手性有机小分子催化的不对称合成反应.ppt

手性有机小分子催化的不对称合成反应 手性药物的发展不对称合成技术的发展有机小分子催化不对称催化反应展望 手性药物的悲剧 手性药物的发展 美国1993年至1996年的统计 手性药物的销售额每年以6 6 的速度增长 而消旋体药物每年以29 5 的速度递减 据统计 1994年手性药物的销售额为452亿美元 到2002年已超过1500亿美元 世界上市销售的药物总数为1850种 天然及半合成药物523种 其中手性药物为517种 合成药物1327种 其中手性药物528种 抗禽流感药物达菲 Oseltamivir 奥司他韦 手性药物的合成方法 从手性源出发 手性合成子或助剂 天然 氨基酸 羟基酸等 依那普利 卡托普利等消旋体的拆分 经典成盐拆分 包结拆分 酶法拆分等 S 酮洛芬 R 沙丁胺醇 R 奥美拉唑镁不对称合成 手性催化剂催化 酶法催化L 多巴 L dopa 西司他丁 cilastatin 手性合成技术比较 手性拆分仍然是相对快捷合成手性化合物的方法 生物技术的选择性好 但产物的浓度通常是重要的制约因素 手性助剂的合成方法会逐渐失去竞争优势 手性催化技术逐渐成为开发的主流 手性催化剂 金属配合物催化剂优点 催化活性好 立体控制选择性高缺点 需要贵重金属 配体成本高 催化剂对空气和水汽敏感 回收利用困难 产物中残留金属的毒性问题等 有机催化剂优点 催化条件简单 易于回收利用缺点 催化活性和选择性有待提高 K BarrySharpless Ph D AsymmetricepoxidationAsymmetricdihydroxylationAsymmetrichydroxy amination 2001NobelPrizeforMetal catalyzed WilliamS KnowlesAsymmetricHydrogenation AsymmetricSynthesis 脯氨酸催化的Aldol反应 Listetal JACS 2000 MacMillanetal JACS 2002 ee upto96 ee upto99 ReactionMechanism 脯氨酸衍生物 Gongetal JACS 2003 Upto99 ee Yamamotoetal Angew Chem 2004 Upto96 ee BarbasIIIetal Angew Chem 2004 Mannich反应 upto99 ee Listetal JACS 2000 Leyetal Synlett 2004 氨基化反应 J rgensen和Listetal JACS和Angew Chem 2002 氧化反应 MacMillanetal JACS 2003 Hayashietal Angew Chem Int Ed 2004 J rgensenetal JACS 2006 128 ThroughIminiumstrategy MacMillan 2001 123 4370 93 ee List 2005 127 Worksinmygroup AsymmetricDirectVinylogousMichaelAddition TransitionalState Xie J W Chen Y C etal Chem Commun 2006 1526 3 2 dipolarcycloaddition Chen W Chen Y C etal Adv Synth Catal 2006 348 1818 Primaryamineasiminiumcatalyst Xie J W Chen Y C etal Angew Chem Int Ed 2006 accepted 小结 脯氨酸及其衍生物是优良的有机催化剂 已在直接Aldol反应 Mannich反应 氨基化反应 氧化反应以及Michael加成等反应中取得了很好的对映选择性 开辟了简便合成手性 氨基酸 1 2 二胺 1 2 二醇 1 2 氨基醇 氨基酮等重要的手性化合物的方法反应途径 烯胺历程和亚胺盐历程 羟基 酚羟基等作为Br nsted酸催化的反应 Hine和Kelly催化剂的氢键模式 HeteroDiels AlderReaction Rawaletal JACS 2002 Rawaletal Nature 2003 upto98 ee X raystructureofcatalyst PhCHOcomplex J AM CHEM SOC 2005 127 1336 1337 AsymmetricBaylis HillmanReaction McDougal Schausetal JACS 2003 upto96 ee AsymmetricAza Baylis HillmanReaction Sasai J AM CHEM SOC 2005 127 3680 3681 ChiralBr nstedAcid CatalyzedDirectMannichReactions Teradaetal JACS 2004 EnantioselectiveOrganocatalyticReductiveAmination MacMillan JACS 2005 ThioureaandUrea作为氢键活化的反应 Jacobsen sThioureacatalysts Takamotoetal TL 2003 AsymmetricMichaelAddition Takamotoetal JACS 2003 125 12672 upto93 ee CatalyticEnantioselectiveFriedel CraftsReaction Upto89 ee Ricci Angew Chem Int Ed 2005 44 6576 6579 KineticResolution Berkessel Angew Chem Int Ed 2005 44 7466 7469 Worksinmygroup 芳硫酚与不饱和羰基化合物的不对称加成反应研究 Li B J Chen Y C etal Synlett 2005 603 ConstructionofQuaternaryCarbonStereocenter 2 2 aminoacid Liu T Y Chen Y C etal Org Biomol Chem 2006 4 2097 Michaeladditionwithvinylketones Computationalcalculationofthepossibleactiveintermediates Liu T Y Chen Y C etal Chem Eur J 2006 12 earlyview 总结与展望 双活化有机催化剂已经初露头角 双活化催化具有催化剂用量较少 催化反应适用范围广泛 催化剂稳定和无毒等优点 有关双活化催化剂的设计 合成和筛选必然会在不远的将来成为热点课题 Reviews IntheGolden