HD病例汇报

病例汇报,内蒙医院 张艳梅,一般情况,李XX，男性，55岁，右利手，工人（司机）主因“睡眠障碍，肢体不自主运动2年”收住院，症状主要表现睡眠易醒、易激惹，行走不稳，双下肢远端抽搐，四肢不自主运动，表现为坐卧不宁，病程中伴随体重下降、视物模糊及偶有饮水呛咳既往史甲状腺结节术后7年，阑尾炎术后20余年6年吸烟史（2支/日），平时性格暴躁；目前离异，育有一子；无特殊食物及药物接触史家族史，其父因糖尿病并发症去世，母亲健在,现病史及诊疗史,患者检查过程中，即出现兴奋、主动语言增多，突发急躁，伴有脏话陪人反映患者6年前即出现精神症状，主要表现为性格改变，急躁、易激惹，症状渐进加重，病程中该患甚至出现攻击其母亲的行为，当时曾按精神行为异常就诊于精神科等相关专科，曾口服“劳拉西泮” 等精神类药物，症状时好时坏,专科查体,神清，轻度构音障碍，饮水呛咳，宽基步态，不自主运动增多记忆力、计算力等认知功能检查下降，时间及空间定向能力检查正常，执行功能下降吞咽功能障碍评定3级轻度受损，但咽反射正常，余颅神经查体未见异常,专科查体,运动系统查体：四肢肌力5级，肌张力检查未见明显异常，腱反射亢进（+），双侧指鼻试验、快复动作、跟膝胫试验欠稳准感觉系统查体：痛、温、触觉检查双侧对称，关节觉、位置觉检查正常，图形辨别觉等高级皮层感觉检查均未见明显异常左侧Hoffman征（+），双侧Babinski征及其等位征检查未见异常,疾病定位与定性,定位：小脑、锥体外系 存在问题：睡眠障碍、精神症状及认知功能下降与体格检查不符定性：代谢性、退行性变、特殊类型感染 需要相关辅助检查寻找确切证据，如维生素B12、叶酸，甲状腺功能检查，离子蛋白、肝肾功能等，及影像学检查明确。,辅助检查,血尿便常规、生化检查正常肿瘤标志物、传染四项检查未见异常甲状腺功能检查TSH6.219uIU/ml（0.4-5.0）叶酸水平：4.02ng/ml（ 5.3 ）MMSE检查22分汉密尔顿焦虑量表42分汉密尔顿抑郁量表：严重抑郁状态,影像学检查,颈彩超、心彩超检查：未见异常腹部B超检查：肝胆胰脾双肾检查未见异常，前列腺增生伴钙化脑电图检查：未见明显异常肌电图检查：周围神经病损（见附图）头MRI检查：未见明显异常活动性病灶,MRI检查,肌电图检查,脑电图检查,诊疗经过,给予改善微循环，营养神经对症治疗积极请精神卫生科等相关科室会诊，患者症状改善不明显,追问病史,其父亲临终前5年（约60岁左右）与该患者症状类似，未进行相关科室的诊疗家族中其姑姑的女儿目前考虑“精神病”,鉴别诊断,肝豆状核变性特征性肝功受损、眼征等小舞蹈病儿童多见，之前有感染棘红细胞增多症-麻痹性痴呆主动动作减少 ，认知障碍症状较精神障碍症状明显多系统萎缩椎体系统症状与植物神经系统症状不明显，认知功能保留完整,诊断,？,PCR测序显示CAG三核苷酸重复拷贝数为43,本例检测项目设立的阴性对照,本例检测项目设立的阳性对照,诊断,亨廷顿舞蹈病,综述,亨廷顿病（Huntingtons disease，HD）1842年Waters首报,1872年由美国医生George Huntington系统描述而得名,临床上以隐匿起病、缓慢进展的舞蹈症、精神异常和痴呆三联征为特征。它是一种常染色体显性遗传的神经系统退行性疾病，由位于4号染色体4p16.3区域的Huntington基因内CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致，本病呈完全外显率,受累个体的后代50%发病,DR. GEORGE HUNTINGTON (1850-1916),In 1872 George Huntington described the disorder in his first paper On Chorea at the age of 22,综述-病理改变,主要累及纹状体和大脑皮质,黑质、视丘、视丘下核、齿状核亦可轻度受累。大脑皮质突出的变化为皮质萎缩,特别是第3、5和第6层神经节细胞丧失,合并胶质细胞增生。尾状核、壳核神经元大量变性、丢失。投射至外侧苍白球的纹状体传出神经元(含一氨基丁酸与脑啡肽,参与间接通路)较早受累,是引起舞蹈症的基础;随疾病进展,投射至内侧苍白球的纹状体传出神经元(含一氨基丁酸与P物质,参与直接通路)也被累及,是导致肌强直及肌张力障碍的原因。,亨廷顿舞蹈病发病机制的假想图,Ross, C. A. et al. (2014) Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects for therapeutics Nat. Rev. Neurol.2014.24,Area of the brain most damaged in early Huntingtons diseasestriatum (shown in purple),综述-分子机制,CAG三核苷酸异常重复，产生多聚谷氨酰胺链，编码亨廷顿蛋白,综述-临床特征,本病好发于3050岁,5%10%的患者于儿童和青少年发病,10%于老年发病。患者的连续后代中有发病提前倾向,即早发现象,父系遗传的早发现象更明显,绝大多数有阳性家族史。起病隐匿,缓慢进展，无性别差异。,综述-临床特征,HD主要表现为运动障碍、认知障碍和精神障碍等三联症，其中运动障碍症状以舞蹈样症状为典型；认知障碍以思维加工缓慢、执行功能差为主；而精神症状以抑郁最常见 其他非特异性症状包括睡眠-觉醒周期紊乱及体重减轻（但无食欲下降）,舞蹈样不自主运动最常见、最具特征性,通常为全身性,程度轻重不一,典型表现为手指弹钢琴样动作和面部怪异表情,累及躯干可产生舞蹈样步态, 随着病情进展,舞蹈样不自主运动可逐渐减轻,而肌张力障碍及动作迟缓、肌强直、姿势不稳等帕金森综合征渐趋明显,综述-临床特征,精神障碍及痴呆 精神障碍可表现为情感、性格、人格改变及行为异常,如抑郁、激惹、幻觉、妄想、暴躁、冲动、反社会行为等。患者常表现出注意力减退、记忆力降低、认知障碍及智能减退,呈进展性加重。,In the early stages, there are subtle changes in personality, cognition，and physical skills. As cognitive and behavioral symptoms are generally not severe enough to be recognized on their own at the earlier stages,综述-临床表现,其他症状 快速眼球运动(扫视)常受损，可伴癫痫发作,舞蹈样不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降,常见睡眠和(或)性功能障碍。晚期出现构音障碍和吞咽困难,综述-影像学特点,头颅MRI及CT 早期无特异性改变，中晚期可表现为基底节区萎缩，尤其表现为尾状核头萎缩明显；双侧侧脑室前角扩大,CT及MRI显示大脑皮质和尾状核萎缩,脑室扩大。MRI的T2加权像示壳核信号增强,Coronal secrom a MR brain scan of a patient with HD, showing atrophy of the heads of the caudate nuclei, enlargement of the frontal horns of the lateral ventricles ，and generalized cortical atrophy,综述-HD基因诊断,CAG重复次数和发病时间存在负相关HD基因测试阳性定义为至少一个等位基因的CAG重复次数40，具有99%的敏感度和100%特异度,HD基因测试技术标准与指南（美国医学遗传学会（ACMG）2004版）,综述-诊断与分期,临床上以出现特征性运动障碍症状为HD的起病点，病程分为3期 早期：症状轻微，抑郁、易激惹，难以解决复杂问题等VCI症状为主，可有眼球扫视障碍等症状，患者能独立自主生活； 中期：出现明显运动障碍，舞蹈症状为主 ，可有吞咽困难、平衡障碍、跌倒和体重减轻，认知功能障碍进一步加重，社会功能受损，但基本生活能力尚得到保留；,综述-诊断与分期,临床上以出现特征性运动障碍症状为HD的起病点，病程分为3期 早期：症状轻微，抑郁、易激惹，难以解决复杂问题等VCI症状为主，可有眼球扫视障碍等症状，患者能独立自主生活； 中期：出现明显运动障碍，舞蹈症状为主 ，可有吞咽困难、平衡障碍、跌倒和体重减轻，认知功能障碍进一步加重，社会功能受损，但基本生活能力尚得到保留；,综述-诊断与分期,临床上以出现特征性运动障碍症状为HD的起病点，病程分为3期 晚期：患者多卧床不起，舞蹈症状加重，但常被肌强直、肌张力失常和运动迟缓所掩盖，患者所有日常生活均需依靠他人料理。精神症状在病程各期均可存在，而在晚期变得不易辨识。,综述-治疗,综述-展望,HD是一种典型神经退行性紊乱疾病，它是由单基因突变产生，可以通过预测性基因检测，估算发病年龄，这些特征使得该疾病的整个自然病史都能得以研究结构性神经影像学生物标志物显示，渐进性区域脑萎缩（尾状核）的发生，早于HD诊断信号及症状出现多年，并且在出现“明显”症状期间仍然继续恶化持续的功能、神经化学及其它生物学标志物研究为HD带来新的希望：这些生物学标志物有可能在未来疾病修饰疗法中有效，从而减慢HD的进展，延迟症状的出现目前没有可用于HD的疾病修饰疗法，因此亟需开展相关的临床试验，鉴定能