胃肠胰神经内分泌肿瘤

胃肠胰神经内分泌肿瘤,北京肿瘤医院 消化肿瘤内科,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.,NET发病逐年增加,近30年，NET发病率上升约5倍;部分原因可能是诊断技术的提高,神经内分泌肿瘤现状,发病逐年增加，目前约5/100,000 超过60%的NET诊断时已是晚期 晚期NET患者的中位生存时间约为33个月，5年生 存率低于35 化疗和其他治疗手段的临床证据有限 转移性NET患者的治疗选择少,问题1,神经内分泌肿瘤的概念？,问题2,神经内分泌肿瘤的症状？,问题3,神经内分泌肿瘤的分类？,根据是否产生肽类物质或激素引起相关症 状分为有功能或无功能性 曾经按胚胎起源分类,前肠肿瘤（33） 中肠肿瘤（34） 后肠肿瘤（14）,神经内分泌肿瘤的分类,消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变,肿瘤的分级与生存时间,1.Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401. 2. Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762. 3. Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.,0,50,100,150,200,250,Survival Time (mo),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Cumulative Survival,G1,G2,G3,G1 vs G2G1 vs G3G2 vs G3,P = 0.040P0.001P0.001,* ENETS and AJCC grading system,分化差的肿瘤通常分级为G3，而G3肿瘤不都是分化差的肿瘤,N=193,问题4,神经内分泌肿瘤的常用生物标记？,NET 的生物标志物,CgA 是诊断NET的最佳标志物 CgA升高与肿瘤进展相关 NET 中CgA 升高比例为80% 100% NET同样可以表达NSE 升高常见于分化差的肿瘤,Vinik A, Silva M, Woltering G, et al. Pancreas. 2009;38:876-889.,问题5,神经内分泌肿瘤特殊的影像学检查？,奥曲肽扫描： 111In-奥曲肽鉴定表达SSTR亚型2的肿瘤及其转移瘤，对这种亚型该肽具有高亲和性 PET/CT,问题6,神经内分泌肿瘤的治疗手段？,目前进展期NET的主要治疗手段,内科治疗 局部治疗 核素治疗,细胞毒药物治疗（化疗） 生物治疗 分子靶向药物治疗,减瘤手术 局部栓塞 射频消融,生长抑素受体介导的治疗（PRRT）,问题7,化疗的适应人群？药物选择？,适应人群,G3患者：铂类为基础胰腺NET其它,化疗的随机对照研究,1. Moertel et al N Engl J Med. 1992;326(8):519-23 2. Engstrom et al J Clin Oncol. 1984;2(11):1255-9,早期的临床研究未采用客观疗效评价标准(WHO或RECIST)，也无PFS结果 相关研究较多，但随机对照研究很少 无前瞻性大样本量新药（细胞毒药物）研究结果,新方案治疗胰腺NET,问题8,生物治疗的适应人群？,随机对照研究少 生化指标好转和症状缓解，但有效率较低 (小于10%） 在肿瘤控制方面，干扰素联合生长抑素类似物治疗并不 优于生长抑素类似物单药治疗 干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差,干扰素治疗NET,生长抑素类似物治疗NET,生长抑素类似物作用于生长抑素受体(sstr)，抑制胃肠胰 内分泌系统的肽及生长激素的分泌 抑制sstr1、2、3可通过促进凋亡和使细胞周期停滞而 减少肿瘤分泌，抑制肿瘤生长 大约80%的NET表达sstr2，其在胃肠胰NET中含量丰富， 因此认为其与治疗有关,1.Barakat MT et al. Endocr Relat Cancer. 2004;11:1-18. 2.Moertel CG. J Clin Oncol. 1987;5:1502-1522.3.berg K et al. Ann Oncol. 2004;15:966-973. 4.Hofland LJ, et al. Endocr Rev. 2003;24:28-47. 5.Florio T. Front Biosci. 2008;13:822-840.,PROMID研究（III期）: 长效奥曲肽,分化良好的中肠NETs初治 不可切除局部晚期或转移性 N = 85,Octreotide LAR 30 mg im / 28 days,Placeboim / 28 days,主要研究终点： TTP,Rinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.,1:1,RANDOMIZE,直至PD或死亡,随机、双盲、安慰剂对照研究,Octreotide LAR vs placebo P = 0.000072HR = 0.34 95% CI: 0.20-0.59,Based on conservative ITT analysis,Rinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.,Proportion without progression,1.0,.75,.50,.25,0,0,6,12,18,24,30,36,42,Time (months),48,54,60,66,72,78,Octreotide LAR (n = 42)Median 14.3 monthsPlacebo (n = 43)Median 6.0 months,PROMID研究: TTP显著延长,PROMID研究结论,对于初治的晚期高分化中肠NET，长效奥曲肽 可显著延长TTP 无论患者是否有类癌综合征症状，TTP均明显延长 NCCN指南推荐长效奥曲肽用于晚期NET的一线 治疗,问题9,分子靶向治疗的现状？,VEGF参与NET的血管生成,NET肿瘤血管丰富并且表达VEGF和VEGF-R VEGF高表达者 PFS较短 研究表明，作用于VEGF的血管生成抑制剂对NET有临床治疗作用,IGF-1,HER2,EGF,Metabolism,HIF1a,VHL,TSC1/2,PTEN,Aberrantly activatedPI3K/AKT/mTORpathway,TumorCell,Growth andproliferation,IGF-1R,AKT,PI3K,mTOR,ERK,GRB,SOS,RAS,RAF,MEK,EGFR,PDGFR,PDGF,Angiogenesis,EndothelialCell,VEGF,VEGFR,AKT,PI3K,Survival,mTOR,Angiogenic factors,1.Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8)1316-1323. 2. Phan AT, et al. J Clin Oncol. 2006;24(18s suppl):abstract 4091. 3. Eriksson B. Curr Opin Oncol. 2010;22(4):381-386.,Angiogenesis,舒尼替尼的II期临床研究,Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008; 26:3403-3410.,均为不可切除的晚期NET 舒尼替尼用法： 50 mg/d，连用4周，每6周重复,过去12个月内疾病出现进展的分化良好的PNET,Sunitinib 37.5 mg Continuous dosing,Placebo,计划入组340例，实际入组170例,1:1,RANDOMIZE,主要研究终点：PFS,1. Raoul J, et al. Presented at: ESMO 2009; Abstract O-6501. 2. Niccoli P, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15s suppl):abstract 4000.,舒尼替尼的III期临床研究,结果：研究者报告的PFS,1.00.80.60.40.20,Proportion of patients,0 5101520 25,Median PFSSunitinib11.4 months (95% CI 7.4, 19.8)Placebo 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4),HR = 0.418 (95% CI 0.263, 0.662)P = 0.0001,863919408528 721,Number at riskSunitinibPlacebo,Time (months),Niccoli P, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15s suppl):abstract 4000.,00,mTOR抑制剂治疗NET的理论基础,mTOR是细胞生长、增殖、代谢和血管生成的主要调节因子在与PNET有关的遗传性癌症综合症中，观察到mTOR途径被激活PNET的临床研究发现发现，依维莫司具有抗肿瘤活性,1. OReilly T, Transl Oncol. 2010;3(2):65-79. 2. Meric-Bernstam F, J Clin Oncol. 2009;27:2278-2287. 3. Faivre S, . Nat Rev Drug Disc. 2006;5:671-688. 4. Yao JC, Pancreatic Endocrine Tumours. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles 28:69-76.,VHL,TSC1/2,PTEN,NF1,PI3K,ligand and receptorexpression,IGF-1,IGF-1R,IGF-1,VEGF,VEGFR,Metabolism,HIF1a,mTOR inhibition blocksdownstream tumourigeniceffects of aberrantlyactivated PI3K/AKT/mTORpathway,sstr,Growth andproliferation,Angiogenesis,IGF-1R,Negative feedback,Activated AKT maystimulate pathwaysthat bypass mTOR,mTOR,AKT,Survival,Stratum 1 n=115,RADIANT-1研究（II期）,Everolimus 10 mg/d(No Octreotide LAR 60d prior to enrollment),Everolimus 10 mg/d+ Octreotide LAR 30 mg, q 28d(Octreotide LAR 3 mo prior to enrollment),化疗后疾病进展的晚期PNET n =160,Stratum 2n=45,直至PD,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010;28:69-76.,Primary endpoint: ORR with everolimus monotherapy (Stratum 2),Secondary endpoints: ORR with combination therapy (Stratum 2) PFS (both strata),依维莫司,依维莫司联合长效奥曲肽,RADIANT-1 研究：PFS,8,4,6,N = 115,Median PFS = 9.7 mo95% CI, 8.3 to 13.3,0,20,40,60,80,100,Probability, %,26,0,2,10,12,14,16,18,20,22,24,Time, months,54,81,58,0,115,111,36,25,15,12,5,3,3,1,Patientsat risk:,24,0,Patientsat risk:,8,4,6,N = 45,Median PFS = 16.7 mo95% CI, 11.1 to NA,0,20,40,60,80,100,Probability, %,0,2,10,12,14,16,18,20,22,Time, months,21,32,22,45,39,19,14,10,8,3,3,1,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010;28:69-76.,Everolimus 10 mg/d +best supportive care1n = 207,RADIANT-3研究（III期）,Placebo +best supportive care1n = 203,每12周评价一次疗效,直至PD,低或中等级别的PNET 过去12个月内出现疾病进展 允许既往接受过抗肿瘤治疗 N=410,Crossover,1:1,可以同时使用生长抑素类似物,RANDOMIZE,主要研究终点：PFS,Yao JC, et al. WCGIC 2010. Abstract: # O-0028,研究者报告的PFS,No. of patients still at risk,EverolimusPlacebo,207203,189177,153 98,126 59,114 52,8024,4916,36 7,28 4,21 3,10 2,61,21,01,Kaplan-Meier medians PFSEverolimus: