核苷酸代谢

第十五章 核酸的降解和核苷酸代谢,第一节、核酸和核苷酸的分解代谢第二节、核苷酸的生物合成,第一节 核酸和核苷酸的分解代谢,核酸的基本结构单位是核苷酸，核酸代谢与核苷酸代谢密切相关。,核苷酸在生物体中的重要作用：1、是核酸生物合成的前提2、衍生物是生物合成的活性中间物3、ATP是生物能量代谢中通用的高能化合物4、腺苷酸是重要辅酶的组分5、是代谢的调节物质,核酸由许多核苷酸以3 ，5-磷酸二酯键连接而成的大分子化合物。核酸分解的第一步就是水解核苷酸之间的磷酸二酯键，降解成低聚多核苷酸或单核苷酸。磷酸二酯键的水解是在酶的催化下进行的，称为核酸酶。,一、核酸的解聚作用,核 酸 酶,核酸酶的分类,（1）根据对底物的 专一性分为,（2）根据切割位点分为,脱氧核糖核酸酶(DNase),非特异性核酸酶,核酸外切酶,作用于核酸的磷酸二酯键的酶称为核酸酶,核糖核酸酶(RNase),核酸内切酶,核酸内切酶（endonuclease）：能够水解核酸分子内部的磷酸二酯键的酶。核酸外切酶(exonuclease)：从核酸链的一端逐个水解下核苷酸的酶。细菌中含有一类能特异识别并水解外源双链DNA的核酸内切酶，称为限制性内切酶，是一种重要的工具酶。,核酸,核酸酶,单核苷酸,磷酸单脂酶,核苷,嘧啶（嘌呤）,核苷酶,核苷磷酸化酶,嘧啶（嘌呤）,核糖-1-磷酸,脱氧核糖-1-磷酸,核糖-5-磷酸,磷酸戊糖途径,醛缩酶,乙醛,甘油醛-3-磷酸,糖酵解途径,核酸水解过程,二、嘌呤的分解,嘌呤分解首先在各种脱氨酶的作用下水解脱去氨基。腺嘌呤和鸟嘌呤水解脱氨分别生成次黄嘌呤和黄嘌呤。次黄嘌呤和黄嘌呤进一步代谢生成尿酸。脱氨作用也可以直接在核苷和核苷酸水平上进行。,嘌呤的分解,嘌呤代谢的终产物,尿酸,灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫,尿囊素,哺乳动物（灵长类除外）、腹足类,尿囊酸,硬骨鱼,尿素,大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类,氨,甲壳类、咸水瓣鳃类,人体内嘌呤分解代谢特点:,1、氧化降解，环不打破;2、最终产物:尿酸;3、嘌呤代谢障碍: 痛风症,三、嘧啶的分解,嘧啶分解代谢特点,1、还原降解，环被打破2、终产物: NH3 、CO2 、-丙氨酸、 -氨基异丁酸,胞嘧啶含有氨基，在脱氨酶作用下水解脱去氨基，形成尿嘧啶，尿嘧啶还原生成二氢尿嘧啶，并水解使环开裂，然后水解生成二氧化碳、氨和-丙氨酸。胸腺嘧啶在脱氢酶作用下发生还原，形成二氢胸腺嘧啶，最后降解生成-氨基异丁酸。,嘧啶的分解,第二节 核苷酸的生物合成,一、核苷酸生物合成的基本途径,1. 从头合成途径主要是肝组织 以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸,2. 补救途径脑、骨髓等 利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸,嘌呤环上元素的来源,二、嘌呤核苷酸的从头合成,嘌呤环原子来源：Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 合成部位：胞液特点： 嘌呤最初不是以游离碱基的形式合成，而是从5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 开始，经一系列酶促反应，先生成次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸, IMP)，然后再转变为AMP和GMP。 嘌呤的各个原子是在PRPP的C1上逐渐加上去的（由Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 提供N和C）。,1、IMP的合成11步反应,5-磷酸核糖 5-磷酸核糖焦磷酸 核糖胺-5-磷酸 (PRPP) （PRA）,甘氨酰胺核苷酸 （GAR）,甲酰甘氨酰胺核苷酸 （FGAR）,谷氨酰胺,甘氨酸、ATP,N5，N10-甲炔四氢叶酸,谷氨酰胺,谷氨酸,甲酰甘氨咪唑核苷酸 （FGAM）,ATP、Mg2+,戊糖磷酸途径代谢产物,磷酸戊糖焦磷酸激酶,同时也是嘧啶/色氨酸/组氨酸合成前体,磷酸核糖酰胺基转移酶 限速酶,甘氨酰胺核苷酸合成酶可获得多个原子,GAR甲酰转移酶,ATP AMP,5-氨基咪唑核苷酸 （AIR）,5-氨基咪唑，4-羧基核苷酸 （CAIR）,脱水、 ATP环化,CO2,甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAM）,5-氨基咪唑核苷羧化酶,5-氨基咪唑，4-羧基核苷酸 （CAIR）,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （AICAR）,5-甲酰氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR）,次黄嘌呤核苷酸（IMP）,天冬氨酸 ATP,延胡索酸, ,一碳单位,脱水环化,11,不同于, 不需要ATP,IMP的生物合成,2、AMP和GMP的合成,Asp，Mg2+，GTP,腺苷酸代琥珀酸合成酶,延胡索酸,腺苷酸代琥珀酸裂解酶,腺苷酸代琥珀酸,AMP腺嘌呤,IMP,IMP脱氢酶,NAD+,H2O,NADH+H+,XMP,GMP合成酶,Gln,Mg2+,ATP,Glu,GMP鸟嘌呤,IMP转变为GMP和AMP,由嘌呤碱和核苷合成核苷酸,是核苷酸代谢的一种补救途径，经济利用已有成分。由嘌呤碱和核苷合成核苷酸，有两条途径。,第一条途径,第二条途径,嘌呤代谢缺陷症：Lesch-Nyhan综合症（痛风症）,Lesch-Nyhan综合症（痛风症）： 与X染色体连锁的遗传代谢病，患者先天性缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，是伴性的隐形遗传性状，主要见于男性。患者的鸟嘌呤和次黄嘌呤补救途径存在障碍，导致大量嘌呤不能利用，多余的嘌呤会代谢形成尿酸，导致体内尿酸过量，出现肾结石和痛风等症状。 患者饮食中不能摄取嘌呤含量多的食物。,三、嘧啶核苷酸的合成,天冬氨酸,=o,=o,嘧啶环原子的来源,NH3CO2,嘧啶环原子来源：NH3、CO2、Asp特点： 先利用小分子化合物形成嘧啶环，再与核糖磷酸（PRPP提供）结合成乳清酸，然后生成UMP。其他嘧啶核苷酸由尿嘧啶核苷酸转变而成。,CO2+谷氨酰胺,氨甲酰磷酸,天冬氨酸,氨甲酰天冬氨酸,氨甲酰转移酶,Pi,氨甲酰磷酸合成酶,乳清酸核苷酸 乳清酸 二氢乳清酸,二氢乳清酸酶,H2O,脱氢酶,磷酸核糖转移酶,尿嘧啶核苷酸（UMP）,脱羧酶,CO2,OMP,PRPP,尿嘧啶核苷酸合成途径,胞嘧啶核苷酸的生物合成UMP UDP UTP ATP ADP ATP ADP UTP + NH3 + ATP CTP + ADP + Pi (细菌体内) 在动物体内，由谷氨酰胺代替氨参加反应提供氨基 UTP + 谷氨酰胺 +ATP +H2O CTP + 谷氨酸 + ADP + Pi,尿嘧啶核苷酸激酶,核苷二磷酸激酶,CTP合成酶,UMP UDP UTP,尿苷酸激酶,ATP ADP,ATP ADP,二磷酸核苷激酶,CTP,CTP 合 成 酶,谷氨酸 谷氨酰胺ADP+Pi ATP,嘧啶核苷酸合成的补救途径,嘧啶 + PRPP 嘧啶核苷酸 + PPi,嘧啶核糖磷酸转移酶,尿嘧啶 + 核糖-1-P 尿嘧啶核苷 UMP,尿苷磷酸化酶,尿苷激酶,ATP ADP,胞嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP,尿苷激酶,四、核苷酸转化成核苷三磷酸,（d）NMP + ATP （d）NDP +ADP,（d）NDP + ATP （d）NTP + ADP,核苷单磷酸激酶,核苷二磷酸激酶,核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求,核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求,五、脱氧(核糖)核苷酸的合成,生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而成。 通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被还原而生成脱氧核糖核苷酸的。,核糖核苷酸的还原反应,NADP+,NADPH+H+,硫氧还蛋白还原酶,FAD,核糖核苷酸还原酶（B12）,ATP 、Mg2+,六、脱氧胸腺苷酸的合成-dUMP甲基化而成,胸腺嘧啶核苷酸合成酶,NADPH + H+ + Ser,NADP+ + Gly,二氢叶酸还原酶,Ser羟甲基转移酶,O,N,HN,O,dR-P,CH3,O,N,HN,O,dR-P,dUMP,dTMP,UMP,UDP dUDPUTP dUMPCTP TMP,核苷二磷酸还原酶,TMP合成酶 甲基化,ATPATPATPGlnMg+,CTP合成酶,磷酸激酶,dCMP,脱氨基,七、核苷酸从头合成的调节-反馈抑制 1. 嘌呤核苷酸合成的调节 2. 嘧啶核苷酸合成的调节 3. 嘌呤和嘧啶之间的协调关系，平行合成,八、核苷酸从头合成的抗代谢物,抗代谢物与代谢物在结构上类似。它们在代谢反应中跟正常的代谢物相拮抗，以减少正常代谢物参加反应的机会，从而影响正常代谢。 核苷酸从头合成的抗代谢物可以抑制核苷酸的合成，进而阻止细胞中核酸及蛋白质的生物合成，因此具有抗肿瘤作用。,1.嘌呤类似物 6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤 其中, 6MP临床应用较多。其化学结构与次黄嘌呤相似,并可在体内转变成6MP核苷酸，因而可抑制IMP转变为AMP及GMP；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)而阻止补救合成途径；还可反馈抑制PRPP酰基转移酶而阻断从头合成途径。,次黄嘌呤,6-巯基嘌呤,2.谷氨酰胺和天冬氨酸类似物 重氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。,天冬氨酸类似物羽田杀菌素，能强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。 HOC-NO