美沙拉嗪合成实验

1 实验三 美沙拉嗪的合成实验三 美沙拉嗪的合成 目录目录 一 前言 3 二 物理常数 4 三 美沙拉嗪的药理作用 4 四 美沙拉嗪的临床应用 4 2 五 美沙拉嗪的不良反应 4 六 药物相互作用 4 七 美沙拉嗪的合成实验 5 实验目的 5 实验原理 5 实验器材 5 实验药品 5 实验步骤 5 八 实验流程图 6 九 实验结果 7 10 美沙拉嗪其他合成路线 8 十一 注意事项 9 十二 思考题 10 十三 参考文献 10 一 前言一 前言 美沙拉嗪英文通用名称 Mesalazine 别名 马沙拉嗪 化学名 5 氨基 2 羟基 苯甲酸 化学结构式为 HOOC HONH2 二 物理常数二 物理常数 3 药品 分子量 熔点 沸点 性质 水杨酸 138 157 159 211 76 升华 常压下急剧加热分解为苯 酚和二氧化碳 pH 2 4 浓硝酸 63 01 83 易挥发 可以任意比例溶于水 冰醋酸 60 5 16 6 117 9 易挥发 是一种具有强烈刺激性气味 的无色液体 5 硝基水杨酸 183 12 229 233 浅黄色晶体 几乎不溶于水 热水中 微溶 溶于乙醇乙醚 保险粉 174 11 300 不溶于乙醇 溶于氢氧化钠溶液 遇 水发生强烈反应并燃烧 250 自燃 美沙拉嗪 153 14 279 281 不溶于乙醇 溶于盐酸 三 药理作用三 药理作用 本药为抗溃疡药 通过作用于肠道炎症黏膜 抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质 白三烯的形成 从而对肠道壁炎症起显著的消炎作用 对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳 试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与柳氮磺吡啶同样有效 但不发生后者通常引起 的不良反应 如骨髓抑制和男性不育 四 临床应用四 临床应用 用于治疗溃疡性结肠炎 Crohn 病 栓剂用于治疗溃疡性直肠炎 可同时协用美沙拉嗪片剂 5 5 美沙拉嗪的不良反应美沙拉嗪的不良反应 1 可能引起轻微胃肠不适 恶心 口干 便秘或腹泻 2 个别人有头晕 头痛 定向障 碍 关节痛 痉挛性肌痛及氨基转移酶和 BUN 升高 6 6 药物相互作用药物相互作用 1 本药与华法林合用时可增加华法林的作用 其确切机制不明 可能为本药抑制华法林的 吸收 2 本药可增加磺酰脲类口服降糖药的降糖作用 3 本药可能增加糖皮质激素对胃的潜在不良反应在 4 本药与含阿司匹林的药物合用时 可增加胃肠道的不良反应在 联用时应注意胃肠道症 状 如呕吐 腹痛 消化不良等 的发生 必要时可减少本药的用量或停药 5 本药与氰钴胺片剂 维生素 B12 片 同时服用时 将影响氰钴胺片的吸收 七 美沙拉嗪合成实验七 美沙拉嗪合成实验 4 实验目的实验目的 1 掌握硝化 还原反应原理 2 熟悉硝化 还原反应的基本操作技能 3 掌握美沙拉嗪的制备方法 实验原理实验原理 HOOC HO HNO3 HO HOOC NO2 Na2S2O4 HO HOOC NH2 实验器材实验器材 仪器 锥形瓶 250ml 搅拌器 温度计 三口烧瓶 水浴锅 布氏漏斗 长颈漏斗 恒压滴液漏斗 胶头滴管 烧杯 500 ml 250 ml 各一个 50 ml 两个 电热套 抽滤瓶 量筒 10ml 50ml 各一个 PH 试纸 一包 滤纸 玻璃棒 回流冷凝管 乳胶管 玻璃管 弯形 干燥管 玻璃塞 橡胶塞 实验药品实验药品 试剂 水杨酸 浓硝酸 冰醋酸 铁粉 亚硫酸氢钠 氢氧化钠 浓硫酸 活性炭 15 氨水 保险粉 实验装置图实验装置图 5 实验步骤实验步骤 1 水杨酸的硝化 水杨酸的硝化 在装有冷凝器 附有空气导管和碱吸收装置 温度计和滴液漏斗的 100ml 三口瓶 加 水杨酸 7g 0 1mol 水 15ml 1 5ml 冰醋酸 电磁搅拌下 升温至 50 时滴加 0 5ml 浓 硝酸 升温至 70 时 继续缓慢滴加剩余的 5 5ml 浓硝酸 控制温度在 70 80 滴毕继续 保温反应 0 5h 反应完毕 稍冷 倒入冰水 75ml 中 放置 0 5h 抽滤 用水洗涤 得粗 品 将粗品加入 75 水加热至完全溶解 热抽滤 滤液充分冷却 抽滤 得浅黄色结晶 2 5 硝基水杨酸还原硝基水杨酸还原 在三颈瓶中加入 5 硝基水杨酸 2g 水 20ml 加温至沸腾 得橙色悬浊液 然后一勺勺 缓慢加入保险粉 3g 5min 加完 沸腾一小时后 冷却 醋酸 约 10ml 调 pH 7 然后改 用稀硫酸调 pH 1 有大量固体析出 NaCO3 水溶液调 pH 3 液面上漂着一层灰白色固体 抽滤 水洗 干燥 得粗品 3 精制 精制 将粗品 3g 溶于 35ml 热水中 加亚硫酸氢钠 0 33g 活性炭 0 67 加热回流数分钟 趁热过滤 迅速冷却至 5 保温 1h 后取出过滤 冰水洗涤两次 干燥 得白色针状结晶 2 5g 测熔点 4 4 结构确证结构确证 6 1 红外吸收光谱法 标准物 TLC 对照法 2 核磁共振光谱法 八 八 实验流程图实验流程图 水杨酸 水 冰醋酸 70 下缓缓滴加 70 浓硝酸 控制温度在 70 80 保温反应 1h 反应液 倒入 75ml 冰水中 放置 1h 后抽滤 水洗 固体 黄色 加水 75ml 加热至沸腾 待全部溶解 热抽滤 滤液充分冷却 抽滤 5 硝基 2 羟基苯甲酸 浅黄色 2 还原反应 水和 5 硝基水杨酸 加热至沸腾 60 橙色悬浊液 加入 3g 保险粉 抽虑 滤液 1 醋酸调节 PH 至 7 滤液 2 稀硫酸调 pH 至 1 大量固体 抽虑 滤液 7 碳酸钠固体调 PH 至 3 灰白色固体 抽滤 水洗 干燥 美沙拉嗪粗品 精制 精制 3g 100ml 35ml NaHSO30 33g 0 67g 5 1h 九 九 实验结果实验结果 十 其他合成路线十 其他合成路线 1 1 水杨酸经硝化 还原制得 水杨酸经硝化 还原制得MSMS 按文献水杨酸硝化反应用70 硝酸于70 反应 收率仅为33 且所用硝酸浓度高 腐蚀性大 陆涛等以冰乙酸为溶剂 用普通硝酸在适宜温度下反应 收率为31 15 第二步还原反应可用铁粉 盐酸进行 但存在后处理麻烦和三废问题 陆涛等以氯化 钯催化氢化法还原 粗品收率达90 左右 且三废污染少 操作简便 产品美沙拉嗪 理论产量 实际产量 产率 8 本法硝化收率偏低 且硝化的异构体产物易带入下步反应 成品难以纯化 2 2 对氨基苯酚与 对氨基苯酚与 C0C02 2进行羧基化反应 一步合成进行羧基化反应 一步合成 MSMS 此法收率高于90 产品含量超过99 主要的问题是反应条件需要高压 设备要求 高 此外 所用催化剂没有报道出来 3 3 苯胺经重氮化 偶合 还原制得 苯胺经重氮化 偶合 还原制得MSMS 本法以雷尼镍为催化剂 苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原 在强碱性 的苯偶氮水杨酸溶液中 雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高 而且催 化剂可以多次使用 本法的产品纯度高 99 但收率仍不够理想 仅 为60 5 以水杨酸计 1111 注意事项注意事项 1 硝化反应是放热反应 滴加硝酸时 滴加速度要尽可能慢 同时小心控制加热 以保持 反应温度在 70 80 为宜 否则会有二氧化氮气体生成 9 2 热过滤前 布氏漏斗应先在烘箱中烤热 过滤速度应可能快 以避免产物在漏斗上析出 3 水杨酸切勿入眼 如果不小心入眼立即用大量水冲洗 4 由于 Na2S2O4 2H2O O2 2NaHSO4 2 H 加热或接触明火会引起燃烧 自燃点 250 与 水接触能放出大量的热和易燃的氢和硫化氢气体而引起剧烈燃烧 遇氧化剂 少量水或吸 收潮湿空气 能发热 引起冒黄烟燃烧 甚至爆炸 连二亚硫酸钠有毒 对眼睛 呼吸道 黏膜有刺激性 所以在还原反应操作时要注意 5 利用 5 硝基水杨酸在冷水与热水中溶解度相差大性质 选用水做溶剂进行重结晶 1212 思考题思考题 1 写出硝化反应的机理 2 为什么要控制反应温度 3 加水 150ml 加热至沸腾的目的 4 加热溶解 5 硝基水杨酸的粗品的目的是什么 5 在水杨酸的硝化步骤中是否必须分离出水杨酸 十三 参考文献十三 参考文献 1 郑玉梅 金锡然 1999 美沙拉嗪的合成 J 黑龙江医药 12 4 204 205