127682691 KRAS野生ITT N 592 RAS 野生型 N 342 FIRE3研究中RAS野生型患者OS获益 OSestimate 1 0 0 75 0 25 0 0 50 0122436486072 Time months OSestimate 1 0 0 25 0 0 50 0122436486072 Time months 1 Heinemann etal ASCO20132Heinemann etal ESMO2013 0 75 58 Numberatrisk2972181116029929521411147182 Numberatrisk1711287139206171127682691 KRAS野生ITT N 592 RAS 野生型 N 342 FIRE3研究中RAS野生型患者OS获益 OSestimate 1 0 0 75 0 25 0 0 50 0122436486072 Time months OSestimate 1 0 0 25 0 0 50 0122436486072 Time months 1 Heinemann etal ASCO20132Heinemann etal ESMO2013 虽然RAS野生型亚组OS显示出更大差异 然而与ITT人群相比 RAS野生型亚组HR下降并不明显 HR 0 77VSHR 0 7 59 2014年V3版指南更新提出 检测RAS状态 RAS突变不能使用EGFR抑制剂 但并非RAS野生就首选EGFR抑制剂 60 BEAMING 焦磷酸测序 Sanger测序 BEAMING 1 ASCOGI20142 NEnglJMed2013 369 1023 10343 Bokemeyer etal ASCO2014 Abstract35054 Ciardiello etal ASCO2014 Abstract35065 ESMO2013 不同研究的RAS突变率不同 约为15 26 Sanger测序 61 0 2 0 3 8 KRAS WTexon2subset KRAS NRAS 1213 1213 61 146 5961 117146 EXON2 EXON3 EXON4 EXON2 EXON3 EXON4 FIRE3 4 6 0 PRIME 3 5 2 8 0 9 CRYSTAL 3 5 5 1 0 8 OPUS 6 8 5 8 0 PEAK 5 4 检测位点不统一 全RAS检测需包括6个外显子 1 ASCOGI20142 NEnglJMed2013 369 1023 10343 Bokemeyer etal ASCO2014 Abstract35054 Ciardiello etal ASCO2014 Abstract35065 ESMO2013 4 3 4 3 3 5 9 4 4 9 6 7 5 6 9 3 7 6 FIRE3 PRIME CRYSTAL OPUS PEAK cobasEGFRMutationTest CE IVDPackageInsert RocheMolecularSystems Inc USA 2011 癌症进展 2012年1月第10卷第1期 AnalyticalperformanceandworkflowcomparisonstudyofthreemethodsfordetectingKRASmutationsinformalin fixedparaffinembeddedtissue FFPET specimensofcolorectalcancer CRC 检测方法不统一 不同方法灵敏度不同 63 检测截点值尚未统一 不同截点值突变比例不同 OPUS研究 CRYSTAL研究 Cutoff值 0 1 RAS突变率 2014ASCOGI2 36 5 14 7 BEAMing Cutoff值 5 RAS突变率 2014ASCO1 31 26 3 Ciardiello etal ASCO2014 Abstract3506Bokemeyer etal ASCO2014 Abstract3505 64 全RAS检测 突变患者比例进一步增加到53 随机研究中 5 000患者的荟萃分析 增加个体化治疗的可能性 增加疗效 RASMT53 RASWT47 Sorich etal AnnOncol2015 1 Heinemann etal ESMO2013 数据显示无论RAS状态 贝伐珠单抗均能使患者获益 贝伐珠单抗不受RAS基因状态的影响 66 FIRE3研究的影响 67 FIRE3研究的影响 FIRE3是一个阴性研究 没有达到主要临床研究终点FIRE3一线ORR与PFS与西妥昔单抗相仿OS的差异可能与后续治疗有关CALGB80405是否重复了FIRE3研究的OS结果 68 CALGB80405 研究设计 整个研究历经10年 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 69 CALGB80405OS CALGB 804052OS结果 Venook etal WCGC2014 Abstract0019 70 CALGB80405 PFS 研究者评估 Venook etal WCGC2014 Abstract0019 71 CALGB80405 不同化疗配伍的OS VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 CALGB80405 缓解评估 VenookA etal 2014WCGC0019 数据尚不成熟 目前仅64 的患者进行了缓解评估 且未经审核 73 所有RAS野生型患者OS 100 80 60 40 20 0 无事件 0 12 24 36 48 60 72 自进入研究的时间 月 风险患者数 84 96 256 199 147 77 35 16 5 2 270 205 164 88 41 24 7 1 1 Lenz etal ESMO2014 Abstract501O 所有RAS野生型患者PFS 100 80 60 40 20 0 无事件 0 12 24 36 48 60 72 自进入研究的时间 月 256 112 49 23 13 6 270 126 49 18 5 2 1 风险患者数 Lenz etal ESMO2014 Abstract501O CALGB80405是美国癌症白血病研究B协作组 CALGB 发起的 目前样本量最大的 以OS为主要研究终点的H2H研究 CALGB80405是第二项H2H阴性研究 对于KRAS野生型mCRC患者 以及联合不同化疗配伍方案 FOLFOX FOLFIRI 贝伐珠单抗和爱必妥一线疗效均相似 两组不良反应均在预期内 爱必妥组有更高的皮肤毒性反应 贝伐珠单抗皮肤相关的QoL DSQL 显著优于爱必妥 因此CALGB80405强有力的证实了对于 K RAS野生型患者 贝伐珠单抗一线治疗较爱必妥有更好的风险 获益比 CALGB80405关键信息 76 靶向药物一线治疗KRASWT患者的H2HIII期研究比较 1 Heinemann etal ASCO2013 2 Venook etal ASCO2014 既往辅助化疗后 12个月 既往辅助化疗后 6个月 BRAF检测 突变患者比例进一步增加到60 Sorich etal AnnOncol2015Sridharan etal Oncology2014 Meta analysisof 5 000patientsfromrandomisedclinicaltrials RAS BRAFMT60 RAS BRAFWT40 接近7 mCRC存在BRAF突变 TRIBE 比较安维汀 FOLFOXIRI与安维汀 FOLFIRI的III期研究 主要终点 PFS次要终点 缓解率 缓解持续时间 转移灶二次R0切除率 总生存 生物标志物评估 Loupakis etal Abstract336 presentedSaturdayJanuary26 14 00 15 30 FOLFIRI 伊立替康180mg m2 LV200mg m2 推注5 FU400mg m2 静注5 FU2 400mg m248小时q2w FOLFOXIRI 伊立替康165mg m2 奥沙利铂85mg m2 LV200mg m2 推注5 FU200mg m2 静注5 FU3 200mg m248小时q2w Loupakis etal Abstract336 presentedSaturdayJanuary26 14 00 15 30 中位随访26 6个月 TRIBE FOLFOXIRI 安维汀较FOLFIRI 安维汀显著改善PFS TRIBE研究 BRAFMT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案 pvalueforinteraction Loupakis etal ASCO2015 Previouslyuntreated unresectablemCRC N 508 Bevacizumab FOLFIRI n 256 Bevacizumab FOLFOXIRI n 252 R Bevacizumab 5 FU LV n 114 Bevacizumab 5 FU LV n 130 PD PD Induction Maintenance Upto12cycles GERCORStrategic1 研究设计 III期优效性研究 B组 A组 样本量 N 474主要终点 疾病控制持续时间 DDC PI B Chibaudel TaberneroJ Presentedat2014ASCO 机密 仅供内部使用 E3200TML 贝伐珠单抗二线 跨线治疗的相关临床研究 83 mCRC二线治疗 E3200研究设计 2003年2月停止入组 中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差 Giantonio etal JCO2007 主要研究终点 OS次要研究终点 ORRPFS 贝伐珠单抗组显著延长总生存期 Giantonio etal JCO2007 贝伐珠单抗组显著延长无进展生存期 Giantonio etal JCO2007 贝伐珠单抗联合FOLFOX4显著提高缓解率 Giantonio etal JCO2007 FOLFOX4 贝伐珠单抗与FOLFOX4相比 p 0 0001 FOLFOX4 n 271 FOLFOX4 贝伐珠单抗 n 271 客观缓解 8 6 22 7 完全缓解 0 7 1 7 部分缓解 7 9 21 0 贝伐珠单抗不良事件发生率低 Giantonio etal JCO2007 包括心肌缺血与脑血管缺血 E3200 研究结论 与单用FOLFOX4相比 贝伐珠单抗联合FOLFOX4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者 总生存期和无进展总生存期显著延长客观缓解率显著提高该研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案 NCCN指南2014年v3推荐贝伐珠单抗的跨线治疗 90 NCCN指南2014年v3推荐贝伐珠单抗的跨线治疗 91 贝伐珠单抗跨线治疗III期临床研究 TML ML18147 ArnoldD etal ASCO2012 92 PFS ITT人群 PFS估计 时间 月 06121824303642 处危险患者CT4101192064000BEV CT40918945125220 化疗 n 410 贝伐珠单抗 化疗 n 409 4 1mo 5 7mo 未分层aHR 0 68 95 CI 0 59 0 78 p 0 0001 log rank检验 93 中位随访 化疗 9 6个月 范围0 45 5 贝伐珠单抗 化疗 11 1个月 范围0 3 44 0 1 4m ArnoldD etal ASCO2012 AbstractCRA3503 TML 贝伐珠单抗联合标准化疗方案一线治疗进展后 二线更换化疗方案 继续贝伐珠单抗治疗 显著延长总生存 94 TML研究中KRAS野生型亚组 PFS OS获益显著 NatriskCT1651227727113100BEV CT1511268831188300 0612182430364248 11 1 15 4 HR 0 6995 CI 0 53 0 90p 0 0052 log ranktest OSestimate 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 时间 月 aTheinteractiontestbyKRASstatuswasperformedtoexamineiftheeffectoftreatmentvariesbasedonwhetherpatientswereKRASmutantorwildtype TheinteractiontestbyKRASstatuswasnegativeforOS p 0 1266 indicatingthatthereisnoevidencethatthetreatmenteffectisdependentontheKRASmutationalstatus Modelsi