郑州大学病理生理学简答题

郑州大学病理生理学简答题 1 低钾血症时可引起碱中毒 但尿为什么是酸性 2 补钾的原则是什么 为什么这样制定 3 简述高钾血症时 心肌的电生理的变化及其机制是什么 4 简述低钾血症时 心肌电生理的变化及其发生机制 5 pH 正常是否说明无酸碱紊乱 为什么 6 何为 AG 对判断酸碱紊乱时有什么意义 7 代谢性酸中毒时对机体有什么影响 8 试评价肺在酸碱紊乱中的作用 9 为什么急性呼吸性碱中毒较慢性呼吸性碱中毒更易出现手足抽搐症 10 引起呼吸性酸中毒的原因主要有哪些 11 急性呼吸性酸中毒与慢性呼吸性酸中毒的酸碱指标主要区别是什么 为什么 12 怎样准确的对酸碱紊乱做出判断 13 PCO2 升高是否一定有呼吸性酸中毒 为什么 14 呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒时主要血气指标如何变化 15 PCO2 高于 50mmHg 反映出什么 为什么 16 应激时体内神经内分泌反应如何 17 急性期反应蛋白组成和生物学功能如何 18 应激的生物意义和防治原则有哪些 19 试述应激性溃疡的发生机制 20 简述免疫系统在应激反应中的作用 21 试述慢性应激糖皮质激素分泌过多对机体的不利影响 22 休克早期微循环缺血的发生机理是什么 23 休克微循环缺血期变化对机体产生哪些影响 24 休克早期有哪些临床表现 简述其相应机制 25 休克发展过程中 微循环为什么会出现淤血 26 休克微循环淤血期变化对机体有何影响 27 休克失代偿期有哪些临床表现 试分析其相应机理 28 休克晚期微循环为什么出现衰竭 29 休克时为什么可以出现心功能不全 30 休克并发 DIC 会对机体产生哪些影响 31 休克中细胞功能障碍和结构损伤有哪些 各与什么有关 33 DIC 为什么会引起出血 34 DIC 为什么会引起休克 35 DIC 为什么会引起贫血 36 DIC 的主要发病机制有哪些 37 DIC 的发展过程可分为哪几期 简述各期的发生机制 38 组织因子有何作用 39 缺血 再灌注时氧自由基生成过多的机制是什么 它又是如何造成机体损伤的 40 钙超载引起缺血 再灌注损伤的机制是什么 41 白细胞在再灌注损伤中起什么作用 42 缺血的组织在再灌注时应注意哪些问题 43 心肌在再灌注损伤时有哪些表现 44 缺血后再灌注对机体有利还是有害 45 简述 G 蛋白介导的细胞信号转导途径的主要特点 46 FH 的 LDL 受体突变分哪几种类型及相应的机制 47 简述细胞癌变中 细胞转导系统的作用 48 酪氨酸蛋白激酶介导的细胞信号转导有哪些途径 49 何谓受体异常症 受体异常可有哪些表现 50 G 蛋白家族分几类 它们如何被激活 51 举例说明 G 蛋白如何通过腺苷酸环化酶调节细胞的功能 52 试述 G 蛋白介导的细胞信号转导异常在肢端肥大症和巨人症发病中的作用 53 试述细胞信号转导异常引起家族性肾性尿崩症的机制 54 凋亡细胞及发生过程有哪些特点 55 简述细胞凋亡的过程 56 简述细胞凋亡的恶性网络假说 57 HIV 感染如何引起 CD4 淋巴细胞凋亡的 58 为什么 p53 有 分子警察 之称 59 试述氧化应激引起细胞凋亡的可能机制 60 细胞凋亡与坏死有哪些不同 61 试述细胞凋亡在疾病防治中的意义 62 试述 c myc 在细胞凋亡中的作用 63 试述细胞凋亡的形态学改变 64 试述钙稳态失衡引起细胞凋亡的机制 65 试述 Bcl 2 及 p53 对细胞凋亡的作用及其机制 66 试述细胞凋亡的生化改变 67 高心输出量为什么也会出现心衰 68 简述心力衰竭时心肌能量代谢障碍的机制 69 简述心肌收缩性降低时 Ca2 转运异常的机制 70 心肌肥大是如何引起心力衰竭发生的 71 简述心力衰竭时心脏本身代偿反应 72 严重左心衰病人为什么采取端坐呼吸 73 简述夜间阵发性呼吸困难的机制 74 扩血管疗法是如何改善心功能的 75 试述持久神经 体液代偿反应引起心力衰竭的主要因素 76 试述心衰代偿反应血容量增加的发生机制及其病理生理学意义 77 试述心肌肥大的病理生理学意义 78 试述心力衰竭时诱导心肌细胞凋亡的有关因素 79 试述心室舒张功能异常的发生机制 80 呼吸中枢受抑制是如何引起呼吸衰竭的 81 慢性阻塞性肺疾患时 呼吸衰竭的发生机制是什么 82 简述肺性脑病的发生机制 83 慢性 型呼吸衰竭的供氧原则是什么 为什么这样处理 84 为什么有些呼吸衰竭患者的 PaO2 降低而 PaCO2 可以不升高 85 引起肺动脉高压的机制有哪些 86 呼吸衰竭患者常见哪些酸碱平衡紊乱 其产生机制如何 87 呼吸衰竭的治疗原则有哪些 88 产生肺的弥散功能障碍的原因有哪些 血气变化如何 89 何为呼吸衰竭指数 意义何在 90 如何鉴别真性分流与功能性分流 原理何在 91 请简述呼吸衰竭对呼吸系统本身功能的影响 92 一些肝性脑病病患者血氨升高的原因是什么 93 血氨升高可以通过哪几个环节导致肝性脑病的发生 94 简述肝性脑病的假性神经递质学说 95 血浆氨基酸失衡是如何导致肝性脑病的发生的 96 试分析 氨基丁酸代谢与肝性脑病的关系 97 简述临床上采用左旋多巴治疗肝性脑病的原理 98 肝硬化患者伴消化道出血导致肝性脑病的发生 其可能的机理是什么 99 简述 ARI 少尿的发生机制 100 简述急性肾小管坏死在少尿期有哪些主要机能代谢变 化 101 简述少尿型急性肾小管坏死多尿的形成机制 102 阐述 ARI 时肾小管细胞损伤的机制 103 简述慢性肾功能不全时 多尿的形成机制 104 简述肾性高血压的发生机制 105 阐述肾性贫血的发生机制 106 简述肾性骨营养不良的发生机制 107 慢性肾功能不全常出现何种类型的酸碱失衡 为什么 108 尿毒症对消化系统有何影响 为什么 109 MODS 的发病经过有何特点 110 简述 MODS 的发病机制 111 简述 MODS 时肺的功能代谢变化 112 简述 MODS 时免疫系统的变化及补体激活对 MODS 形成的作用 113 试述炎症反应失控在 MODS 和 MSOF 发病机制中的作用 114 简述 细菌移位 在 MODS 和 MSOF 发病机制中的作用 郑州大学病理生理学模拟试卷 一 名词解释 每小题 2 分 共计 20 分 1 低渗性脱水 2 交叉对话 3 心力衰竭 4 氮质血症 5 应 激 6 pathological process 7 acute respiratory distress syndrom 8 trade off hypothesis 9 apoptosis 10 base excess 二 填空题 每空 1 分 共计 36 分 1 脱水热多见于 性脱水 2 低钾血症时 心肌的自律性 传导性 3 一严重呕吐患者 其动脉血 pH PaCO SB 4 属发热中枢正调节介质是 5 肠源性紫绀与紫绀的区别是 前者 增高 后者 增高 6 应激反应的主要神经 内分泌改变是 轴和 轴的强烈反应 7 根据微循环的改变 休克分为微循环 8 典型 DIC 发展过程分为 9 缺血再灌注损伤氧自由基生成增多的机制是 10 细胞信号转导的主要途径是 11 靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为 12 细胞凋亡过程的四个阶段是 13 系统是促进心肌间质重构的重要因素 14 中央气道胸外段的阻塞引起 气性呼吸困难 15 在慢性肝性脑病时 较为重要的发病因素是 16 慢性肾功能不全时 钙磷代谢异常是 三 是非题 每题 分 共 10 分 对打 错打 1 严重腹泻可致患者动脉血 AG 增大 2 低钾血症时 尿液呈酸性 3 休克淤血性缺氧期 微静脉通常是扩张的 4 VitC 可清除细胞膜上氧自由基 5 型糖尿病属多个环节细胞信号转导障碍的疾病 6 阻止线粒体膜的通透性改变可以防止细胞凋亡 7 急性期反应蛋白在应激时都有程度不等的提高 8 肥大心肌的收缩性相应提高 9 PTH 是尿毒症主要毒素 10 尿量不减就不会出现氮质血症 四 问答题 共 4 题 计 34 分 1 试述休克可逆性失代偿期微循环的改变及对机体的影响 6 分 2 为什么不可过快地将慢性 期呼衰患者 PaO2 和 PaCO2 恢复到正常 6 分 3 简述急性肺损伤引起呼吸衰竭的机制 6 分 4 为什么 DIC 与休克可互为因果 形成恶性循环 8 分 5 一患者因生吞蛇胆而突然出现尿量减少来医院就诊 10 天后突然死亡 问 该患者少尿的机制 在少尿阶段 该患者机体出现哪些代谢紊乱 导致患者死亡的可能原因是什么 8 分 一 名词解释 2 cross talk 见信号转导与疾病 6 病理过程 7 急性呼吸窘迫综合征 8 矫枉失衡学说 9 凋亡 10 碱剩余 二 填空题 1 高渗性脱水 2 升高 下降 3 升高 升高 升高 4 前列腺素 E 一氧化氮 NO 环磷酸腺苷 cAMP 5 高铁血红蛋白血症 脱氧血红蛋白增多 6 LC NE HPA 7 缺血性缺氧期 淤血性缺氧期 微循环衰竭期 8 高凝期 消耗性低 凝期 继发性纤溶亢进期 9 黄嘌呤氧化酶的形成增多 中性粒细胞聚集 线粒体损伤 儿茶酚胺的增加 10 G 蛋白介导的信号转导途径 酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 鸟氨酸环化酶信号转导途径 核受体信号转导途径 11 激素抵抗综合征 12 凋亡信号 转导 凋亡基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除 13 肾素 血管紧张素 醛固 酮 14 吸 15 上消化道出血 16 低钙高磷 三 是非题 1 2 细胞信号转导异常与疾病 在多细胞生物中 细胞与细胞之间的相互沟通除直接接触外 更主要的是通过内分泌 旁 分泌和自分泌一些信息分子来进行协调 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分 子的刺激 经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能 这一过程称为细细 胞信号转导 cellular signal transduction 这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方 式 其中 水溶性信息分子如肽类激素 生长因子及某些脂溶性信息分子 如前列腺素 等 不能穿过细胞膜 需通过与膜表面的特殊受体相结合才能激活细胞内信息分子 经信 号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆或核内 调节靶细胞功能 这一过程称为跨膜 信号转导 transmembrane signal transduction 脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等 能穿过细胞膜 与位于胞浆或核内的受体结合 激活的受体作为转录因子 改变靶基因的 转录活性 从而诱发细胞特定的应答反应 在病理状况下 由于细胞信号转导途径的单一 或多个环节异常 可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常 第一节 细胞信号转导的主要途径 The major pathways of cellular signal transduction 一 G 蛋白介导的细胞信号转导途径 G pretein mediated signal transduction G 蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族 分为两类 由 和 亚 单位组成的异三聚体 在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用 小分子 G 蛋白 为分子量 21 28kD 的小肽 只具有 G 蛋白 亚基的功能 在细胞内进行信号转导 目前 发现的 G 蛋白偶联受体 G protein coupling receptors GPCRs 已达 300 种以上 它们在结构上 的共同特征是单一肽链 7 次穿越膜 构成 7 次跨膜受体 当受体被配体激活后 G 上的 GDP 为 GTP 所取代 这是 G 蛋白激活的关键步骤 此时 G 蛋白解离成 GTP G 和 G 两部分 它们可分别与效应器作用 直接改变其功能 如离子通道的开闭 或通过产生第 二信使影响细胞的反应 G 上的 GTP 酶水解 GTP 终止 G 蛋白介导的信号转导 此时 G 与 G 又结合成无活性的三聚体 一 腺苷酸环化酶途径 Adenylyl Cyclase Signal Transduction Pathway 腺苷酸环化酶信号转导通路在腺苷酸环化酶 adenylyl cyclase AC 信号转导途径中存在着两种 作用相反的 G 蛋白 Gs 与 Gi 它们通过增加或抑制 AC 活性来调节细胞内 cAMP 浓度 进 而影响细胞的功能 肾上腺素受体 胰高血糖素受体等激活后经 Gs 增加 AC 活性 促进 cAMP 生成 而 2 肾上腺素能受体 M2 胆碱能受体及血管紧张素 II 受体等激活则与 Gi 偶联 经抑制 AC 活性减少 cAMP 的生成 cAMP 可激活蛋白激酶 A protein kinase A PKA 引 起多种靶蛋白磷酸化 调节其功能 例如 肾上腺素引起肝细胞内 cAMP 增加 通过 PKA 促进磷酸化酶激酶活化 增加糖原分解 心肌 受体兴奋引起的 cAMP 增加经 PKA 促进心 肌钙转运 提高心肌收缩力 进入核内的 PKA 可磷酸化转录因子 CRE 结合蛋白 cAMP response element binding protein CREB 使其与 DNA 调控区的 cAMP 反应元件 cAMP response element CRE 相结合 激活靶基因转录 图 二 IP3 Ca2 钙调蛋白激酶途径 1 肾上腺素能受体 内皮素受体 血管紧张素 II 受体等激活可与 Gq 结合 激活细胞膜 上的磷脂酶 C phospholipase C PLC 亚型 催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸 phosphatidylinositol 4 5 diphosphate PIP2 水解 生成三磷酸肌醇 1 4 5 inositol triphosphate IP3 和甘油二酯 1 2 diacylglycerol DG IP3 促进肌浆网或内质网储存的 Ca2 释 放 Ca2 亦可作为第二信使启动多种细胞反应 例如 促进胰岛 细胞释放胰岛素 与心 肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合 触发肌肉收缩 Ca2 与钙调蛋白结合 激活 Ca2 钙调蛋白依 赖性蛋白激酶活性 经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用 三 DG 蛋白激酶 C 途径 DG 与 Ca2 能协调促进蛋白激酶 C protein kinase C PKC 活化 激活的 PKC 可促进细胞膜 Na H 交换蛋白磷酸化 增加 H 外流 PKC 激活也可通过磷酸化转录因子 AP 1 NF KB 等 促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大 图 G 蛋白介导的细胞信号转导途径 二 酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 Tyrosine Protein Kinase mediated Signal Transduction Pathway 一 受体酪氨酸蛋白激酶途径 Receptor Tyrosine Protein Kinase Pathway 受体酪氨酸蛋白激酶 tyrosine protein kinase TPK 是由 50 多种跨膜受体组成的超家族 其共 同特征是受体胞内区含有 TPK 配体则以生长因子为代表 表皮生长因子 epidermal growth factor EGF 血小板源生长因子 platelet derived growth factor PDGF 等与受体胞外区结合后 受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化 进而活化 TPK 磷酸化的酪氨酸可 被一类含有 SH2 区 Src homology 2 domain 的蛋白质识别 通过级联反应向细胞内进行信号 转导 由于大多数调节细胞增殖及分化的因子都通过这条途径发挥作用 故它与细胞增殖 肥大和肿瘤发生的关系十分密切 1 经 Ras 蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶 受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径丝裂原活化蛋白激酶 mitogen activited protein kinase MAPK 家族是与细胞生长 分化 凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键物质 可由多种方式激活 EGF PDGF 等生长因子与其受体结合并引起 TPK 激活后 细胞内含 SH2 区的生长因子受体连接蛋白 Grb2 与受体结合 将胞浆中具有鸟苷酸交换因子活性的 Sos 吸引至细胞膜 Sos 促进无活性 Ras 所结合的 GDP 为 GTP 所置换 导致 Ras 活化 激 活的 Ras 活化 Raf 又称 MAPK kinase kinase MAPKKK 进而激活 MEK 又称 MAPK kinase MAPKK 最终导致细胞外信号调节激酶 extracellular signal regulated kinase ERK 激活 图 激活的 ERK 可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性 如激活磷脂酶 A2 激活调节蛋白质翻译的激酶等 更重要的是激活的 ERK 进入核内 促进多种转录因子 磷酸化 如 ERK 促进血清反应因子 serum response factor SRF 磷酸化 使其与含有血清反 应元件 serum response element SRE 的靶基因启动子相结合 增强转录活性 2 经磷脂酶 C 激活蛋白激酶 C 受体 TPK 的磷酸化酪氨酸位点可为含有 SH2 区的 PLC 结合 导致 PLC 激活 水解 PIP2 生成 IP3 和 DG 进而调节细胞的活动 3 激活磷脂酰肌醇 3 激酶 phosphoinsitol 3 kinase PI3K PI3K 是由 p85 调节亚单位和 p110 催化亚单位组成的异二聚体 因可催化磷脂酰肌醇 3 位 的磷酸化而得名 PI3K 的 p85 与受体磷酸化的酪氨酸相结合 调节 p110 催化亚单位的活 性 促进底物蛋白磷酸化 在细胞生长与代谢的调节中发挥重要作用 例如 PI3K 可促进 细胞由 G1 期进入 S 期 p110 能与 Ras GTP 结合 参与细胞生长的调节 二 非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径 细胞因子如白介素 IL 干扰素 INF 及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性 其信号转导是由非受体 TPK 介导的 非受体 TPK 的调节机制差异较大 现以 INF 为例 说明其信号转导途径 INF 与受体结合并使受体发生二聚化后 受体的胞内近膜区可与 胞浆内非受体 TPK JAK 激酶 janus kinase 结合并发生磷酸化 进而与信号转导和转录激活因 子 signal transducers and activators of transcription STAT 相结合 在 JAK 催化下 STAT 中 的酪氨酸磷酸化 并结合成 STAT 二聚体转移入核 与 DNA 启动子的活化序列结合 诱导 靶基因的表达 促进多种蛋白质的合成 进而增强细胞抵御病毒感染的能力 三 鸟苷酸环化酶信号转导途径 鸟苷酸环化酶 guanylyl cyclase GC 信号转导途径存在于心血管系统和脑内 一氧化氮 nitric oxide NO 激活胞浆可溶性 GC 心钠素及脑钠素激活膜颗粒性 GC 增加 cGMP 生成 再经 激活蛋白激酶 G protein kinase G PKG 磷酸化靶蛋白发挥生物学作用 四 核受体 Nuclear receptor 及其信号转导途径 细胞内受体分布于胞浆或核内 本质上都是配体调控的转录因子 均在核内启动信号转导 并影响基因转录 故统称为核受体 nuclear receptor 按核受体的结构与功能可将其分为 类固醇激素受体家族 包括糖皮质激素 盐皮质激素 性激素受体等 类固醇激素受体 除雌激素受体位于核内 位于胞浆 未与配体结合前与热休克蛋白 heat shock protein HSP 结合存在 处于非活化状态 配体与受体的结合使 HSP 与受体解离 暴露 DNA 结合区 激活的受体二聚化并转移入核 与 DNA 上的激素反应元件 hormone response element HRE 相结合或与其他转录因子相互作用 增强或抑制靶基因转录 甲 状腺素受体家族 包括甲状腺素 维生素 D 和维甲酸受体等 此类受体位于核内 不与 HSP 结合 多以同源或异源二聚体的形式与 DNA 或其他蛋白质结合 配体入核与受体结合后 激活受体并经 HRE 调节基因转录 近年来的研究表明 不同信息分子 不同信号转导途径之间还存在交互调节 cross talk 从 而构成复杂的信号转导网络 例如 Gi 可通过激活 PLC 引起 AC 及 PLC 介导的信号 转导途径之间的交互调节 某些 GPCRs 可通过促进非受体 TPK 磷酸化 增加 Grb2 和 Sos 结 合 以 Ras 依赖形式激活 ERK 或是经 PKC 激活 Raf 以非 Ras 依赖形式激活 ERK 在众多 的信号转导途径中 无论任何环节出现异常 都可使相应的信号转导过程受阻 导致细胞 的应答反应减弱 丧失或者反应过度 这些均可导致疾病的发生 第二节 细胞信号转导障碍与疾病 Dysfunction of cellular signal transduction in disease 疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体 胞内信号转导分子及转录因子等多个环节 在某 些疾病 可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生 而细胞信号转导 系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程 其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展 一 受体异常与疾病 Disorders of receptor in disease 因受体的数量 结构或调节功能变化 使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的 疾病称为受体病 receptor disease 受体异常可以表现为受体下调 down regulation 或减敏 desensitization 前者指受体数量减少 后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失 受体异常亦可表现为受体上调 up regulation 或增敏 hypersensitivity 使靶细胞对配体的 刺激反应过度 二者均可导致细胞信号转导障碍 进而影响疾病的发生和发展 下表列出 了部分与受体信号转导障碍相关的疾病 受体病按其病因可分为 分类 累及的受体 主要临床特征 遗传性受体病 膜受体异常 家族性高胆固醇血症 LDL 受体 血浆 LDL 升高 动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症 ADH V2 型受体 男性发病 多尿 口渴和多饮 视网膜色素变性 视紫质 进行性视力减退 遗传性色盲 视锥细胞视蛋白 色觉异常 严重联合免疫缺陷症 IL 2 受体 链 T 细胞减少或缺失 反复感染 II 型糖尿病 胰岛素受体 高血糖 血浆胰岛素正常或升高 核受体异常 ccc 雄激素抵抗综合征 雄激素受体 不育症 睾丸女性化 维生素 D 抵抗性佝偻病 维生素 D 受体 佝偻病性骨损害 秃发 继发性甲状旁腺素增 高 甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退 生长迟缓 雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松 不孕症 糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症 性早熟 低肾素性高血压 自身免疫性受体病 cccccccccccccccc 重症肌无力 Ach 受体 活动后肌无力 自身免疫性甲状腺病 刺激性 TSH 受体 抑制性 TSH 受体 甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退 II 型糖尿病 胰岛素受体 高血糖 血浆胰岛素正常或升高 艾迪生病 ACTH 受体 色素沉着 乏力 血压低 继发性受体异常 ccccccccccccccc 心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低 c 帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬 肥胖 胰岛素受体 血糖升高 肿瘤 生长因子受体 细胞过度增殖 一 遗传性受体病 由于编码受体的基因突变使受体缺失 减少或结构异常而引起的遗传性疾病 1 家族性高胆固醇血症 familial hypercholesterolemia FH LDL 受体的代谢过程在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着低密度脂蛋白 LDL 受 体 它能与血浆中富含胆固醇的 LDL 颗粒相结合 并经受体介导的内吞作用进入细胞 在 细胞内受体与 LDL 解离 再回到细胞膜 而 LDL 则在溶酶体内降解并释放出胆固醇 供给 细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量 图 人 LDL 受体为 160kD 的糖蛋白 由 839 个氨基 酸残基组成 其编码基因位于 19 号染色体上 FH 是由于基因突变引起的 LDL 受体缺陷症 为常染色体显性遗传 按 LDL 受体突变的类型及分子机制可分为 目前已发现 LDL 受体有 150 多种突变 包括基因缺失与插入 错义与无义突变等 可干扰 受体代谢的各个环节 按 LDL 受体突变的类型及分子机制可分为 受体合成受损 impairment of receptor synthesis 由于上游外显子及内含子的大片缺失使 受体转录障碍 基因重排造成阅读框架移位 使编码氨基酸的密码子变成终止密码等 使 之不能编码正常的受体蛋白 细胞内转运障碍 impairment of the receptor movement 受体前体滞留在高尔基体 不能 转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻 受体在内质网内被降解 受体与配体结合力降低 reduced capacity of receptor to bind lipoprotein 由于编码配体结 合区的碱基缺失或突变 细胞膜表面的 LDL 受体不能与 LDL 结合或结合力降低 受体内吞缺陷 impairment of receptor clustering and internalization 因编码受体胞浆区的 基因突变 与 LDL 结合的受体不能聚集成簇 或不能携带 LDL 进入细胞 受体再循环障碍 impairment of receptor recycling 基因突变使内吞的受体不能在酸性 pH 下与 LDL 解离 受体在细胞内降解 不能参与再循环 因 LDL 受体数量减少或功能异常 其对血浆 LDL 的清除能力降低 患者出生后血浆 LDL 含 量即高于正常 发生动脉粥样硬化的危险也显著升高 纯合子 FH 系编码 LDL 受体的等位基 因均有缺陷 发病率约 1 100 万 患者 LDL 受体缺失或严重不足 血浆 LDL 水平可高达正 常人的 6 倍 并有早发的动脉粥样硬化 在儿童期即可出现冠状动脉狭窄和心绞痛 常在 20 岁前就因严重的动脉粥样硬化而过早死亡 杂合子 FH 为编码 LDL 受体等位基因的单个 基因突变所致 发病率约为 1 500 患者的 LDL 受体量为正常人的一半 血浆 LDL 含量约 为正常人的 2 3 倍 患者多于 40 50 岁发生冠心病 2 家族性肾性尿崩症 ADH 介导的信号转导过程因肾小管对 ADH 反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症 可 由遗传性 ADH 受体及受体后信息传递异常或继发性肾及肾外疾病引起 前者称为家族性肾 性尿崩症 ADH V2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜 当 ADH 与受体结合后 经 激活 Gs 增加 AC 活性 在 PKA 的催化下 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋 白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内 集合管上皮细胞膜对水的通透性增加 管 腔内水进入细胞 并按渗透梯度转移到肾间质 使肾小管腔内尿液浓缩 图 编码人 ADH 受体的基因位于 X 染色体 故家族性肾性尿崩症系性连锁遗传 其发病机制是 由于基因突变使 ADH 受体合成减少或受体胞外环结构异常 无论是受体数量不足或亲和力 降低 均使 ADH 对远端肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱 cAMP 生成减少 对水 的重吸收降低 家族性肾性尿崩症患者多在 1 岁以内发病 男性显示症状 具有口渴 多 饮 多尿等尿崩症的临床特征 但血中 ADH 水平在正常水平以上 女性携带者一般无症状 部分家族性肾性尿崩症患者可出现 ADH 受体后调节异常 此为常染色体隐性遗传 因水通 道蛋白缺陷使肾小管对 ADH 敏感性降低 但在临床上与 ADH 受体缺陷很难区分 3 甲状腺素抵抗综合征 因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征 hormone resistance syndrome 临床表现以相应激素的作用减弱为特征 但循环血中该激素水平升 高 人类有 和 两型甲状腺素受体 分别由独立基因编码 目前已发现编码 型受体 的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗 但迄今尚未发现 型受体基因突变与甲状腺素抵 抗综合征有关 有缺陷的甲状腺素受体不能与 T3 结合 难以调节含甲状腺素反应元件的基 因转录 患者的临床表现取决于突变受体的数量 可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状 腺功能减退 甚至影响生长发育 血中 T3 和 T4 水平升高 二 自身免疫性受体病 因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病 可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增 强 或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合 导致细胞的反应性降低 1 重症肌无力 重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病 主要特征为受累横纹肌稍行活 动后即迅速疲乏无力 经休息后肌力有程度不同的恢复 轻者仅累及眼肌 重者可波及全 身肌肉 甚至因呼吸肌受累而危及生命 正常情况下 当神经冲动抵达运动神经末梢时 后者释放乙酰胆碱 Ach Ach 与骨骼肌 的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱 n Ach 受体结合 使受体构型改变 离子通道开放 Na 内流形成动作电位 肌纤维收缩 在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与 n Ach 受体结构相似的物质 其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗 n Ach 受体的抗体 在 实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗 n Ach 受体的抗体 其 含量与疾病的严重程度呈平行关系 将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠 可诱发类似重 症肌无力的变化 抗 n Ach 受体抗体通过干扰 Ach 与受体的结合 或是加速受体的内吞与 破坏 最终导致运动神经末梢释放的 Ach 不能充分与运动终板上的 n Ach 受体结合 使兴 奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍 从而影响肌肉的收缩 2 自身免疫性甲状腺病 TSH 信号转导途径促甲状腺素 TSH 是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素 它与甲状腺细胞 膜上的 TSH 受体相结合 经 Gs 激活 AC 增加 cAMP 生成 亦可经 Gq 介导的 PLC 增加 DG 和 IP3 生成 其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌 图 多种甲状腺自身抗体均可引起自身免疫性甲状腺病 根据自身抗体的性质不同 患者的临 床表现各异 TSH 受体抗体分为两种 刺激性抗体 其与 TSH 受体结合后能模拟 TSH 的 作用 通过激活 G 蛋白 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 在 Graves 病 弥漫性甲状 腺肿 患者血中可检出 TSH 受体刺激性抗体 与甲状腺功能亢进和甲状腺肿大的临床表现 有关 阻断性抗体 阻断性抗体可存在于 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 和特发性粘液性水 肿患者血中 其与 TSH 受体的结合减少了 TSH 与受体的结合 减弱或消除了 TSH 的作用 抑制甲状腺素分泌 造成甲状腺功能减退 近年来的研究表明 刺激性和阻断性抗体都可 与 TSH 受体的胞外区结合 但刺激性抗体与 TSH 受体 30 35 位氨基酸残基结合 而阻断 性抗体则与受体 295 302 和 385 395 位氨基酸残基结合 这种与 TSH 受体结合部位的不 同为解释 Graves 病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础 三 继发性受体异常 许多疾病过程中 可因配体的含量 pH 磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变 化引起受体数量及亲和力的继发性改变 其中有的是损伤性变化 如膜磷脂分解引起受体 功能降低 有的是代偿性调节 如配体含量增高引起的受体减敏 以减轻配体对细胞的过 度刺激 继发性受体异常又可进一步影响疾病的进程 例如 肾上腺素能受体及其细胞内信号转导是介导正常及心力衰竭时心功能调控的重要途 径 正常人心肌细胞膜含 1 2 和 1 肾上腺素能受体 其中 1 受体占 70 80 是调节正常心功能的主要肾上腺素能受体亚型 已有大量研究表明 心力衰 竭患者及动物的心脏对异丙肾上腺素引起的正性肌力反应明显减弱 即 受体对儿茶酚胺 刺激发生了减敏反应 心力衰竭时 受体下调 特别是 1 受体数量减少 可降至 50 以下 2 受体数量变化不明显 但对配体的敏感性亦有降低 受体减敏是对过量儿茶 酚胺刺激的代偿反应 可抑制心肌收缩力 减轻心肌的损伤 但也是促进心力衰竭发展的 原因之一 此外 受体后信号转导异常 如 Gi Gs 比例升高 亦在心功能障碍中起作用 二 G 蛋白异常与疾病 Disfunction of G protein in disease 霍乱的发生机制 一 霍乱 Cholera 霍乱是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 患者起病急骤 剧烈腹泻 常有严重脱水 电 解质紊乱和酸中毒 可因循环衰竭而死亡 霍乱弧菌通过分泌活性极强的外毒素 霍乱毒 素干扰细胞内信号转导过程 霍乱毒素选择性催化 Gs 亚基的精氨酸 201 核糖化 此时 Gs 仍可与 GTP 结合 但 GTP 酶活性丧失 不能将 GTP 水解成 GDP 从而使 Gs 处于不 可逆性激活状态 不断刺激 AC 生成 cAMP 胞浆中的 cAMP 含量可增加至正常的 100 倍以 上 导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 引起严重 的腹泻和脱水 图 二 假性甲状旁腺功能减退症 pseudohypoparathyroidism PHP 短指畸形 PHP 是由于靶器官对甲状旁腺激素 PTH 反应性降低而引起的遗传性疾病 PTH 受 体与 Gs 偶联 经激活 AC 催化 cAMP 生成 其作用为 促进远端肾小管重吸收钙 抑 制近端肾小管重吸收磷酸盐 促进肾小管产生 1 25 OH 2D3 后者作用于肠粘膜细胞 增 加钙的吸收 促进骨钙和骨磷酸盐释放 维持细胞外液钙浓度 PHP 可分为两型 PHP1A 型 其发病机制是由于编码 Gs 等位基因的单个基因突变 患 者 Gs mRNA 可比正常人降低 50 导致 PTH 受体与 AC 之间信号转导脱偶联 Gs 基因 突变还可引起其他与 AC 相连的激素抵抗症 如 TSH LH 和 FSH 抵抗症等 部分患者还伴 有奥尔布赖特 Albright 遗传性骨营养不良的表现 如身材矮小 短颈 圆脸和短指畸形等 图 PHP1B 型 此型患者仅对 PTH 抵抗 Gs 正常 也与 PTH 受体的遗传学无关 具体 发病机制不明 PHP 患者由于肾小管对磷重吸收增加 血磷升高 肾小管对钙重吸收减少 及 1 25 OH 2D3 生成减少 尿钙升高和血钙降低 患者血浆 PTH 继发性升高 但靶器官对 PTH 无反应 三 肢端肥大症 acromegaly 和巨人症 gigantism 生长激素的分泌调节生长激素 growth hormone GH 是腺垂体分泌的多肽激素 其功能是促 进机体生长 GH 的分泌受下丘脑 GH 释放激素和生长抑素的调节 GH 释放激素经激活 Gs 导致 AC 活性升高和 cAMP 积聚 cAMP 可促进分泌 GH 的细胞增殖和分泌 图 生长 抑素则通过减少 cAMP 水平抑制 GH 分泌 分泌 GH 过多的垂体腺瘤中 有 30 40 是 由于编码 Gs 的基因点突变 其特征是 Gs 的精氨酸 201 为半胱氨酸或组氨酸所取代 或谷氨酰胺 227 为精氨酸或亮氨酸所取代 这些突变抑制了 GTP 酶活性 使 Gs 处于持 续激活状态 AC 活性升高 cAMP 含量增加 垂体细胞生长和分泌功能活跃 故在这些垂 体腺瘤中 信号转导障碍的关键环节是 Gs 过度激活导致的 GH 释放激素和生长抑素对 GH 分泌的调节失衡 GH 的过度分泌 可刺激骨骼过度生长 在成人引起肢端肥大症 在 儿童引起巨人症 在某些疾病时 Gs 或 Gi 还可发生继发性变化 影响细胞信号转导过程 四 多个环节细胞信号转导障碍与疾病 在许多疾病过程中 细胞信号转导异常不仅可发生在某一信息分子或单一信号转导途径 亦可先后或同时涉及多个信息分子并影响多个信号转导过程 导致复杂的网络调节失衡 促进疾病的发生与发展 一 非胰岛素依赖性糖尿病 非胰岛素依赖性糖尿病 non insulin dependent diabetes mellitus NIDDM 又称 II 型糖尿病 患者除血糖升高外 血中胰岛素含量可增高 正常或轻度降低 80 患者伴有肥胖 胰岛 素受体前 受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因 其中与信号转 导障碍有关的是 1 胰岛素受体异常 胰岛素介导的信号转导胰岛素受体属于受体 TPK 家族 由 亚单位组成 与 PDGF 受 体不同 无活性的胰岛素受体在未与配体结合时即以二聚体的形式存在于细胞膜 胰岛素 与受体 亚单位结合后 引起 亚单位的酪氨酸磷酸化 并在胰岛素受体底物 1 2 insulin receptor substrate 1 2 IRS 1 2 的参与下 与含 SH2 区的 Grb2 和 PI3K 结合 启动 与代谢和生长有关的下游信号转导过程 图 根据胰岛素受体异常的原因可分为 1 遗传性胰岛素受体异常 因基因突变所致 包括 受体合成减少或结构异常的受体在 细胞内分解破坏增多导致受体数量减少 受体与配体的亲和力降低 如受体精氨酸 735 突变为丝氨酸 使合成的受体不能正确折叠 与胰岛素亲和力下降 受体 TPK 活性降低 如甘氨酸 1008 突变为缬氨酸 胞内区 TPK 结构异常 磷酸化酪氨酸的能力减弱 2 自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体 3 继发性胰岛素受体异常 任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调 引起胰岛素抵抗综合征 2 受体后信号转导异常 目前认为 PI3K 做为一个传递受体 TPK 活性到调节丝 苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开 关 在胰岛素上游信号转导中具有重要作用 在非胰岛素依赖性 ob ob 小鼠糖尿病模型中 可见胰岛素对 PI3K 活性的刺激作用明显降低 肝细胞 p85 含量降低 50 而在胰岛素依 赖性糖尿病鼠则未见 PI3K 的抑制 II 型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织也可见胰岛素对 PI3K 的激活作用减弱 PI3K 基因突变可产生胰岛素抵抗 目前已发现在 p85 基因有突变 但尚 未发现 p110 的改变 胰岛素受体后信号转导异常除因 PI3K 表达的改变外 也与 IRS 1 和 IRS 2 的下调使胰岛素引起的经 PI3K 介导的信号转导过程受阻有关 在敲除 IRS 2 基因的小 鼠可见胰岛素对肌肉和肝细胞 PI3K 的刺激作用降低 提示受体后信号转导障碍可发生在 IRS 和 PI3K 两个环节 二 高血压病 正常血管平滑肌细胞 vascular smooth muscle cell VSMC 呈非增殖性的收缩表型 在神经及 激素刺激下调节血管壁张力 维持组织血流量 在病理状态下 VSMC 转化为合成表型 生成和分泌多种血管活性物质 生长因子及细胞外基质 同时自身发生迁移 肥大 hypertrophy 指细胞体积增大 和增殖 hyperplasia 指细胞数量增加 VSMC 生物学变化 可引起血管壁增厚 管腔狭窄 血管顺应性降低和血管重构 在高血压病的发生与发展中 起重要作用 引起 VSMC 增殖肥大的细胞外信息可分为 1 生物化学性因素对 VSMC 的刺激 指由内分泌 旁分泌或自分泌作用于 VSMC 的激素 细胞因子及生长因子等 在许多心血 管疾病患者或动物模型中 可以检测到血浆或血管壁局部血管活性物质和促生长因子的含 量升高 它们除改变血管口径外 还有很强的促肥大增殖作用 去甲肾上腺素 血管紧张 素 II 和内皮素分别与各自的受体结合后 激活 Gq 及 PLC 经磷脂酰肌醇级联反应 改变 细胞的功能与代谢并增强基因转录 生长因子如 PDGF 等通过作用于细胞表面的受体 TPK 引起受体酪氨酸残基自身磷酸化 经与一系列信号转导分子的相互作用 引起基因转录和 蛋白质合成增加 2 机械性因素对血管壁细胞的刺激 血液在血管内流动和血管内压的周期性变化对内皮细胞和 VSMC 产生机械性刺激 这对维 持血管稳态起重要作用 同时也是导致 VSMC 增殖肥大的病理生理学因素 一般而言 机 械力的急性变化通过释放血管活性物质调节血管口径 而长期的机械性刺激则通过促进细 胞增殖肥大 引起血管壁增厚和血管重构 整合素 integrin 是一组介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质之间粘附反应的跨膜糖蛋白 机械性刺激可促进细胞外基质蛋白如纤维粘连蛋白 胶原蛋白与血管壁细胞表面的整合素 相连 再经与细胞内骨架蛋白的相互作用 形成以整合素为中心的粘附点 进而激活粘附 点激酶 focal adhesion kinase FAK 已有实验报道在机械力刺激下 血管内皮细胞和 VSMC 的整合素表达增强 抑制细胞外基质与整合素结合可消除机械力引起的血管内皮细胞酪氨 酸磷酸化 应用整合素抗体亦可消除血管壁细胞的磷酸化反应 这些都说明整合素在血管 壁细胞感受机械性刺激中起重要作用 FAK 是 125kD 的酪氨酸激酶 其下游信号分子尚未 完全明确 有实验表明 FAK 磷酸化后暴露出与 Grb2 相结合的位点 经形成 Grb2 Sos 复合 物激活下游的 ERK 实验表明机械性和生物化学性刺激均可引起血管壁细胞中 Ras 含量迅速升高 无活性突变 的 Ras 可减弱机械力刺激引起的 ERK 激活 急性高血压和球囊损伤血管壁亦可激活 VSMC 内 ERK 激活的 ERK 转移入核 磷酸化转录因子 进而影响调节促增殖肥大和细胞周期的 基因表达 在 ERK 激活的同时 可见 AP 1 转录因子激活和 c fos c jun 表达增加 FAK 还 可和 PLC 亚型相连并使之激活 通过促进膜磷脂分解而影响细胞生物学活性 在病理状态下 各种促肥大增殖因素不但可独立发挥作用 而且还可相互影响 例如 血 管活性物质和生长因子作用于 VSMC 可促进其生成促增殖肥大因子 并增强血管内皮细 胞和 VSMC 对机械性刺激的敏感性 而受到机械力作用的血管壁细胞又可生成和释放血管 活性物质和生长因子 导致细胞内多种信号转导分子的激活及各信号转导途径之间的交互 调节 形成复杂的网络联系 共同引起细胞肥大与增殖 三 细胞信号转导障碍与肿瘤 正常细胞的生长与分化受到精细的网络调节 细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异 常 近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分 它 们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程 导致肿瘤细胞增殖与分化异常 1 表达生长因子样物质 某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质 例如 sis 癌基因的表达产物与 PDGF 链高 度同源 i