抗心律失常

抗心律失常药 Antiarrhythmic Drugs,心律失常的定义 心动节律和频率的异常,心脏泵血功能发生障碍,影响全身器官的供血, 某些心律失常可危及生命.,心律失常,缓慢型（阿托品、异丙肾上腺素）快速型（房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、陈发性室上性心动过速、室性早搏、心室颤动等，主要用本章所述及的药物治疗 ）,Cardiac electrical activity,心肌细胞分类,1、工作细胞：心房肌和心室肌 兴奋性、传导性、收缩性2、自律细胞：窦房结细胞、房室结细胞 浦肯野细胞 兴奋性、传导性、自律性,一、正常心肌电生理1.心肌细胞膜电位 静息电位 - 90mv(心室肌、普肯野) 动作电位 0相（快速除极）Na+内流（Ca2+） 1相（快速复极期）K+ 短暂外流 2相（缓慢复极期）-Ca2+和Na+（少量）内流、K+外流 3相（快速复极末期）K+外流 4相（静息期）,非自律细胞静息电位,自律细胞最大舒张电位（MDP） 4相坡度,心肌细胞动作电位 ( AP),阳离子内流去极阳离子外流复极,去极,0,+30,mv,静息电位-90,-70,一、正常心肌电生理,自律细胞的自律性,自律细胞4相不稳定自动缓慢去极化。,自律细胞4相复极完毕所达到的最大膜电位：最大舒张期电位（MDP）,心肌动作电位及离子转运,动作电位时程（action potential duration, APD）：03相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间,4相：Na+-K+ ATPase,4相,0相：,大量Na+ 内流,0,+30,2相： IkK+外流，Ca+、 Na+内流,3相： k大量K+外流,mv,-90,1相：ItoK+短暂外流,-70,APD,0相：,大量Na+ 内流,0,+30,mv,-90,-70,2、快、慢反应电活动按照0 相除极速度、幅度和传导速度分类,一、正常心肌电生理,快反应细胞 慢反应细胞心房肌、心室肌、蒲氏纤维 窦房结、房室结、病变心肌,膜电位 大（-80 -95 mV） 小（ -50 -70 mV） 0相 快Na+内流为主 慢Ca+内流 去极快 去极慢 传导 快 (0.44.0 m/s) 慢 (0.020.05 m/s) 4相 Na+内流 Ca+内流 K+外流 K+外流 ,QRS： 0相 J点： 1相 S-T段： 2相 T波： 3相 T波下一个兴 奋开始：4相 Q-T间期：APD,3.膜反应性和传导速度膜反应性：不同的膜电位受到刺激后所诱发的0期上升最大速度Vmax水平之间的关系，反映传导速度。,膜电位与传导速度的关系 膜反应 膜电位 0相Vmax AP振幅 传导V 高 大 快 大 快 低 小 慢 小 慢,药物降低膜反应性减慢传导速度,V/s,膜反应曲线,300,-100,-65,-50mV,正常,600,-80,一、正常心肌电生理,4.自律性：4相自动除极速度窦房结：Ca2+内流浦氏纤维：Na+内流5.动作电位时程（APD）指0相至3相的时程,一、正常心肌电生理,绝对不应期ARP： 0相 -55mv，复极化初始阶段，心肌细胞对任何刺激都不引起反应。有效不应期ERP： 0相 -60mv,膜电位复极至-60mV时，强刺激可使膜局部去极化，但不能传播为全面去极化的AP。相对不应期RRP：过了有效不应期，强刺激可产生动作电位。此期内，期前激动所引起的收缩称过早搏动。,6.不应期与兴奋性,1,2,3,0,ARP,ERP,RRP,APD,0,20,-20,-40,-60,-80,-100,一、正常心肌电生理,0相 Na+内流 0相去极速率 传导2相 Ca2+内流 心肌收缩力3相 K+外流 复极减慢 APD ERP MDP4相 Na+内流 4相坡度（斜率） 自律性4相 Ca2+内流4相 K+外流,各时相离子（K+、Na+、Ca+ ）的变化与心肌的自律性、传导性、心肌收缩力、有效不应期（ERP）及动作电位时程（APD）的关系：,心律失常的分类,窦性心律失常 异位心律,按电生理学机制分类,冲动形成障碍冲动传导障碍,自律性异常后除极和触发活动,单纯性传导障碍折返激动,1、冲动形成障碍（1）自律性增高自律细胞4相自动除极速度加快阈电位下移最大舒张电位（静息电位）变小 心肌梗死、缺血缺氧、低钾、高钙、强心苷中毒时，心肌膜电位减小至-60mV,心律失常发生机制,（2）后除极和触发活动,后除极：是在一个动作电位中继0相除极后发生的除极；频率快、振幅小、不稳定触发活动：由后除极引发的异常冲动发放,心律失常发生机制,早后除极(EAD),迟后除极(DAD),早后除极(EAD) 发生在2、3相中 Ca2+内流增多引起迟后除极(DAD) 发生在完全复极之后的4相中，细胞内钙过多诱发Na+短暂内流引起,2、冲动传导异常（1）单纯性传导障碍传导减慢传导阻滞单向传导阻滞（2）折返激动： 冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象,心律失常发生机制,单次折返引起期前收缩；连续折返引起阵发性心动过速、扑动、颤动,1、降低自律性 4相 Na+内流 Ca+内流 K+外流 3相 K+外流而MDP 上移阈电位（阻Na+通道）,3、消除折返（一）改变传导性：,加快传导而消除单向阻滞：0相Na+的内流，膜反应性,减慢传导而使单向阻滞 变成双向阻滞,Lidocaine，Phenytoin sodium,2、减少后去极与触发活动,抗心律失常药物的作用机理,4相坡度变平,0相Na+的内流，膜反应性 Quinidine,1）延长ERP及APD（但延长ERP更显著） APD 3相K+的外流 复极减慢 ERP2）缩短ERP及APD（但缩短APD更显著） APD 3相K+的外流 复极加快 ERP 但APD ERP所以相对延长ERP3）或使ERP的长短趋向均一,（二）延长ERP及改变APD：,抗心律失常药物的作用机理,抗心律失常药分类,、Na+通道阻滞药：根据阻滞钠通道情况又分 -IA奎尼丁 -IB利多卡因 -IC普罗帕酮,（一）A类药物 中度抑制Na、轻度抑制K通道，高浓度阻滞Ca通道,奎尼丁（quinidine） 茜草科植物金鸡纳树皮中的一种生物碱,【体内过程】 吸收：生物利用度70%80% 分布：心肌 血浆1020倍 血浆蛋白结合率：80% 代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性） 排泄：肾原型10%25% t1/2 ：6 h 、心衰，肝肾疾病延长,A类奎尼丁,【药理作用】 降低细胞膜对Na+、K+的通透性1、降低自律性 治疗量抑制Na+内流，降低4相除极速度 降低浦肯野纤维的自律性，对正常窦房结影响小 但对病窦综合征患者，可明显抑制窦房结自律性。,A类奎尼丁,【药理作用】2、减慢传导速度 降低0相Na+内流 0相上升速度、幅度 降低心房、心室、浦肯野纤维的0相上升最大速率和膜反应性，减慢传导3、延长ERP阻滞K+通道，减少K+外流延长复极过程，其中延长ERP较APD更为显著4、阻断受体和M受体 静注引起低血压和心动过速,A类奎尼丁,【临床应用】 广谱抗心律失常药，主要用于房颤、房扑的复律的药物。 虽然目前对房颤和房扑的治疗多采用电转律法，但奎尼丁仍有应用价值，用于电转律后的窦律的维持。,A类奎尼丁,A类奎尼丁,【不良反应】1.严重的心脏毒性：传导阻滞心动过缓或室性早博；复极过长多形性(尖端扭转型)室性心动过速甚至奎尼丁晕厥2.胃肠道反应3.金鸡纳反应 4.过敏反应,【药物相互作用】1、苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导）加速奎尼丁代谢2、地高辛合用（降低地高辛清除率）3、普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（药酶抑制）4、双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，增加血药浓度）,A类奎尼丁,【禁忌症】 病态窦房结综合症、 各种传导阻滞和Q-T间期延长、 严重肝病、 血小板减少症、 强心苷中毒,A类奎尼丁,【体内过程】1、本品不口服： 首关消除（1/3入循环） 胃刺激（恶心、呕吐）2、70%血浆蛋白结合3、静注：作用时间短（20min），常滴注4、肝代谢（全部）严重肝功能不良慎用,B类利多卡因（lidocaine） （轻度抑制Na通道，促K外流）,【药理作用】1、降低自律性 抑制Na+内流，选择性作用于浦肯野纤维，消除异位节律2、相对延长ERP 缩短APD较ERP显著，ERP/APD比值增大消除折返,B类利多卡因（lidocaine）,【药理作用】3、改变传导性 （复杂） 治疗量对心室传导无影响，但细胞外高K+及酸性环境（心肌缺血）时抑制Na+内流，减慢浦肯野纤维传导 细胞外K+低时（强心苷中毒）促K+外流致已轻度除极的纤维膜电位加大加快或恢复正常传导消除折返,B类利多卡因（lidocaine）,【临床应用】主要用于防治各种室性快速性心律失常。如：室性早搏，室性心动过速，心室纤颤。是治疗急性心梗引起的室性心律失常的首选用药。,B类利多卡因（lidocaine）,【药理作用】 同利多卡因，轻度抑制Na+内流，促K+外流 1、降低自律性 降低浦肯野纤维的自律性最大舒张期电位2、相对延长ERP3、传导： 细胞外低K+时，低浓度加快传导（对抗强心苷中毒传导阻滞） 细胞血K+正常时，高浓度减慢传导（对抗心肌缺血）,B类苯妥英钠,【临床应用】、室性心律失常 心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常 强心苷中毒心律失常首选（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）2、其它：抗癫痫、治疗外周神经痛,B类苯妥英钠,普罗帕酮(propafenone/心律平)【药理作用】1、 阻滞a+通道 （1）减慢传导（心房、心室、浦肯野纤维）（2）降低自律性（浦肯野纤维）（3）延长ERP（亦阻K+通道）、 阻断受体和Ca2+通道（轻度），可致哮喘，心动过缓和负性肌力作用,IC类药明显阻滞钠通道,（严重阻滞Na通道，对传导抑制最明显，轻度阻滞K通道）,抗心律失常作用谱类似于奎尼丁，适用于室上性及室性期前收缩、心动过速及预激综合征伴发心动过速或心房纤颤者。 本类药安全范围窄，有较明显的致心律失常作用，增高病死率，应予注意。,【临床应用】,IC类药普罗帕酮(心律平),二、II类受体阻断药,激动受体,心肌自律性增高心率加快,快速性心律失常,儿茶酚胺释放,受体阻断药,【药理作用】阻滞Na+、Ca2+通道，促K+外流1、降低自律性 窦房结、心房肌、浦肯野纤维2、传导 治疗量：无作用 高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导3、ERP： 浦肯野纤维：治疗量 相对延长ERP，高浓度则绝对延长； 房室结：延长,普萘洛尔（propranolol，心得安）,二、类受体阻断药,【临床应用】(室上性为主)1、窦性心动过速 首选 如运动、情绪激动、甲亢，受体亢进所致2、室上性心律失常（与强心苷或地尔硫卓合用） 如房扑、房颤、阵发性室上性心动过速3、心肌梗死：减少心律失常发生，缩小梗死范围,类普萘洛尔（心得安）,代表药：胺碘酮（amiodarone） 索他洛尔（sotalol）,三、类 延长动作电位时程药（钾通道阻滞药） 选择性的延长APD和ERP,【体内过程】1、口服吸收慢：6-8h达峰，生物利用度30-40%2、分布迅速，与血浆蛋白结合率95%3、代谢排泄慢：t1/2数周，停药可维持4-6周,类胺碘酮,【药理作用】 抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+ 通道 阻断、受体1、降低自律性：窦房结、浦肯野纤维2、减慢传导：心房心室肌、房室结、浦肯野纤维3、延长APD和ERP：心房心室和浦肯野纤維4、阻断、受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量,类胺碘酮,【临床应用】 广谱抗心律失常药：室性、室上性（房颤，房扑，室上性、室性心动过速）、顽固性室性心律失常【不良反应与注意事项】1、 静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，血压下降2、消化道：恶心、呕吐、肝功能异常3、角膜微粒沉着：停药可恢复4、甲状腺功能亢进或低下（含碘）、间质性肺炎、肺纤维化、碘过敏等。5、房室传导阻滞禁用,类胺碘酮,【药理作用】1、降低自律性：（4相Ca内流）窦房结、房室结 2、减慢传导（0相上升速率和振幅）窦房结、房室结3、延长APD和ERP 治疗量：慢反应细胞 大剂量：快反应细胞,四、类钙通道阻滞药维拉帕米（verapamil）地尔硫卓（diltiazem）,【临床用途】（广谱）1、阵发性室上性心动过速 首选 减慢房颤、房扑的室性频率2、心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒室性早博 无优越性【不良反应】 不严重 静注过快可致低血压，房室传导阻滞， 严重者可致心停搏,四、类钙通道阻滞药维拉帕米（verapamil）地尔硫卓（diltiazem）,【药理作用】：激活腺苷受体1、降低自律性：激活K+通道（ATP）K+外流膜超极化降低自律性2、减慢传导： 增加cGMP水平，延长房室结的ERP，减慢传导【临床应用】：室上性心律失常（快速静注，起效快）,腺苷（Adenosine）,其他类抗心律失常药,1、处理造成心律失常原因的措施应该放在第一位 缺氧、电解质紊乱、心肌缺血、某些致心律失常药物2、在此基础上，恰当地应用抗心律失常药是必要的。在病人存在心功能、肝肾功能异常、血气异常的情况下，病人对抗心律失常药的耐受可能降低，应该十分注意。,快速型心律失常的治疗方法,1、先单用，后联合用药2、以最小剂量取得满意疗效3、先降低危险性，后缓解症状4、注意药物的不良反应及致心律失常作用,快速型心律失常的用药原则,【药物选择】（