医学细胞生物学4、5五章第四节膜受体与信号转导.ppt

细胞的信号转导 信号转导 signaltransduction 细胞之间的信号分子与靶细胞的受体特异性结合 通过信号转换系统把细胞外信号转变成细胞内的信号 从而使细胞对外界信号作出适当的反应 这种由细胞外信号转变成细胞内细胞内信号的过程称为信号转导 信号分子 signalmolecule 受体 receptor 信号转导通路 signalpathways 一 信号分子是与受体特异结合 通过受体介导对细胞产生效应的分子 又称配体 ligand 物理性的信号 光 热 电流 化学性的信号 短肽 蛋白质 CO NO 氨基酸 核苷酸 脂类和胆固醇衍生物等 1 脂溶性信号分子 固醇类激素 甲状腺素 NO 2 水溶性信号分子 如 神经递质 水溶性肽类激素 生长因子等 第一信使 第二信使 细胞膜受体被激活后 在细胞内产生的能介导信号转导通路的活性物质 如cAMP cGMP Ca2 DAG IP3等 第二信使的作用 对细胞外信号起转换和放大 二 受体 receptor 受体 能识别和选择性结合信号分子 配体 将细胞外信号转变成细胞内信号 引起胞内生物学效应的蛋白质 1 配体结合区域 2 效应区域 受体的结构 受体 去 为DNA结合蛋白 与胞外亲脂性信号分子结合 作为转录因子参与基因表达调控 一 细胞内受体 二 细胞膜表面受体 镶嵌在膜上的糖蛋白 接受水溶性信号分子 一 细胞内受体 二 细胞膜表面受体 3 具备酶活性的受体 胞外域跨膜域胞内域 1 离子通道型受体 2 G蛋白偶联受体 受体组成 1 离子通道型受体 型 烟碱型乙酰胆碱受体 型 光受体嗅神经受体 型 肌浆网膜上的Ca2 通道 信号分子 神经递质 2 G蛋白偶联受体 Gprotein coupledreceptor GPCR 一条多肽链 400 500aa 七次跨膜形成的糖蛋白 N端在细胞外 C端在细胞内 信号分子 多种激素 肾上腺素和胰高血糖素 神经递质 神经肽 光 气味分子等 配体与受体结合 激活受体 激活G蛋白 产生第二信使 G蛋白 结构 静息状态 活化状态 guanylatebindingprotein Gprotein 1 由 亚基组成异三聚体 2 亚基具有结合GDP或GTP能力 还具有GTP酶活性 3 通过构象改变调节效应蛋白的活性 实现信号传递 G蛋白 是指能够与鸟苷酸结合的蛋白质的总称 功能 G蛋白 guanylatebindingprotein Gprotein 功能 G蛋白 guanylatebindingprotein Gprotein 功能 G蛋白 guanylatebindingprotein Gprotein 功能 G蛋白 guanylatebindingprotein Gprotein 功能 pi G蛋白 guanylatebindingprotein Gprotein 激动型G蛋白 Gs 抑制型G蛋白 Gi 磷脂酶C型G蛋白 Gq GDP GDP G蛋白 功能 G蛋白介导的信号通路 AC PLC cAMP信号通路 磷脂酰肌醇信号通路 cAMP 细胞胞内反应 AC cAMP信号通路 PKA 底物蛋白 Gs 腺苷酸环化酶 adenylatecyclase AC 分布于几乎所有细胞质膜G蛋白效应蛋白之一调节胞内cAMP水平 磷酸二酯酶 cAMP ATP cAMP cAMP 细胞胞内反应 AC cAMP信号通路 PKA 底物蛋白 Gs 蛋白激酶A 调节亚单位 催化亚单位 cAMP分子 cAMP 调节亚单位复合体 活化的催化亚单位 C C R R R R C C 激酶活性 proteinkinaseA PKA PKA的作用 1 调节预存蛋白的活性 PKA对预存蛋白活性的调节 底物蛋白 组蛋白 失去对转录的阻碍作用 核蛋白体蛋白 细胞膜蛋白 心肌肌原蛋白 底物蛋白 磷酸化的作用 生理意义 DNA进行转录 加速翻译 促进蛋白质的合成 膜蛋白构象及功能改变 改变膜对水及离子通道的通透性 微管蛋白 构象和功能改变 影响细胞分泌 易与Ca2 结合 加强心肌收缩 PKA的作用 1 调节预存蛋白的活性 2 调节基因表达活性 结构基因 细胞核 DNA 蛋白质 PKA对基因表达的调节作用 PKA的作用 1 调节预存蛋白的活性 2 调节基因表达活性 cAMP 细胞的胞内反应 AC cAMP信号转导通路 PKA 底物蛋白 某些激素通过cAMP诱导的细胞反应 ATCH 促肾上腺皮质激素 Gs Gi G蛋白介导的信号通路 AC PLC cAMP信号通路 磷脂酰肌醇信号通路 磷脂酰肌醇 PIP2 信号通路 DAGIP3 二磷脂酰肌醇 PIP2 磷脂酶C PLC DAG IP3的功能 DAG 在磷脂酰丝氨酸和Ca2 协同下激活PKC IP3 与内质网和肌浆网上的受体结合 促使细胞内Ca2 释放 Ca2 钙调素 Ca2 CaM Ca2 CaM可以激活蛋白激酶或磷酸酶 从而磷酸化相应的底物蛋白 实现对细胞代谢活动的调节 如 环核苷酸磷酸二脂酶 PDE CaM CaM与靶蛋白结合 2 Ca2 钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 磷脂酰肌醇信号途径 信号分子 G蛋白 磷脂酶C PLC G蛋白偶联受体 PIP2 IP3 DG 胞内Ca2 活化钙调蛋白 CaM 激活蛋白激酶或磷酸酶 糖原分解微管解体 活化PKC 底物蛋白磷酸化 分泌 肌肉收缩 细胞增殖 分化 IP3 Ca2 DG PKC 组胺释放平滑肌收缩等 G蛋白作用的效应蛋白 离子通道腺苷酸环化酶磷脂酶C磷脂酶A2磷酸二脂酶C2 一 G蛋白偶联受体介导的信号转导通路 1 cAMP信号通路 2 磷脂酰肌醇信号通路 二 催化型受体介导的信号转导通路1 受体酪氨酸蛋白激酶信号通路 三 其他1 cGMP信号通路 五 信号转导的终止 1 作为第一信使的信息分子很快被降解或重吸收受体被内吞而失去作用 2 与G蛋白或Ras蛋白结合的GTP被水解成GDP失活3 第二信使被降解PDE 环核苷酸磷酸二酯酶 降解cAMP生成5 AMP 终止cAMP的作用信号终止障碍可导致疾病的发生 六 受体异常引起的疾病 一 受体异常与疾病遗传性受体病 家族性高胆固醇血症 因低密度脂蛋白受体编码基因突变 血浆中LDL不能进入细胞代谢 LDL与胆固醇结合成颗粒 血浆中胆固醇不能被细胞利用而浓度升高 二 自身免疫性受体病 自身产生抗受体的抗体 使受体失去功能 1 重症肌无力患者胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有与AChR3结构相似的物质而产生抗AChR的抗体 干扰ACh与受体的结合 同时还能促进AChR分解 并从肌肉表面消失 受体减少一半以上 肌肉收缩无力 三 G蛋白功能异常与疾病霍乱 霍乱弧菌产生的外毒素 不可逆的结合在 亚基上 使 亚基与 亚基分离 并丧失了GTP酶的活性 因此G 处于不可逆激活状态 不断刺激AC产生大量的cAMP 导致小肠上皮细胞通道蛋白持续开启 大量离子和水转运入肠腔 引起严重的腹泻 四 G蛋白偶联受体相关的疾病 病因 1 编码抗利尿激素受体基因突变 在受体mRNA中引入一个终止密码子 多肽链合成过早终止 使受体分子变短 先天性肾原性尿崩症 CNDI 病因 2 弱化突变 第三跨膜片断和第二胞内环之间连接部位出现一个氨基酸置换 不能结合G蛋白 五 继发性受体病患者因受体前 受体 受体后异常导致细胞对胰岛素的反应性降低 机体代谢紊乱引起 肥胖引起胰岛素受体活性下降 引起糖尿病 3 受体酪氨酸激酶 RTK是单次跨膜 螺旋受体蛋白 胞外区 配体结合域 起受体作用 跨膜区 单次跨膜的疏水 螺旋区 胞内区 含有酪氨酸激酶活性的细胞内结构 有自磷酸化位点 激酶功能域 3 单个跨膜 螺旋受体 酪氨酸蛋白激酶 tyrosineproteinkinase TPK 受体型 催化型受体 非酪氨酸蛋白激酶受体型 转化生长因子 transforminggrowthfactor TGF 受体 与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性 如胰岛素受体 表皮生长因子受体 与配体结合后 可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性 如生长激素受体 干扰素受体 非酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型 自身磷酸化 autophosphorylation 当配体与单跨膜螺旋受体结合后 催化型受体大多数发生二聚化 二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活 彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化 这一过程称为自身磷酸化 该型受体与细胞的增殖 分化 分裂及癌变有关 非酪氨酸蛋白激酶受体型 TPK受体的下游分子常含有 SH2结构域 Scrhomology2domain 与原癌基因scr编码的2结构域同源的结构域 此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域 pleckstrinhomologydomain 能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽 并与之结合 能与G蛋白的 复合物结合 还能与带电的磷脂结合 TGF 的 型和 型受体 转化生长因子受体 4 具有鸟苷酸环化酶活性的受体 二 胞内受体 intracellularreceptor 位于细胞浆和细胞核中的受体 全部为DNA结合蛋白 胞内受体通常为反式作用因子 当与相应配体结合后 能与DNA的顺式作用元件结合 调节基因转录 能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素 甲状腺素 维生素D3和维甲酸等 高度可变区 位于N端 具有转录激活功能 DNA结合区 位于中部 含有锌指结构 激素结合区 位于C端 结合配体或热休克蛋白 含有核定位信号 使受体二聚化 激活转录 铰链区 含有核定位信号 二 受体作用的特点 1 高度专一性 2 高度亲和力 3 可饱和性 5 特定的作用模式 4 可逆性 配体 受体结合曲线 肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用 受cAMP调控的基因中 在其转录调控区有一共同的DNA序列 TGACGTCA 称为cAMP应答元件 cAMPresponseelement CRE 可与cAMP应答元件结合蛋白 cAMPresponseelementboundprotein CREB 相互作用而调节此基因的转录 2 对基因表达的调节作用 活化PKA 基因转录 cAMP 配体 G蛋白偶联受体 G蛋白 AC 效应蛋白 基因调控蛋白活化 cAMP信号转导通路的反应过程 PDE 环核苷酸磷酸二酯酶 降解cAMP生成5 AMP 终止cAMP的作用 表达相应的蛋白产物对细胞产生各种生物学效应 磷酸化底物蛋白 底物蛋白活化或钝化 调节代谢 AP 1 PKC对基因的活化 第四节信号转导与蛋白激酶 配体 多种生长因子 胰岛素等 1 与配体结合后 受体自身的酪氨酸磷酸化 形成SH2结构域的结合位点 2 使效应蛋白特定的酪氨酸残基磷酸化 效应蛋白 蛋白激酶 磷酸酶或磷酯酶 1 受体酪氨酸激酶 RTKs 信号转导通路 RTKs介导的信号通路 Ras蛋白 p21 原癌基因产物 RTK的效应蛋白 具有弱GTPase活性 静息状态 Ras GDP活性状态 Ras GTP功能 激活Raf蛋白 MAPK系统 对细胞的生长 增殖和分化有重要的调节作用 GRB2 接头蛋白 含有SH2和SH3结构域 Sos蛋白 可与SH3结合 具有核苷酸转移酶活性 促使Ras的GDP换成GTP RPTK Ras信号通路可概括如下 配体 RPTK adaptor Ras Raf MAPKKK MAPKK MAPK 进入细胞核 转录因子 基因表达 四 酪氨酸蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶分类 受体型TPK 位于细胞质膜上 如胰岛素受体 生长因子受体及原癌基因 erb B kit fms等 编码的受体 非受体型TPK 位于胞浆 如底物酶JAK和原癌基因 src yes ber abl等 编码的TPK 1 受体型TPK Ras MAPK途径 GRB2 growthfactorreceptorboundprotein2 SH2结构域 srchomology2domain 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列 与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源 该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合 SOS sonofsevenless 一种鸟苷酸释放因子 富含脯氨酸 可与Ras的SH3结构域结合 促使GTP与GDP的交换 Ras蛋白原癌基因产物 类似于G蛋白的G 亚基 因其分子量小而被称为小G蛋白 Raf蛋白具有丝 苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统 mitogen activatedproteinkinase 包括MAPK MAPK激酶 MAPKK MAPKK激酶 MAPKKK 是一组酶兼底物的蛋白分子 2 JAKs STAT途径 JAKs Januskinases 信号转导子和转录激动子 signaltransductorsandactivatorsoftranscription STAT 配体 非催化性受体 JAKs STAT 基因的转录 五 核因子 B途径 核因子 B nuclearfactor B NF B NF B的激活过程示意图 该途径主要涉及机体防御反应 组织损伤和应激 细胞分化和凋亡 以及肿瘤生长抑制过程的信息传递 六 TGF 途径 二 胞内受体介导的信息传递 胞内受体核内受体胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素 胞内受体调节生理过程 信息传递的交叉联系 第四节 CrossTalkofSignalTransductionPathways 信号通路特点 级联放大 信号通路特点 交叉对话 1 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径2 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3 一种信息分可作用于几条信息传递途径 三 cGMP 蛋白激酶G途径 ANP NO CO 可溶性GC PKG cGMP 受体型GC 1 鸟苷酸环化酶 GC 与cGMP GC在细胞内有两种存在形式 1 膜结合性GC 存在于细胞膜上 与配体 神经肽 结合后被激活 可将GTP分解成cGMP 2 可溶性的GC 需要另一种第二信使NO来激活 NO与细胞内亚铁血红素 NO受体 结合 激活其固有的鸟苷酸环化酶功能 从而将GTP分解成cGMP cGMP的合成和降解 GTP GC cGMP PDE Ca2 Mg2 5 GMP PPi H2O 二 cGMP信使体系 使有关蛋白或酶类的丝 苏氨酸残基磷酸化 生物学效应ANP 松弛血管平滑肌 利尿利钠 降血压 NO 松弛血管平滑肌 扩张血管 PKG的功能 cGMP作为第二信使调节细胞的生物学活性 1 在视网膜光感受器上直接作用于离子通道 2 在其他细胞 cGMP激活PKG PKG通过磷酸化酶蛋白分子 调节细胞内代谢 如从而舒张血管平滑肌 例如 临床上使用硝酸甘油治疗心绞痛 气体信号 例如 NO合酶 NOS 通过氧化L 精氨酸的胍基而产生NO 血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 视网膜细胞中光受体介导的信号转导 细胞膜 G蛋白 光信号通过光感受细胞激活G蛋白 再激活磷酸二酯酶后者使cGMP分解为5 GMP 抑制cGMP对Na 通道的活化 使细胞膜处于超极化状态 以此传递兴奋信息 几种主要类型的酪氨酸激酶受体 离子通道型受体 nAchR 谷氨酸受体甘氨酸受体 GABA R GTPGDP G蛋白偶联受体 跨膜受体 具有酶活性受体 酪氨酸蛋白激酶型受体丝 苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体 a亚基与GTP结合启动信号转导 与GDP结合信号转导终止 配体 各种生长因子 胰岛素 受体二聚体化 自磷酸化 通过SH2结合位点偶联 含有SH2结构域 效应蛋白 GASMO