学习记忆障碍性疾病2014

学 习 记 忆 障 碍 性 疾 病,许玉霞医学神经生物学国家重点实验室,2,学习、记忆的概念,学习、记忆的分类,学习、记忆的神经机制,学习、记忆的分子机制,学习、记忆,3,行为学: 学习：是引起个体对特殊环境条件所产生的适应性行 为的全部过程 记忆：是对过去经验的储存和回忆神经生理学: 学习：是指人或动物通过神经系统接受外界环境信息 而影响自身行为的过程 记忆：是指将获得的经验或信息在脑内编码、巩固、 储存和提取再现的神经活动过程,一、学习和记忆的概念,二、学习与记忆的基本过程,获得（Acquisition/registration） 感知外界事物或接受外界信息的阶段，通过感觉系统向脑内输入信号，即学习阶段-获得采样巩固（Consolidation） 将获得的信息在脑内编码储存和保持的阶段-巩固储存再现（Retrieval） 将储存于脑内的信息提取出来使之再现于意识中的过程，即回忆过程-再现重放,(一)、关于脑功能与学习记忆的早期研究(二)、巴甫洛夫条件反射理论和实验动物模型(三)、Hebb的突触修饰理论是推动学习记忆研究 的强大动力(四)、学习与记忆的电生理指标-LTP, LTD(五)、海兔等低等动物模型在学习记忆研究中的贡献(六)、学习与记忆的神经化学研究(七)、分子生物学等新兴学科的参与,学习与记忆研究的发展沿革,（一）记忆的分类,陈述性记忆 declarative memory; explicit memory 对事实、事件、情景以及它们之间相互关系的记忆，能够用语言来描述，它进入意识系统。,非陈述性记忆 non-declarative memory; implicit memory,形成或读出不依赖于意识或认知过程，没有意识成分的参与，无法用语言来描述。,Squire对记忆的分类-根据信息储存与再现的方式，分为陈述 与非陈述性记忆,6,三、学习和记忆的分类,陈述性记忆,非陈述性记忆,事件,事实,经典条件反射,程序性记忆技巧和习惯,骨骼肌肌肉组织,情感反应,7,2、短、长时程记忆,按记忆时程的长短-由Gibbs 根据雏鸡的一次 性被动回避模型提出,短时记忆 一般持续数秒至数分钟的记忆，容量有限。可能与神经可塑性有关。 如陌生人的手机号码长时记忆 持续数小时甚至维持终生，其容量几乎没有限度。可能涉及脑内新蛋白质的合成， 并且与突触传递效能和突触结构的改变有关。 如名字，生日,8,外界信息输入,瞬时记忆,短时记忆,长时记忆,永久记忆,注意,重复,遗忘,遗忘；信息丢失,可能遗忘,终生不忘,再现,不重复,（二）学习的分类,非联合型学习,联合型学习,陈述性记忆（对事实和事件的回忆） 陈述性学习,程序性记忆 程序性学习,非陈述性记忆,9,非联合型学习,联合型学习,习惯化：,敏感化：,经典条件反射：条件反射形成之前，条件刺激 （铃声）不会引起反应，而见到 非条件刺激（肉），可以引起反 应。条件训练时，条件刺激和非 条件刺激要配对出现,操作式条件反射,事件与事件之间建立联系,刺激和反应之间没有明确联系,非伤害性的重复刺激引起习惯化的产生，对刺激反应逐渐减弱,强的伤害性刺激引起突触前易化，对所有后续刺激的反应放大,10,习惯化,敏感化,条件反射,11,四、用于研究学习记忆的动物模型 线虫 果蝇 海兔 小鼠 大鼠 雏鸡 猴,12,1、海兔Aplysia的缩鳃反射-防御性反射，躲避危害机体的刺激物。用于研究习惯化和敏感化。,2、金鱼防御条件反射实验3、雏鸡一次性（味觉厌恶）回避反应实验 4、各类迷宫作业 ：T形、Y形及Morris水迷宫实验5、灵长类动物的记忆实验：延缓反应作业；延缓交替作业,灯亮后，金鱼须穿梭到对侧，否则将遭到电击,五、记忆的神经基础（一）记忆的神经回路,陈述性记忆需要边缘系统的参与非陈述性记忆以基底神经节为主要环节,13,Papez环路：由帕帕兹（1937）提出在边缘系统结构中，从海马经穹窿、乳头体、丘脑前核和扣带回，再回到海马的环路，对情绪产生具有重要作用。经典的Papez环路由下丘脑、丘脑前核、扣带回及海马等结构之间的联系组成,陈述性记忆回路的三个重要环节 1.内侧颞叶（包括嗅皮层、杏仁复合体、海马结构） 2.内侧丘脑（包括背内侧核和前部核团的巨细胞部） 3.额叶腹内侧部（包括眶回、内侧前额叶和扣带回）,大脑皮层,尾 核,苍 白球,运 动系统,丘脑,边 缘系统,伏隔核,VIP,GLu,GABA,GABA,DA,非陈述性记忆的神经回路-边缘系统及运动系统共同参与 信号刺激 皮层感觉-颞叶系统兴奋 激活尾核新纹状体系统 使新纹状体-颞叶前区回路协助锥体运动系统，进而引发已学会的运动反应。,14,（二）学习记忆与突触可塑性,突触可塑性：指突触在一定条件下调整功能、改变形态及增减数目 的能力，包括传递效能和形态结构的变化。是构成 记忆和学习的重要神经化学基础,1. LTP（long-term potention）-突触传递效应的长时程易化特定的频率和强度刺激，可诱导继后的单个测试刺激引起突触传递效应的增强，表现为电位振幅增大和潜伏期缩短，可持续较长时间。2. LTD（long-term depression）-突触传递效应的长时程抑制,突触可塑性的电生理现象：,15,海马结构,1、海马突触可塑性,1973年， Bliss和Lomo首先在兔海马齿状回的颗粒细胞记录细胞外场电位， 观察群体EPSP、群体峰电位PS的幅值及斜率、潜伏期、持续时间,16,海马通路-三突触联系的环路1，内嗅皮层表层细胞经穿通纤维投射至齿状回颗粒细胞层2，齿状回颗粒细胞层经苔状纤维投射至CA3区锥体细胞层3，CA3区锥体细胞层经Schaffer侧枝投射至CA1区锥体细胞层,Schaffer侧支纤维通路,通电流,记录,前穿质纤维通路,齿状回,苔状纤维通路,17,海 马 部 位 的 LTP,CA1区锥体细胞层,齿状回颗粒细胞层,CA3区锥体细胞层,内嗅皮层,长时程增强（LTP）的机制：,机制： 1）NMDA受体激活 2）钙离子进入突触后膜，激活蛋 白激酶：CaMKII、PKC,维持： 1）突触前 2）突触后,18,2、小脑皮层的长时程抑制（LTD）,小脑LTD主要与小脑的运动性学习过程有关，起纠正错误的作用,浦肯野细胞主要输入来自小脑颗粒细胞的平行纤维。爬行纤维通过调节平行纤维向浦肯野细胞输入的强度，而修正误差信号,颗粒细胞,爬行纤维 (red),苔状纤维 (green),浦肯野细胞 (black),19,小脑的长时程抑制,刺激平行纤维,刺激爬行纤维,记录浦肯野细胞对刺激平行纤维的反应,配对刺激爬行和平行纤维前后的时间,同时重复刺激平行纤维和爬行纤维，平行纤维与浦肯野细胞突触连接的LTD,20,短时记忆与长时记忆是记忆过程的不同阶段,具有不同的神经机制短时记忆的形成-对已经存在的前体蛋白进行修饰使突 触的传递效能发生改变-神经可塑性长时记忆的形成-新基因的表达和蛋白质的合成引起突触 结构或数目的改变，从而使突触的传递 效能发生长时程的改变。,六、记忆的分子机制,21,Kandel 海兔Aplysia缩腮模式,2000年，埃里克坎德尔(Eric R Kandel)因在人类脑神经细胞间信号的相互传递方面获得的重要发现，获得诺贝尔医学及生理学奖。 成功揭示习惯化和敏感化这一简单的学习形式的突触机制，首次从细胞和分子水平阐明学习和记忆的神经机制,22,虹管,腮,喷水,缩腮,海兔的缩腮反射： 将水流喷射到海兔虹管的肉质区域，鳃会收缩,23,找到了负责虹管的感觉神经元和负责缩腮的运动神经元,感觉神经元感受来自虹管皮肤的刺激，并直接与运动神经元形成突触，产生缩腮反射,皮肤感觉神经末梢,感觉与运动神经元之间的突触,肌肉的反应减弱,24,习惯化：,1）感觉细胞水平2）突触水平 确定习惯化是发生在突触水平，导致突触前神经递质释放降低3）运动细胞水平,25,海 兔 细 胞 水 平 的 习 惯 化,突触效能减弱的机制,习惯化的机制,突触前感觉神经元末梢递质释放量减少,递质释放减少的可能机制, 可动员的突触囊泡数目减少, 突触前膜N型Ca2+通道失活,26,对海兔头部的敏感化刺激间接激活中间神经元L29，L29与感觉神经元末梢形成轴-轴突触,。,敏感刺激,L29神经元释放神经递质，导致感觉神经元释放更多的神经递质。,5-HT,27,海 兔 细 胞 水 平 的 敏 感 化,海兔长时敏感化伴随有突触结构的变化,敏感化的机制, 感觉神经元突触前活化区数目、范围和囊泡数目增加,介导敏感化的中间神经元释放的递质为： 5-羟色胺（5-HT）, 感觉神经元突触前的曲张体数目增加，轴突的树状突 起增加,28,学习记忆的分子基础cAMP 习惯化和敏感化过程中cAMP的作用是关键性的cAMP信号通路在LTP的蛋白合成依赖性时相中起关键性作用 蛋白激酶CaMKII的持续活化对LTP的诱导及维持起重要作用PKA在长时敏化中起重要作用CREB :cAMP应答元件结合蛋白，调控基因的转录影响长时记忆,29,CREB-P DNA-易化CRE相关基因的转录 突触发生结构改变 形成新的稳定突触连接,cAMP与PKA调节亚基上cAMP位点结合，释放PKA催化亚基,cAMP水平升高,PKA,CREB-CBP (CREB binding protein),例：cAMP如何介导蛋白合成的长时记忆的形成？,入核,30,Alzheimers Disease,（AD, 阿尔茨海默病）,高锟 光纤之父,里根 美国总统,撒切尔夫人 前英国首相,32,痴呆（dementia),痴呆 是用来描述疾病引起脑损伤后的一组临床症状,主要表 现为持续性的认知功能障碍，精神行为异常（抑郁、焦 虑不安、幻觉、妄想和失眠），当上述功能障碍导致患 者日常生活、工作及社交能力严重损害时称之为痴呆。 痴呆是由于大脑器质性病变造成的进行性智能衰退,老年痴呆:是指发生在中老年人群中的痴呆性疾病 常见的包括： 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD) 血管性痴呆（Vascular Dementia, VD ）,33,痴呆是由于大脑病变引起的进行性智能衰退,Alzheimer disease,Vascular Dementia,Others,Creutzfeldt-JakobLewy bodyKuruParkinson，PDHuntington, HDWilsonBinswanger,抑郁症 心衰 肾衰 低血糖、高血糖 甲状腺功能异常 结核 脑肿瘤 酗酒 电解质紊乱,34,35,痴呆的病因,变 性 疾 病,非 变 性 疾 病,阿尔茨海默病,路易体痴呆,Pick病,额颞叶痴呆等,血管性痴呆,感染性痴呆：(AIDS； 朊蛋白病）,中毒性脑病,代谢性障碍(血糖，甲状腺等),1906年德国神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次报告了一例具有进行性痴呆表现 的51岁女性患者，1910年这种病被命名为阿尔茨 海默病。进行性记忆和语言能力丧失和识别能力障碍， 患者病情逐渐恶化，4年半后死亡病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变,阿尔茨海默病（Alzheimers disease） 是一种以脑组织选择性损害和以神经原纤维缠结和老年斑为脑内病理特征的痴呆性疾病。,36,AD的发病率和病理二. AD的分子病理学 三.早老素与AD四. ApoE与AD五.影响AD病理进展的其他因素六. AD的治疗,37,内 容,按有无家族发病： SAD: Sporadic AD 散发性AD FAD: Familial AD；1% ；常染色体显性遗传按发病年龄： 早发型AD: Early-onset Alzheimer disease 65岁 迟发型AD: Late-onset Alzheimer disease 65岁,AD的分类:,38,AD与年龄有相关性,39,据国际老年痴呆协会统计数据：全球每7秒钟就有一个人被确诊为老年痴呆，每4个人中就有一个中国人。目前，我国60岁以上老年人群患病率达5，80岁以上人群患病率高达20。我国现有600多万老年痴呆患者，且每年有30万新发病例老年性痴呆女性的发病率是男性的1.5-3.0倍,（一） 脑形态学改变 肉眼: 可见脑组织明显萎缩、重量减轻、 脑回变薄、脑沟变宽、变深、脑室扩大。,Normal AD,40,AD特征性病理变化:在显微镜下可见到大量老年斑 (senile plaque, SP) 和神经原纤维缠结 (Neurofibrillary tangle,NFT） ，体视学方法可发现一些部位有大量的神经元减少(neuronal loss),41,AD-transgenic mice,SP,NFT,老年斑: 是一种脑内细胞外的病理改变 (-amyloid),神经原纤维缠结:是神经元内的病理变化 (Tau),刚果红 硫代黄素S染色,42,（二）SP和NFT病理改变,43,Braak and Braak 1991,Neuropathological staging of AD I,43,Braak and Braak 1991,Neurofibrillary tangles = NFT,Neuropathological staging of AD II,44,45,Meynert基底核、内嗅区皮质、海马CA1区，杏仁核等神经元的丧失。轻度AD：内嗅区皮质的第II层已有50% 的神经元丧失。严重的AD：病人，内嗅区皮质第II层细 胞的丧失可达90%。,(三)神经细胞的缺失与突触改变,体视学观察：一些脑区的神经元总数减少,Basal Nucleus of Meynert,45,Entorhinal cortex,Stratum pyramidale of CA1,Temporal cortex,Frontal cortex,46,Granulovacuolar bodies（粒状空泡小体） 形态：小的空泡组成： tubulin and neurofilament proteins,Hirano bodies（平野小体）组成： actin, actinin and vinculin,（四）其它病理结构,47,AD的发病率和病理二. AD的分子病理学三.早老素与AD四. ApoE与AD五.影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素六. AD诊断的研究七. AD治疗,48,二. AD的分子病理学, -淀粉样蛋白和老年斑, Tau和神经原纤维缠结及其病理机制,49,-淀粉样蛋白老年斑的主要成分是淀粉样物质。它由一种被称为-淀粉样蛋白(-amyloid protein, A)的多肽构成，该多肽长度为39-43个氨基酸残基不等，呈疏水性。,50,一) -淀粉样蛋白,1. A形成,2. A聚集,3. A降解途径,4. 脑内A增加的原因,5. A的神经毒性,6. A毒性作用的机制,51,APP位于21号染色体，AD脑内APP表达增加,1. A形成,A来源于其前体蛋白(-amyloid precursor protein，APP),52,酶剪切,APP代谢,53,产生A途径: -分泌酶（-secretase)和-分泌酶(-secretase)将APP从A序列的两侧切开，产生的A分泌到细胞外。,不产生A途径: -分泌酶(-secretase)将APP从A序列的中间切开，形成约100kD的长的N-端片断，分泌到细胞外，称为分泌性APP,-secretase,APP,-secretase,-APPs,C99,A,AICD,671,711/713,-分泌酶途径,Lumen orextracellular,Cytoplasm,TM,产生A途径,54,-secretase,-APPs,P3,-secretase,C83,AICD,APP,687,-分泌酶途径,Lumen orextracellular,Cytoplasm,TM,不产生A途径,55,PKC,-secretase,分泌酶不是单一的蛋白酶，而是一类膜结合蛋白,一类属于解聚素和金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase，ADAM)家族成员的蛋白质(ADAM10，ADAM17，和ADAM9)，被认为具有分泌酶的生物学功能.,PKC、PKA和MAPK活性的上调可促进酶切的作用,56,-secretase：beta-site APP-cleaving enzyme-BACE,A形成的先决条件, 分泌酶位于11号染色体，是A生成的限速酶,57,BACE1：神经元表达BACE2：胶质细胞表达, -secretase,分泌酶复合体组成: PS(Presenilin) 异二聚体、单过性跨膜蛋白Nicastrin (NCSTN) 和另外两个整膜蛋白APH1、PEN2 。,Presenilin 是-secretase的主要组成成分,58,- and -secretases: profound changes in AD,BBRC 299 (2002) 373376,59,纤维状A,2. A聚集,A在水溶液中以螺旋、随机螺旋和片层结构三种形式存在片层结构：是形成A聚合物必需的中间状态。片层结构形成：具有温度、时间和浓度依赖性,60,A:电镜B：原子力显微镜,3. A降解途径,Neprilysin：中性内肽酶Insulin-degrading enzyme (IDE)：胰岛素降解酶Plasmin：纤维蛋白溶酶胶质细胞内吞向外周转运,Thiorphan：中性内肽酶抑制剂,61,4. 脑内A增加的原因?,1) -secretase?2) -secretase?3) -secretase?4) APP表达增加?5) APP突变?6) A fibrillisation ?7) A degradation?,62,5. A的神经毒性,A的神经毒性与其聚集状态有关： A1-40、A1-42/43聚集后有细胞毒性作用；而A1-42/43的聚集毒性更强,A,诱导神经元凋亡破坏神经通路,突触功能3. Tau蛋白磷酸化4. 破坏细胞内钙平衡5. 加重兴奋性氨基酸和自由基的毒性6. 活化胶质细胞,细胞表面?进入细胞?在神经元内形成?,63,-amyloid fibrils induce tau phosphorylation and loss of microtubule binding. Neuron. 1995,14(4):879-88.,64,1. A可诱导tau磷酸化2. Tau介导A诱导的神经退行性变,5. A的神经毒性-1,PHF-1 和AT8：磷酸化tauTau-1：非磷酸化tau,Cerebral A Induces Aberrant Axonal Sprouting and Ectopic Terminal Formation in AD Transgenic Mice The Journal of Neuroscience, 1999, 19(19),A -Neurite dystrophy,神经纤维异常膨大、畏缩、 扭曲；出芽,65,5. A的神经毒性-2,神经元内堆积 A与学习记忆障碍关联,Neuron, Vol. 45, 675688, 2005,66,5. A的神经毒性,Aglia reaction, inflammation,67,5. A的神经毒性-3,6. A毒性作用的机制,2 受体中介假说,3 小胶质细胞中介假说,4 神经细胞轴浆转运障碍假说,5 内质网相关蛋白-A复合物毒性假说,6 钙离子通道假说,1 A纤丝聚合假说,7 氧化应激假说,68,二. AD的分子病理学,Tau和神经原纤维缠结及其病理机制,-淀粉样蛋白和老年斑,69,二）Tau蛋白与神经原纤维缠结,Tau gene,Tau mRNA,Tau 蛋白基因位于17 号染色体 , 由17 个外显子和16 个内含子组成，成人脑中有5-6种异构体,70,生理功能： 1.诱导并促进微管蛋白聚合成微管 2.防止微管解聚，维持其结构稳定性 3.参与细胞内信使系统,Tau蛋白是一种微管关联蛋白,微管蛋白,Tau蛋白,71,神经原纤维缠结的形成,72,PHF：双螺旋细丝,AD脑中分离到的变性神经原纤维根据理化特性可分为两种形式: 1.可溶于强的变性剂，能被蛋白酶水解。 2.在强的变性剂中也极难溶解，其核心部 分不被蛋白水解酶降解电镜下：NFT由双股螺旋纤维(paired helical filament, PHF)组成，它们是成束密集排列的纤维结构。,神 经 纤 维 缠 结,（一）Tau蛋白异常磷酸化机制及细胞毒性作用,（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性,（三）Tau蛋白基因异常及构象改变,Tau蛋白的异常修饰,74,磷酸化-去磷酸化的失平衡导致的tau蛋白磷酸化，与tau蛋白功能异常和聚集有关,（一）Tau蛋白异常磷酸化机制,AT100 is specific for phosphorylated tau in AD.,75,1蛋白激酶在AD 样tau蛋白异常磷酸化中的作用,根据蛋白激酶催化底物磷酸化反应的序列特点，丝氨酰/苏氨酰蛋白激酶分为两大类：（1）脯氨酸指导的蛋白激酶（proline-directed protein kinase，PDPK） a. extracellular signal related protein kinase，ERKs b. cyclin-dependent kinase-2，cdk-2 c. cyclin-dependent kinase-5，cdk-5 d. GSK-3（2）非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK） a. cAMP-dependent protein kinase， PKA b. protein kinase C，PKC c. calcium/calmodulin-dependent protein kinase II，CaM KII）、 d. 酪蛋白激酶（casein kinase） CK-1,-2,76,2 磷酸酯酶在tau蛋白异常磷酸化 中作用,AD中，PHF/NFT的空间位阻效应不利于蛋白磷酸酶对tau的去磷 酸化作用,五类蛋白磷酸酯酶（protein phosphatases，PP）: PP-1、PP-2A、PP-2B、PP-2C和PP-5,77,Tau蛋白磷酸化导致微管系统失稳Tau蛋白过度磷酸化与Tau聚集有关3. 磷酸化Tau蛋白本生具有神经毒性作用,（二） Tau蛋白磷酸化的病理意义,78,（一）Tau蛋白异常磷酸化机制及其对细胞的毒性作用,（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性,（三）Tau蛋白基因异常及构象改变,79,（四）Tau蛋白其他修饰：糖化；异常泛素化； 异常截断作用；异常硝基化； 多胺化,（二）Tau蛋白异常糖基化机制及其细胞毒性 1. 糖基化（glycosylation） 指在糖基转移酶的作用下，将糖基以共价键形式连接到蛋白质分子形成糖蛋白（glycoprotein）的过程。 AD中tau蛋白被异常糖基化修饰以N-糖苷键为主。,2异常糖基化的细胞毒性 tau蛋白的糖基化可引起分子间的广 泛交联（cross-linking），并 产生细胞毒性。,3异常糖基化与磷酸化的关系 tau蛋白的异常磷酸化可促进其异常糖基化，tau的 糖基化可促进其磷酸化。,80,Tau基因突变,（三）Tau蛋白基因异常及构象改变,基因编码区突变-可影响tau蛋白与微管结合功能并使其更容易聚积，使患者脑中出现典型的AD样PHF/NFT病理改变。在非编码区突变-引起外显子10异常剪切，使患者脑内3R-tau和4R-tau组成比率改变。 4R-tau比3R-tau更易被脑内的蛋白激酶磷酸化并聚积成细丝，4R-tau/3R-tau比率增高可引起神经变性。,81,82,总结：Tau蛋白异常学说,蛋白激酶/磷酸酯酶,生物学活性,微管破坏,轴突运输障碍,神经细胞退化,痴呆,PHF,异常泛素化,结合正常tau与正常HMW-MAP,Tau聚积,NFT,Tau硝基化，多胺化,Tau基因突变,其他蛋白质异常磷酸化,Tau异常磷酸化,Tau异常糖基化,Tau异常糖化,一. AD的发病率和病理二. AD的分子病理学AD的分子遗传学： APP 、早老素与ApoE 四. 影响阿尔茨海默病病理进展的其他因素五. AD诊断的研究六. AD治疗,83,三. 阿尔茨海默病的分子遗传学AD病因很复杂，目前肯定的因素只有两个，即增龄与遗传。 部分AD的发病呈家族性，属常染色体显性遗传，已知的FAD病例绝大多数都与此相关。目前至少已知4个遗传学位点：,84,淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因：21号染色体早老素1（presenilin 1，PS1）基因：14号染色体早老素2（presenilin 2，PS2）基因：1号染色体载脂蛋白E（ApoE）基因：19号染色体前三者与早发FAD有关，后者与晚发FAD及SAD有关。,一）APP基因：定位于21号染色体上，1991年 Goate等发现APP的点突变。,APP基因突变的可能致病机理：1.减少了“非-A-产生通路”的酶切，使位酶切更为容易， A的 产生相应增加。2.破坏了翻译调节机制，使APP翻译过量，进而A产生过量3.通过细胞内的C-terminal参与凋亡,85,involved in cell cycle regulation,The presumptive adaptor,G protein,APP 蛋白结构,生理配体?APP氨基端剪切片段？,N-terminal：,C-terminal:,86,二）早老素(presenilin PS)的基因突变PS包括PS-1和PS-2， PS是-分泌酶的活性中心,PS突变的病理机制： 1、增加A42/A40比例，即具有高毒性作用的A42产生增多 2、 PS通过影响转运过程而促进APP的代谢 。 3. PS对Tau异常磷酸化的影响 4. PS突变参与细胞凋亡机制,87,三）载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE) 4等位基因 ApoE 有3种亚型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），参与迟发型家族性AD，是AD发生的危险因子。 ApoE可积聚于老年斑和神经原纤维缠结内。,88,四. 影响AD病理进展的其他因素,一) 炎症反应 二) 金属三) 细胞周期失调 四) 胆固醇和酯类代谢五) 吸烟 六) 激素七) 脑创伤八) 氧化代谢性应激、线粒体、自由基与钙离子九) 精神卫生因素十) 饮食习惯十一) 脑老化多因素会聚导致阿尔茨海默病,89,二）金属与AD,不利：,有益：,2 、 Cu 2+ / Fe3+ + A +O2 H2O2,1 、 Cu 2+ f A,1、Zn 2+ ( 中性） Cu 2+ （偏酸性）,A沉积,4 、 Zn 2+ 为BACE(金属蛋白酶）所需,2 、 Zn 2+为A降解酶所需,3 、 Zn 2+ / Cu 2+ ApoE, -2M+ A,90,精神病学研究人员发现：约束的生活方式（lifestyle）可导致认知能力下降 -废用性假说社会学研究人员发现：社会网络是否丰富与认知能力水平有关联。 与社会隔离可加速老年人的认知能力的下降，而丰富 环境可缓解AD的发生。,九) 精神卫生因素,Environmental Enrichment Reduces A Levels and Amyloid Deposition in Transgenic Mice. Cell 120: 701, 2005 NEP 、IDE:皆为A降解酶,91,A-IM,十）饮食习惯,金属离子脂质含量植物雌激素：对抗A的神经毒性，神经保护能量维生素： 补充-胡萝卜素、维生素E、C，可改善老年 人认知,92,AD治疗策略,1.AD的一般护理、经济、法律2.西医药治疗 胆碱酯酶抑制剂疗法 抗炎: 消炎痛 NSAIDs (Nonsteroidal anti-inflammatory dru