认识幽门螺杆菌

认识幽门螺杆菌,河北省人民医院 苏少慧,内容,幽门螺杆菌概述幽门螺杆菌相关性疾病幽门螺杆菌根除治疗幽门螺杆耐药问题幽门螺杆检测方法,幽门螺杆菌概述,1982年Warren JR和Barry Marshall经过37次培养实验，终于成功的从人类胃黏膜培养出幽门螺杆菌(Helico pylori),自己吞服培养菌进行人体实验，证实可诱发急性胃炎，服用抗生素治愈。2005年他们共同获得诺贝尔医学和生理学奖,幽门螺杆菌概述,诺贝尔奖委员会在授奖词中说 由于巴里马歇尔和罗宾沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病,J.Robin Warren,Barry Marshall,2005 诺贝尔生理或医学奖获得者,幽门螺杆菌概述,幽门螺杆菌概述,H.pylori为革兰阴性杆菌，微需氧，电镜下，末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌，菌体一端伸出26条带鞘的鞭毛。长2.54.0m，宽0.51.0m鞭毛在运动中起推进器作用，在定居过程中起抛锚作用寄居在人体胃部表面,幽门螺杆菌概述,Helicobacter Pylori,幽门螺杆菌概述,H poilori对人类“情有独钟”，人是其惟一自然宿主全世界约50%的人胃部“藏”有H poiloriH poilori感染是感染性疾病，没有“携带”状态，人类什么时候开始携带并感染该菌尚不清楚,幽门螺杆菌概述,全世界自然人群H.pylori感染率高达50%中国自然人群H.pylori感染率约54.7%血清学阳性范围40-90%（平均59%）现症感染率42%-64% （平均55%）,幽门螺杆菌概述,H.pylori感染的危险因素 经济状况差，文化程度低 居住拥挤，卫生条件差 暴露H.pylori感染者 胃肠镜医师、护士 共同居住的家人,幽门螺杆菌概述,城市发生率比农村低35岁以上人发病率高，青壮年的幽门螺杆菌感染率为30%，50岁人群感染率为50%80%小孩复发率高,H.pylori传播,幽门螺杆菌传染力很强，可通过手、不洁餐具、粪便等途径传染口-口、粪-口、污染水源都是传染途径,H.pylori传播,H.pylori有“家庭聚集现象”父母或祖父母对婴幼儿的口-口喂食导致H.pylori垂直传播母子、同胞之间，家庭内人与人之间密切接触是最重要的传播途径,H.pylori传播,细菌对环境的抵抗力不强，对干燥及热均很敏感多种常用消毒剂很容易将其杀灭预防幽门螺杆菌感染，关键是把好“入口关”，做到饭前便后洗手，注意生冷食品卫生，公共用餐时使用公筷、公匙,幽门螺杆菌相关性疾病,胃壁结构 粘膜、粘膜下层、肌层和浆膜,为何胃粘膜完好无损?,1.粘液HCO3-屏障2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫细胞-炎症反应5.修复重建因子,胃粘膜防御修复五个层次,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32,幽门螺杆菌相关性疾病,胃壁有一系列完善的自我保护机制,能抵御经口而入的千百种微生物的侵袭医学界一直认为没有任何细菌能够长时间在胃部强酸的环境下生存,幽门螺杆菌相关性疾病,幽门螺杆菌几乎是能够突破这一天然屏障的唯一元凶幽门螺杆菌是人类至21世纪初唯一一种已知的胃部细菌,幽门螺杆菌概述,Hp进入胃内在黏膜表面和黏液底层定植，常聚集在细胞间的交界处，并深入到细胞间隙抵抗胃酸和其他不利因素的杀灭作用螺旋状菌体，易于在黏稠的胃黏液中运动，鞭毛的摆动为Hp的运动提供了动力，依靠动力穿透黏液层,幽门螺杆菌概述,Hp产生的尿素酶能将尿素分解为氨和二氧化碳，氨在Hp周围形成“氨云”，中和胃酸形成有利于Hp定居和繁殖的局部微环境Hp产生的超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶能保护其不受中性粒细胞的杀伤。产生多种黏附因子，使其能紧密黏附于胃上皮表面,幽门螺杆菌相关性疾病,幽门螺杆菌相关性疾病,幽门螺杆菌感染一般没有特别明显的症状幽门螺杆菌感染的主要症状是反酸、胃痛、腹胀等一系列的症状可以在牙菌斑中生存，口腔感染后，直接产生有臭味的碳化物，幽门螺杆菌是直接导致口臭病菌之一,H.pylori的致病因子,使H.pylori能够在胃粘膜定植,诱发粘膜损伤,与炎症和免疫损伤有关,定植因子,毒力因子,致病因子,其他,H.pylori进入机体,定植于胃上皮细胞,刺激机体释放各种细胞因子,胃粘膜炎症、坏死和免疫反应,胃泌素和生长抑素调节失衡,胃酸分泌异常,慢性胃炎发生,H.Pylori可能的致病机理,Helicobacter pylori,胃黏膜相关淋巴瘤,，92%的胃MALT有幽门螺旋菌感染 ，92%的胃MALT有幽门螺旋菌感染 ，92%的胃MALT有幽门螺旋菌感染,CagA PAI p53突变 Ras-MAKP通路 NOD1-NF-Kb通路 （Nucleotide biding oligomerization domain 1） BabA2 (Lewis-B binding adhesin 2) 细菌吸附和定植vacAs1/m1 G1/S 细胞周期 TCR、 IL-2受体信号,(James G. Fox and Timothy C. Wang The Journal of Clinical Investigation 2007； 117 ：6069),幽门螺杆菌的致病因素与胃癌相关性,胃内不同酸度与H.pylori感染所致不同疾病,(Sebastian , Pierre M. New Eng J Med 2002 ;347:1175),幽门螺杆菌根除治疗,谁应该治疗？,幽门螺杆菌根除治疗,平时无症状，胃镜结果正常的幽门螺杆菌感染者 不必治疗,什么是理想的H.pylori根除率？,理想的H.pylori根除率应95% （按感染性疾病的治疗要求） H.pylori根除率（ITT）80% （按Maastricht 1） （according to Maastricht 1 ）,评估HP根除率的Graham评分系统,该系统分A、B、C、D、E5个级别：按意向治疗A级(excellent)95 B级(good)90 94 C级(acceptable)85 89 D级(poor)81 84 E级(unacceptable)80,1.中草药或植物提取物或中药复方验方2.益生菌3.抗氧化剂4.粘膜保护剂5.免疫防治,幽门螺杆菌 的治疗,1.三联疗法2.四联疗法3.序贯疗法4.复合治疗,非抗生素疗法,抗生素疗法,幽门螺杆菌根除治疗,PPI为基础的三联治疗 PPI两种抗生素14天（ PPI奥美拉唑、艾普拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等）铋剂为基础的三联治疗(不作为首选） 铋剂两种抗生素14天,幽门螺杆菌根除治疗,根除H.pylori常用抗生素 阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、左氧氟沙星、替硝唑、四环素（阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑最常选用）,幽门螺杆菌根除治疗,质子泵抑制剂(PPI)加两种抗生素的三联疗法是全球推荐的Hp根除治疗一线方案按照Graham等的评分标准通常很少达到C级以上，多数为D级，而且Hp根除失败率逐年增高,幽门螺杆菌根除治疗,四联疗法PPI三联加上铋剂组成的四联疗法可以作为一线治疗失败后补救治疗也可以作为一线治疗方案,幽门螺杆菌根除治疗,序贯疗法 ，又叫10d疗法 前5 d为PPI+阿莫西林 后5 d为PP1+克拉霉素+甲硝唑和/或替硝唑 均为2次d,幽门螺杆菌根除治疗,个体化治疗Hp表型耐药者可再次使用相同抗生素，适当延长抗生素治疗时间，10或14 d四联疗法可作为首次治疗，四联疗法的Hp根除率明显高于PPI三联方法对甲硝唑、克拉霉素耐药时，可斟情选用四环素、阿莫西林、呋喃唑酮等，必须注意药物的不良反应,幽门螺杆菌根除治疗,连续治疗失败患者宜间隔23个月之后再行Hp根除治疗反复治疗后会使Hp发生球形变而对抗生素失去敏感性为增强患者的依从性，医生应对患者详细交代用药方法,幽门螺杆菌根除治疗,治疗新思路 胃黏膜保护剂及中医中药除抗生素之外，是否还其他的药物也可以治疗Hp感染呢?铋剂是一种黏膜保护剂，有杀灭Hp的作用，能提高耐药菌株对抗生素的抗菌活性有些胃黏膜保护剂可以抑制Hp尿素酶活性或影响Hp的黏附机制提高Hp根除率,幽门螺杆菌根除治疗,关于中医中药对Hp感染的治疗新近有过许多报道有动物实验证实中药可以减轻或预防Hp毒素所致小鼠胃黏膜损伤,幽门螺杆菌根除治疗,研究证实某些微生态制剂如乳杆菌也有抑制或杀灭Hp的作用这些新思路都有待更多符合循证医学要求的全国多中心随机对照临床研究来证实,使用含嗜酸乳杆菌的BTA制剂，其机制： 1）占位和空间位阻作用 2）产生乳酸（0.5mmol/L)即可抑制Hp生长 3）产生细菌素（如肽类或蛋白质类物质） 4）抑制Hp尿素酶活性使H.p不能在胃内生存 5）抑制Hp定植减少IL-8分泌，降低胃粘膜炎症反应，减少复发,减少Hp的粘附降低感染Hp的血清滴度,幽门螺杆菌感染的辅助治疗,使H.p形成空包样结构破坏感染Hp细胞刷状缘即使其粘附力下降,73,耐药问题,随着时间变迁， H.pylori对常用抗生素耐药率逐年上升，H.pylori根除率越来越低，对甲硝唑的耐药是导致H.pylori根除失败的重要原因,耐药问题,中华医学会H.pylori学组于2005-2006年完成一项全国20多个中心H.pylori耐药的流行病学和耐药原因分析，研究显示：我国抗生素耐药率为：甲硝唑50-100%，平均73.3%，克拉霉素0-40%，平均23.98%，耐药率存在明显的地区差异,耐药问题,推荐用于根除Hp治疗的6种抗菌药物耐药率甲硝唑 75.6%克拉霉素 27.6%左氧氟沙星 30%38%阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率较低（1%5%）,流行病学中国成人Hp感染率40-60%,Hp耐药影响根除率甲硝唑 60-70%克拉霉素 20-38%左氧氟沙星 30-38%阿莫西林：呋喃唑酮： 1-5%四环素：,Hp耐药,第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（2012）中华内科杂志 2012年10月第51卷第10期,提高根除率 服药期间戒烟酒、清淡饮食、餐具、牙具消毒 强效抑制胃酸分泌PPI 阿莫西林、痢特灵作为首选抗生素 加用活菌制剂,1.PPI三种抗生素2.高剂量二联：PPI阿莫西林,增加Hp对抗生素敏感性,前5天：PPI阿莫西林后5天：PPI克拉霉素甲硝唑/替硝唑,延长疗程、换抗生素等,安全有效的根除Hp的新方法,*幽门螺杆菌根除失败的原因分析和处理策略 胡伏莲 北京大学第一医院 现代消化及介入诊疗 2010年 第15卷 第2期 108112,根除Hp新方法 *,益生菌根除Hp 国内专家文献,益君康根除Hp用法用量,*肠道菌群失调诊断治疗建议（共识与指南）中华消化杂志编委会 中华消化杂志 2009年5月第29卷第5期，335337,影响H.pylori根除原因,几个概念清除幽门螺杆菌 治疗结束时检测阴性根除幽门螺杆菌 治疗结束后1月检测阴性,H.pylori耐药机理,H.Pylori因素,耐药是H.pylori一种自身保护性机制H.pylori染色体发生突变导致耐药菌株产生， 自发突变和通过耐药信息的传递产生新的耐药株自发突变发生率为1/10,不同的幽门螺杆菌菌株中有广泛的核苷酸序列差异尿素酶 毒素相关基因蛋白cagA)移行能力 cag致病岛黏附因素 IS605脂多糖(LPS) 期相性易变基因iceA基因 Hsp60（热休克蛋白60）空泡毒素(vacA) 反应调节子,幽门螺杆菌相关基因的多态性,宿主因素,宿主基因型：细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性胃内pH ： 阿莫西林和克拉霉素的疗效依赖胃内pH临床疾病 DU 患者H.pylori根除失败率非饮酒者吸烟：吸烟者根除失败率非吸烟者不同菌株混合感染存在交叉耐药性患者依从性性别及年龄,环境因素,生活环境和生活习惯家庭的聚集性经济状况卫生条件文化程度低居住拥挤水源不洁,如何避免耐药,严格掌握H.pylori根除的适应症治疗规范化，按照正规方案治疗强调联合用药,因单药治疗易增加其耐药性提高首次根除率，避免重复治疗而增加继发耐药“四联疗法”作为一线治疗失败的 “补救治疗”,如何避免耐药,治疗之前先作药敏试验甲硝唑耐药率40%克拉霉素耐药率15-20%改用对H.pylori有效的新抗生素及新治疗方案， 如呋喃唑酮及喹诺酮类药物,铋制剂在H.pylori耐药株中的作用 中医中药在H.pylori感染治疗中的作用 个体化治疗其他抗菌素：四环素、呋喃唑酮及喹诺酮类药物,如何避免耐药,防治失败策略总结,避免H.pylori耐药菌株产生 1.严格适应症 2.治疗规范化 3.联合用药 4.药敏,防治失败策略总结,寻找探索根治H.pylori的新药新方法 1.PPI三联+铋剂四联疗法为首选补救方案 2.中医中药 3.序贯疗法 4.复合疗法：PPI+三种抗生素（不含铋剂）；高剂量二联 5.个性化治疗,幽门螺杆菌检测方法,尿素呼吸试验检测原理,正常人胃内没有尿素酶，不能分解尿素如果感染HP， HP能分泌尿素酶，把带示踪标记（ C13或C14 ）的尿素分解为氨气（NH3）和二氧化碳（ C13或C14 O2）收集肺内排出的二氧化碳，就能判断有无HP感染,尿素呼吸试验,C13或C14尿素呼吸试验的区别C13 稳定性核素，无放射性，费用贵C14费用较低，释放 射线，有放射性，不宜用于儿童,尿素呼吸试验,有报道指出14C BUT 所产生的辐射剂量为0.41 0.3 mrem，其危险性相当于一个人一生中吸半支烟此剂量约等于一次胸透的1/7，一次钡餐的1/1 000 14C UBT仅释放 射线，加之给予的剂量极其低微，对成人不会造成危害临床应用非常安全,诊断标准推荐,非侵入性方法操作简便易行，无创伤性，敏感性及准 确性高，特异性强，患者易接受C13或C14尿素呼吸试验，全球公认的“金标准”粪便抗原检测准确性可与呼气试验媲美，国外首选,尿素呼吸试验,Hp 阴性者服用 14C 尿素胶囊，其14C 尿素约70%以原形从尿中排出，5%从呼气中排出Hp阳性者34%从尿中排出，38%从呼气中排出两者24 h 排出度达73%，试验结束后可嘱患者多喝水以促进14C 尿素排出,儿童幽门螺杆菌感染的研究,各年龄段儿童都可以发生Hp感染大样本的调查证实，儿童Hp感染与年龄呈正相关法国10岁以下儿童的感染率为3.5%，阿尔及利亚为45%，象牙海岸为55%,儿童幽门螺杆菌感染的研究,Soollivoh报道婴儿Hp抗体阳性率： 年龄20月龄的为15% 21月龄39月龄为27% 40月龄60月龄为46%患慢性腹泻和营养不良的儿童阳性率为53%年龄相匹配的健康对照组26%,儿童幽门螺杆菌感染的研究,我国儿童Hp感染率较高，胃癌高发区儿童感染率更高，感染年龄提前陕北某县（胃癌标化死亡率54/10万）一小学228名6岁-12岁健康学生进行了胃镜及胃粘膜尿素酶试验，结果111例（48.7%）呈阳性，其中6岁7例（29.2%），7岁14例（43.8%），8岁14例（58.3%），9岁15例（60.0%），10岁75例（57.7%），11岁18例（42.9%），12岁28例（50.9%），该县成人感染率为65.2%广东某县（胃癌病死率为5/10万）小学181例7岁12岁的儿童胃镜活检调查结果表明：尿素酶试验阳性者7岁8岁25.6%,9岁10岁34.2%,11岁12岁37.5%,儿童幽门螺杆菌感染的研究,Hp感染与儿童消化性溃疡儿童消化性溃疡的病因不甚明了，发病率低于成人。除遗传等因素外，Hp同样是儿童溃疡病的促发因素和复发因素一项对13例患儿十二指肠球部溃疡的前瞻性研究显示，在球溃疡发作前，所有患儿均有Hp相关性胃炎病史,儿童幽门螺杆菌感染的研究,儿童H pilori感染的诊断尿素呼吸试验属非侵入性检查，C13尿素呼吸试验无放射性，结果准确，是诊断小儿H pilori感染和鉴定治疗效果的良好方法。其缺点是费用大，难以广泛应用C14代替C13标记尿素可以大大降低费用，但因C14有放射性，应用于儿童尚有顾虑,儿童幽门螺杆菌感染的研究,用ELISA法检测血清HpIgG抗体，特异性达99%，敏感性达96%，适于在儿童推广ELISA法检测儿童Hp感染时，必须使儿童血清标准化，不宜使用成人血清标准对儿童检测结果进行评价。因为成人血清内抗体水平较高很多Hp感染患儿有可能被漏诊不能确定现症感染,我们应该知道的？?,中国过去30年主要死亡原因的变化趋势 1978年改革开放政策带来了中国社会和经济的飞速发展，随之而来的生活条件、营养及卫生保健的改善，导致死亡模式发生改变,生活方式改变带来疾病谱的变化,数据来源 24个省，72个监测点,覆盖8500万人数据显示肿瘤每年以3%-5%速度增长2009年全国肿瘤增长率为289