帕金森病治疗

帕金森病的分类,原发性帕金森病 帕金森病；幼年型帕金森病继发性帕金森病 感染性、药物性、血管源性、肿瘤性和其他继发 病因遗传变性性帕金森综合征 亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑和脊髓小 脑变性等多系统变性（帕金森叠加综合征） 进行性核上性麻痹、Shy-Drager 综合征、纹状体 黑质变性 、帕金森病性痴呆等,帕金森病的诊断标准,至少具有下列中两项: 静止性震颤；运动迟缓；强直没有继发性因素: 如药物, 代谢性等确诊只能靠病理：黑质色素细胞的缺 失和路易氏体，及苍白小体等,传统的帕金森病诊断标准,运动减慢，加下列三项中的1项静止性震颤，46Hz强直：通常是铅管样或齿轮样，存在于肢体、颈部、或躯干等姿势不稳：排除视觉性、小脑性、深感觉性排除帕金森综合症：必要时可以结合左旋多巴实验/阿朴吗啡实验。影像学诊断：脑部MRI、CT检查排除其它疾病，SPECT及PET等检查能够较特异性确诊PD。,帕金森病的治疗 中山大学附属博济医院神经内科沈庆煜,帕金森病-21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病,帕金森病-挥之不去的梦魇,他的铁拳让地球颤抖帕金森病却让他颤抖“帕金森病同其他疾病不同，没有人会感到痛苦，只是让你感觉到无法控制的颤抖” -拳王阿里,帕金森病的希望与畏惧,“左旋多巴是治疗药物的“金标准”；几乎所有帕金森病患者都能从中获益，它开辟了帕金森病治疗的新时代”,“但很快人们发现左旋多巴治疗帕金森病的“蜜月期”是短暂的，而随后而至的副作用是令人畏惧的”-王新德帕金森病,瑞典科学家Arvid Carlsson因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用获得2000年诺贝尔医学生理学奖,1. 中华医学会神经病学分会 原发性PD治疗的建议（1998年） 中华神经科杂志，1999，32：237-2382. 中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 帕金森病治疗指南 中华神经科杂志，2006，39：409-4523.中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组 中国帕金森病治疗指南（第二版） 中华神经科杂志，2009，39：352-355,帕金森病治疗原则,一、综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理治疗二、用药原则“剂量滴定”“细水长流、不求全效”“最小剂量达到满意效果”;个体化原则,帕金森病的治疗目标,第一目标:恢复工作能力第二目标:恢复生活自理能力第三目标:减轻痛苦,影响初始用药的因素,（1）年龄 （2）认知损害（3）疾病的严重程度 （4）失业危险（5）经济承受能力,治疗方案的确定,治疗方案单药治疗?联合治疗?先用左旋多巴还是先用多巴胺受体激动剂?,药物治疗,L-酪氨酸（黑质致密带） 酪氨酸羟化酶 L-dopa 多巴脱羧酶 COMT 3-0-甲基多巴 DA多巴胺 B羟化酶 MAO-B 二羟苯乙酸 COMT 去甲肾上腺素,高香草酸（HVA）,MAO,COMT儿茶酚对甲基转移酶MAOBB型单胺氧化酶,多巴胺的合成与代谢,通过双重抑制, 减少了左旋多巴在外周的代谢，显著地增加进入大脑的左旋多巴, 降低30-50%的血浆变异 延长左旋多巴半衰期，升高左旋多巴谷浓度，获得持续稳定的多巴胺能刺激作用,Gordin et al. 2002,酶抑制作用机理,神经保护治疗,1.目的：是延缓疾病的发展,改善患者的症状。2.原则：PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗3.措施：单胺氧化酶B 型抑制剂司来吉兰多巴胺受体(DR)激动剂辅酶Q10,二、对症治疗,(一) 早期PD治疗(Hoehn-Yahr 级)1. 何时开始用药疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响,应鼓励患者坚持工作,参与社会活动和医学体疗。可适当暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力,则应开始症状性治疗。,PD的改良HoehnYahr分级,0级：无体征1级：单侧患病1.5级：单侧患病，并影响中轴肌肉2级：双侧患病，未损害平衡2.5级：轻度双侧患病，姿势反射稍差，但能至今纠正3级：轻至中度的双侧患病，有姿势不稳定，身体有依赖4级：严重的残疾，但能自己站立或行走5级：不能起床，或生活在轮椅上,2. 首选药物原则,年老患者（65岁）或有认知障碍,复方左旋多巴,复方左旋多巴+COMT抑制剂,年轻患者(65岁)且无认知障碍,DR激动剂,安坦(用于震颤为主的患者)金刚烷胺,DR激动剂/司来吉兰+复方左旋多巴COMT抑制剂,手 术 治 疗,MAOI-B,复方左旋多巴,确诊帕金森病,3. 治疗药物,抗胆碱能药: 苯海索(安坦) ,用法12 mg, 3次/d。 此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环 戊丙醇和安克痉。 主要适用于有震颤的患者,而对无震颤的患者一般不用,尤其老年患者慎用,闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,金刚烷胺（Amantadine）,有一定的抗PD效果 （有限）可能有神经保护作用 初始用量为50mg，BidTid必要时可增至100mg BidTid 中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、 视力模糊 撤药效应,复方左旋多巴制剂,美多芭 苄丝肼（Benserazide）左旋多巴息宁卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴常用剂型有标准片和控释片,复方左旋多巴,美多芭标准片（50/200）起效快、半衰期短从1/4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片/日,息宁控释片（50/200）相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD 患者以增加“开期” 生物利用度较低，只相当于 美多芭的70%,DA受体激动剂,地位：DR 激动剂为首选药物 ,尤其对于早期的年轻患者。理由：长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生应用原则：激动剂均应从小剂量开始,渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止,DA受体激动剂,副作用与复方左旋多巴相似症状波动与异动症发生率低体位性低血压与精神症状发生率高麦角类：心脏瓣膜病、肺胸膜纤维化,DA受体激动剂, 麦角类 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide，协良行) -二氢麦角隐亭(Cripar) 麦角乙脲(lisuride) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类 吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达） 普拉克索(pramipexole，森福罗） 罗匹尼罗(ropinirole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂,DA受体激动剂,非麦角类 吡贝地尔缓释剂（piribedil，泰舒达） 第一周50mg/d或25mg每日2次 第二周50mg每日2次 有效剂量150mg/d，分3次服用 最大剂量250mg/d,DA受体激动剂,非麦角类 普拉克索(pramipexole，森福罗） 初始剂量0.125mg，3次/d（易产生副作用患者减少为1-2次/d 每周增加 0.125mg，3次/d 有效剂量0.5-0.75mg， 3次/d 最大剂量4.5mg/d,DA受体激动剂,麦角类 -二氢麦角隐亭 初始剂量2.5mg，2次/d 每隔5d增加 2.5mg，分次服用 有效剂量30-50mg/d， 3次/d,MAOB抑制剂,国内有司来吉兰,用法为2. 55 mg,每日2次,应早、中午服用,勿在傍晚应用,以免引起失眠。胃溃疡者慎用,禁与5-羟色胺再摄取抑制剂( SSR I)合用。国内尚未上市的药物有拉扎贝胺( lazabemide)和雷沙吉兰( rasagiline) 。,COMT抑制剂,恩托卡朋( entacapone ，珂丹) 每次100200 mg,随左旋多巴制剂同时服用,每日最多1600 mg; 须与复方左旋多巴合用,单用无效。不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等。 托卡朋( tolcapone) 每次100200 mg,每日3次口服, 有可能导致肝功能损害,故须严密监测肝功能。,(二)中期PD治疗(HoehnYahr 级),早期阶段首选DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者复方左旋多巴治疗;首选低剂量复方左旋多巴加大剂量或DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺,或COMT抑制剂。,（三）晚期帕金森病(Hoehn-Yahr-级)的治疗,晚期帕金森病的治疗 改善运动症状 治疗运动并发症 治疗非运动症状,PD晚期主要运动并发症,症状波动： 剂末现象、“开-关”现象异动症（运动障碍）： 剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍,左旋多巴药效波动的原因,外周因素 胃的排空延迟 食物蛋白 血浆药物浓度的半衰期短中枢因素 脉冲式释放 储存能力的损害 多巴胺受体的变化,运动并发症的发生机制,多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激“脉冲样”的间断给药模式短半衰期制剂L-dopa制剂疾病的进展加重： 黑质神经元减少，对L-dopa缓冲能力减低，血浆浓度波动，加重多巴胺受体“脉冲样”刺激 多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激，致突触可塑性改变、基因和蛋白表达失调、基底核输出神经元放电模式改变,运动并发症的发生机制,多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激过去关注最多的是多巴胺血浆浓度“脉冲样”波动中的剂峰近年发现运动并发症的发生与其反复出现的“谷底”有关,Increasing the dose of conventional levodopa does not prevent deep troughs,Plasma levodopa troughs,Hnninen et al. Mov Disord 2007;22(Suppl 16):S87,Levodopa/carbidopa;100/25 mg; four-times daily, 3.5 hourly(n=10),Levodopa/carbidopa;150/37.5 mg; four-times daily, 3.5 hourly(n=10),Time (hours),Mean plasma levodopa concentration (ng/mL),0,2,6,6,8,10,12,14,16,0,500,1000,1500,2000,4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,500,1000,1500,2000,Increasing dose frequency of conventional levodopa does not address the problem of deep troughs,Levodopa/carbidopa100/25 mg; four-times daily, 3.5 hourly(n=10),Levodopa/carbidopa100/25 mg; five-times daily, 3 hourly(n=9),Time (hours),Mean plasma levodopa concentration (ng/mL),Plasma levodopa troughs,Hnninen et al. Mov Disord 2007;22(Suppl 16);S87,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,500,1000,1500,2000,0,2,4,8,10,12,14,16,0,500,1000,1500,2000,6,Controlled-release levodopa does not avoid deep troughs or prevent motor complications,Stocchi. Expert Opin Pharmacother 2006;7(10):1399,Plasma levodopaconcentration (ng/mL),200 mg,Time (hours),19,17,15,13,11,9,7,2000,1500,1000,500,0,Trough,Probability of developing motor complications after 5 years of levodopa therapy,Probability,Treatment,25,20,15,5,0,Immediate release,Controlled release,10,21.8,20.6,p=NS,NS=non-significant,Koller et al. Neurology 1999;53(5):1012,Oral levodopa,L-dopa infusion,Plasma levodopaconcentration (ng/mL),0,1000,2000,3000,4000,5000,4,10,6,12,8,2,Time (hours),Enteral infusion reverses motor complications by avoiding deep troughs in plasma levodopa levels,0,OFF-time (hours/day),Dyskinesia score (AIMS),1,2,3,4,5,6,7,8,9,* p0.001,AIMS=Abnormal Involuntary Movement Score,*,*,Stocchi et al. Arch Neurol 2005;62(6):905,After 6 months treatment (n=6),L-dopa methylester infusion 250 mg/ml12 hs at initial rate of 125 mg/h (n=1),Avoiding deep troughs is key to avoiding motor complications,Levodopa infusion versus conventional levodopa:Significantly higher trough levels (minimum plasma levodopa concentrations Cmin), bioavailability (area under the curve) and maximum plasma levodopa concentrations (Cmax),Stocchi et al. Arch Neurol 2005;62(6):905,Smooth plasma levodopa levels may not be as important as maintaining plasma levels above a minimum threshold,Oral levodopa,Levodopa infusion,L-dopa infusion,Oral levodopa,对 策,Avoiding pulsatile stimulation of the dopamine receptors持续的多巴胺能刺激（CDS）概念 方法有多种 实用性强、效果佳的方法为选用多巴胺受体激动剂首选DR激动剂，尤其初期年轻患者（欧美治疗指南首选、中国推荐首选）,DA受体激动剂,主要理由： 长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲样”刺激，从而预防或减少运动并发症的发生,DA受体激动剂,常用多巴胺受体激动剂的半衰期比较,通过双重抑制, 减少了左旋多巴在外周的代谢，显著地增加进入大脑的左旋多巴, 降低30-50%的血浆变异 延长左旋多巴半衰期，升高左旋多巴谷浓度，获得持续稳定的多巴胺能刺激作用,Gordin et al. 2002,酶抑制作用机理,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,“开”期,“关”期,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆左旋多巴的浓度 (ng/ml),*,*,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度,正常,运动并发症治疗,症状波动的治疗,症状波动的处理原则,运动并发症治疗,剂末现象的处理： 增加服药次数 每次服药剂量减少，每日总剂量不变（症状改善） 每次服药剂量不便，每日总剂量增加（原剂量不大） 标准片改控释片，剂量增加20-30 延长L-dopa 作用时间 早期、夜间 加用半衰期较长的多巴胺受体激动剂 泰舒达、普拉克索,运动并发症治疗,剂末现象的处理： 加用COMTI类药物 恩他卡朋、托卡朋 加用MAO-B抑制剂 雷沙吉兰、司来吉兰 饭前1h或饭后1.5h服用L-dopa制剂，避免饮食中蛋白影响其吸收与通过BBB DBS：STN,运动并发症治疗,运动并发症治疗,异动症的处理：剂峰异动症-在左旋多巴剂峰效应期出现减少每次复方左旋多巴剂量 减少左旋多巴剂量（单药治疗时），加用DR激动剂或COMT抑制剂加用金刚烷胺改复方左旋多巴控释片为标准片，避免控释片的累积作用,异动症的处理：双相异动症-在左旋多巴剂初和剂末出现改复方左旋多巴控释片为标准片或水溶剂 ，缓解剂初异动症加用长半衰期DR激动剂或延长L-dopa血浆清除半衰期COMT抑制剂，缓解剂末异动症，也可能缓解剂初异动症微泵持续输注DR激动剂或L-dopa甲酯、乙酯，改善异动症和症状波动腺苷A2A受体拮抗剂，临床试验中,运动并发症治疗,运动并发症治疗,异动症的处理： 肌张力不全-早晨出现的痛性痉挛性足肌张力不全 睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂 起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片肌张力不全-“开”期 处理同剂峰异动症,运动并发症治疗,“开-关”现象的处理：困难 口服多巴胺受体激动剂 微泵持续输注L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺受体激动剂,2. 姿势步态障碍的治疗,变换体位（转身、起身、弯腰等）时易发生，PD摔脚最常见原因无有效治疗，可尝试： 调整药物偶尔有效 主动调整身体重心、踏步走、听口令、听音乐、打节拍、跨越物体（真实、假想） 助行器、轮椅,3. 非运动症状的治疗,主要包括以下三方面的治疗： 精神障碍 自主神经功能紊乱 睡眠障碍,精神障碍的治疗,首先排除药物原因，依次逐减或停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂（按引起精神可能性由大到小）症状仍存在，逐减L-dopa 剂量药物调整效果不理想，或减药PD症状加重时，应对症处理 认知障碍与痴呆：石杉碱甲、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏 幻觉和谵妄：氯氮平、喹硫平 抑郁：SSRI类药、DR激动剂 易激惹状态：劳拉西泮、地西泮,自主神经功能障碍的治疗,最常见的自主神经功能障碍 便秘、 泌尿障碍 直立性低血压,自主神经功能障碍的治疗,便秘： 增加饮水量、高纤维食物，大部分PD有效 停用抗胆碱能药 药物：乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶,自主神经功能障碍的治疗,泌尿障碍： 尿频、尿急、急迫性尿失禁：奥昔布宁、溴丙胺太林、 托特罗定、莨菪碱等外周抗胆碱能药 逼尿肌无反射：胆碱能制剂（加重PD症状，慎用） 尿潴留：间歇性清洁导尿 前列腺增生：药物、手术,自主神经功能障碍的治疗,直立性低血压： 增加