SSRI类药物分析-孔秋玲

SSRIs药物分析,黛力新产品事业部 孔秋玲,选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）,SSRI抗抑郁药FDA适应症比较,氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,舍曲林,西酞普兰,艾司西酞普兰,目录,SSRI类药物的药代动力学特征,Boyer & Feighner (1991)Milne & Goa (1991),SSRI氟西汀帕罗西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰艾司西酞普兰,活性有无无有有有,半衰期7-15天-66小时不详不详,代谢产物,活性与原形比较 相当 - - 1/8 -4 1/27-1/7,半衰期1-4天24小时15小时25小时35小时30小时,达峰时间4周7-14天10天5-7天6-10天5-7天,氟西汀（极少出现戒断症状）,优点： 对较难停药的患者，可以帮助成功撤药缺点： 换药需要更长的时间 对于肝肾功能或老年患者，清除半衰期延长，剂量适 当减少 对于严重抑郁患者，因其起效时间长不是最好的选择,停药反应,任何抗抑郁药突然中断都可能出现停药反应，其中包括头晕、恶心、多汗、激越、睡眠障碍等，多发生于突然停药后2天（93%的患者在1周内）停药反应发生概率：氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰艾司西酞普兰舍曲林氟西汀，这与其半衰期长短有一定的关系。,舍曲林西酞普兰艾斯西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明氟西汀,1A2,2D6,2C9/10,2C19,3A3/4,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+, No or minimal effect (150%)*,*该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比*Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner,常用SSRIs对P450酶的影响,强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加DDI的潜在风险,P450酶：对药物代谢的影响,CYP 450 酶,底物,代谢,正常清除，排出体外,某一抗抑郁药物抑制 P450同工酶的种类越多，合并用药时，发生 DDI的可能性越大参与代谢某一抑郁药物的同工酶越单一，发生DDI的可能性越大参与代谢某一抑郁药物的同工酶越多，发生DDI 的可能性越小提示：氟西汀和氟伏沙明发生DDI的可能性最大，其它几种相对较少,重要提示,A,B,C,D,E,F,A：5-HT合成B：5-HT释放C：5-HT吸收D：5-HT能神经冲动传导E：5-HT再摄取F：5-HT代谢,SSRI通过抑制中枢神经系统突触前神经元对5-HT再摄取而调整突触间隙的5-HT的有效浓度。,SSRI的作用机理,SSRI类抗抑郁药物起效时间可能的限制,SSRI类在用药早期造成5-HT自受体超敏，抑制5-HT的释放。2周后5-HT自受体脱敏，5-HT释放增加，才可起效。,百忧解(激活内在动力),5-HT与GABA神经元上的5-HT2c受体结合，抑制DA和NE的释放,百忧解与GABA神经元上的5-HT2C受体结合，解除GABA神经元对DA和NE释放的抑制,Stahl SM, Stahl,s Essential Psychopharmacology, 3rd Edition, Cambridge Universiity Press 2008:534-535,氟伏沙明(唯一可以直接调节昼夜节律的SSRI),氟伏沙明均可抑制两种代谢途径（抑制6-羟基褪黑素合成的作用和乙酰羟色胺合成的作用），提高血浆中褪黑素的浓度从而调节昼夜节律。,图：褪黑素的代谢途径,艾司西酞普兰（直击抑郁焦虑核心，一举两得）,结合基本位点可以抑制5-羟色胺再摄取 结合异构位点可以加强5-羟色胺再摄取抑制艾司西酞普兰同时结合基本位点和异构位点 自我加强的5-羟色胺双作用机制独特的双作用机制解释艾司西酞普兰优异的临床疗效,SSRI,何为选择性？,是指选择性地作用于5-HT再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE)而对所有的5-TH亚型的作用是非选择性的 也就是说：SSRI是通过阻断5-HT的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴奋了所有5-HT的亚型。而对其他神经递质几乎无影响。,5-HT摄取5-HT选择性5-HT1a5-HT25-HT3NE12DAH1Ach,氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,舍曲林,西酞普兰,SSRIs与受体结合力,SSRIs对体内不同受体的抑制常数Ki(nm),6.875410000400100003709000-500095008000,0.13280100001000010000811000010000510010000300,3.8160100001000010000620-52000-10000,0.29840900059001000016040001000048100007700,1.83400-4004500100004000010000-,孙钰、郭音、李焕德，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）副作用的深入比较，中南药学，2007（2）：151-156,帕罗西汀（焦虑，抑郁，两个问题一起解决）,帕罗西汀在SSRIs中抑制5-HT再摄取的能力最强帕罗西汀阻断去甲肾上腺素回收的绝对强度最强帕罗西汀也是5-HT和NE双回收阻断剂，对于双相抑郁的患者，帕罗西汀联合锂盐治疗，耐受性好、转躁率低抗胆碱能作用较强，尤其适用于伴有焦虑症状的抑郁症及反应性抑郁症患者,J. L. CARRASCO，Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors: an overview，Clin Pract, December 2005, 59,12, 14281434,舍曲林（中重度抑郁急性期治疗最佳选择，改善认知功能）,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,舍曲林选择性抑制 5-HT 再摄取作用为氟西汀的5倍，适用于中重度抑郁舍曲林能够提高DA的含量，改善患者的认知功能和注意力障碍，对于治疗帕金森氏病和老年痴呆共病抑郁具有独特优势,西酞普兰(选择性最强的SSRI，老年抑郁的首选用药),对5-HT 再摄取有较强抑制作用，选择性更高对其他神经递质及其受体的影响较小，不影响认知功能和精神运动性行为，故常用于老年患者,Richelson E. Current Psychiatric Therapy. 1993;232-239,神经递质活动与受体结合副作用,消化系统副作用,消化系统副作用包括：非特异性腹痛、便秘、腹泻、口干、消化不良、恶心、呕吐、肠胃胀气、厌食等，多发生于治疗的第一个月内。恶心：氟伏沙明帕罗西汀氟西汀舍曲林西酞普兰便秘：氟伏沙明帕罗西汀舍曲林西酞普兰腹泻：舍曲林氟西汀帕罗西汀西酞普兰氟伏沙明,孙钰、郭音、李焕德，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）副作用的深入比较，中南药学，2007（2）：151-156,神经、精神副作用,Figure：Relative potency of antidepressants for binding at noradrenaline transporter receptors based on Ki values.Potency of antidepressants at noradrenaline transporter based on IC50values:citalopram: 6100; demethylcitalopram:740; fluvoxamine: 620; venlafaxine: 620;fluoxetine: 370; sertraline: 160; paroxetine: 81 . *Active metabolite of citalopram,神经系统副作用包括非特异性抽搐、癫痫大发作样抽搐、肌阵挛性抽搐、锥体外系反应、非特异性震颤。精神方面的副作用包括攻击行为、激越、焦虑、精神错乱、躁狂、自杀、神经过敏等。帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明引起神经、精神方面副作用的发生率较高,J.L.CARRASCO,Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors:an overview,Clinical Effects of Pharmacological Variations,2005(59):1428-1434,性功能障碍,由于 SSRI抑制5-HT的再摄取，使突触间隙5-HT增多，激动了5-HT2受体而产生性功能障碍.包括勃起困难、性欲减退或消失、性快感缺失、性高潮延迟或缺失、射精困难等。结合SSRI与受体结合的Ki值来看，性功能障碍在帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰中较常见，舍曲林较少发生。,Women issues in mood disorders, Expert opin Pharmacotherapy, 2000, 1(5):903-916.,抗胆碱能副作用,Figure：Potency of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for binding muscarinic receptors based on Ki valuesbased on the affinity (Ki：nmol/l) for binding to muscarinic receptors (fluvoxamine:31200; citalopram:1430; escitalopram:1242; fluoxetine:702; sertraline:427; paroxetine:72),帕罗西汀对胆碱能的受体结合能力是最强的，故口干、疲乏等副作用最多，顺序为：帕罗西汀舍曲林氟西汀艾司西酞普兰西酞普兰氟伏沙明,J.L.CARRASCO,Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors:an overview,Clinical Effects of Pharmacological Variations,2005(59):1428-1434,抗组胺能副作用,Figure:Potency of antidepressants onbinding of H1receptors based on Ki valuesbased on the affinity (Ki: nmol/l) for binding to histaminergic receptors (fluvoxamine: 29,250; paroxetine: 23,740;sertraline: 6528; escitalopram:1973;fluoxetine: 1548; citalopram: 283),西酞普兰对NE没有作用，但是对组胺H1受体有很强的亲和力，导致患者体重增加，顺序：西酞普兰氟西汀艾司西酞普兰