膜性肾病的治疗中山医

特发性膜性肾病的治疗现状与进展,中山大学附属第一医院肾内科,在成人原发性肾小球病中所占比例较高，平均为10%，占成人肾病综合征中的20%-30%。膜性肾病可发生在任何人种，在北美、欧洲、澳洲、亚洲、日本有大综临床报道。国外的发病率较高。美国为33.0%，意大利为20.0%。我国的大综肾活检病例统计显示，占原发性肾小球疾病的8.8%11.6%。,膜性肾病的一般情况,中山大学附属第一医院肾活检病理类型分布,IgA N 27%MesPGN 18%FSGS 12%MCD 11%MN 6%MPGN 2%Lupus Nephritis 7%,最常见于中年男性（40-50岁）男女之比约2：1, 成人与小儿之比为26:1蛋白尿： 70%-85%为NS性蛋白尿，10%-20%蛋白尿2g/d常有镜下血尿(30%-50%)，肉眼血尿基本不见20%-40%有轻、中度高血压 60 mm/h,约20%超过 100 mm/h 。,Systemic lupus erythematosus,10 20% LN ： MN. 在一些缺少症状和血清学指标的LN出现肾损害，在组织学上提示是lupus ： EM：同时存在内皮下和上皮下免疫沉积，肾小球内皮内tubuloreticular structures (which are induced by alpha-interferon) 。,Drugs- penicillamine and gold,Rheumatoid arthritis: the incidence of MN 7% in treated with penicillamine 1 3% in treated with parenteral gold (the risk with oral gold auranofin appears to be lower) Also occur with increased frequency even in the absence of penicillamine or gold. Proteinuria: generally develops within the first 6 to 12 months of drug therapy, but may take as long as three to four years.Other drugs associated with MN tiopronin (used to treat cystinuria) and bucillamine (used to treat rheumatic conditions) have a chemical structure similar to penicillamine; diclofenac (and possibly other nonsteroidal antiinflammatory drugs); and infliximab (and possibly other anticytokine agents) .,在停用药物后蛋白尿可缓解。Penicillamine and gold : 蛋白尿在停药后1-12个月内仍可能会持续增长。平均蛋白尿缓解的时间是9 - 12个月，有些需要2-3年 。 缓解慢是与部分是与上皮下免疫沉积有关. Note: MN is not the only glomerulopathy seen with these drugs gold and NSAID can lead to minimal change disease penicillamine can induce an immune complex crescentic glomerulonephritis Rheumatoid arthritis itself appears to be associated with an increased risk of membranous nephropathy, even in the absence of therapy with penicillamine or gold.,Hepatitis B virus,主要发生在流行区的小儿： 大多是无症状的携带者 。转氨酶正常或轻度上升。 HBSAg，HBcAb，HBeAg （+）。肾小球主要是 e antigen 和 anti-e antibody 沉积 。MN 伴 hypocomplementemia ：Hepatitis B virus infection ， lupus.小儿MN associated with hepatitis B virus infection ：蛋白尿常自发缓解。成人：大多是进展的。,Nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAID-induced nephrotic syndrome : minimal change disease, membranous nephropathy. Many of the patients who have developed MN were treated with a specific NSAID, diclofenac, but probably any NSAID can be involved.,MEMBRANOUS NEPHROPATHY WITH OTHER RENAL DISEASES,Membranous nephropathy can also be superimposed on other glomerular diseases, such as focal glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, IgA nephropathy, and crescentic glomerulonephritis .,MN是由免疫复合物沉积在肾小球毛细血管袢的上皮下区所致。肾小球脏层上皮细胞或足细胞是受损的靶细胞。通常上皮下沉积的形成伴随着蛋白尿的产生，同时出现足细胞变平和消失。肾小球基底膜的增厚与足细胞合成细胞外基质的聚集有关。被动大鼠Heymann肾炎模型与人特发性MN相似，因此大量来自Heymann肾炎的研究结果为深入阐明人特发性MN的发病机理提供许多资料。,发病机理,原位免疫复合物,已知许多不同的抗原-抗体结合可导致MN。致肾炎抗原可是内源性也可是外源性。在Heymann肾炎模型发现导致膜病变的抗原：Megalin- 受体相关蛋白复合物（ Megalin -receptor associated protein complex ） Megalin：515KD糖蛋白，又称gp330，存在于肾小球上皮细胞膜上，也同时存在近端小管刷状缘。受体相关蛋白（Receptor associated protein， RAP） ：多克隆受体，低密度脂蛋白家族，44KD。有否类似Megalin- 受体相关蛋白复合物参与人类MN的发病，至今尚无确凿证据。先天性MN其抗原是足细胞的自身抗原-NBP（Neutral endopeptidase，中性内肽酶）。,体 液 免 疫,由Th2体液免疫反应导致IgG和补体在GBM上皮细胞侧沉积。,遗 传,HLA对MN的易感性和预后起重要作用。日本的研究显示MN HLA-DR2抗原频率显著增加。英国的研究显示MN HLA-DR3抗原频率明显增加。美国、西德、法国和意大利等国的研究显示HLA-DR3和HLA-B8抗原与MN强烈相关。,膜性肾病病理特征,肾小球基底膜均匀、弥漫性增厚基底膜钉状凸起；肾小球毛细血管壁高度增厚，出现双轨征；严重者可见明显的间质纤维化和肾小管肥大电镜下可见电子致密免疫沉积物,图 膜性肾病 病程发展分期的示意图Stage 1： 基底膜 (blue)上皮侧少量电子沉积物沉积 (red) ，并被足细胞 (yellow)覆盖。Stage 2:许多电子沉积物完全包绕毛细血管。它们被如“钉突”样的基底膜分开。 Stage 3: 钉突完全包绕电子沉积物，呈双轨或双链样。有些电子沉积物开始吸收。Stage 4:基底膜不规则增厚，和残余的电子沉积物融合。,BM,podocytes,Ehrenreich T, Churg J: Pathology of membranous nephropathy. Pathol Annual 3:145,1968.,光 镜 电 镜期 无明显病变 上皮下少量致密物沉积期 基底膜增厚，钉突形成 上皮下多数致密物沉积期 基底膜高度增厚，假双 多数电子致密物在基底膜 轨形成 内沉积，基底膜环状增生期 基底膜更为增厚，管腔 基底膜高度增厚，其中可 狭窄，系膜增生，肾小 见溶解和吸收后的电子致 球硬化 密物遗留的虫噬样空白区期 增厚的基底膜逐渐恢复 基底膜不规则增厚，可遗 留一些空白区，足突融合 现象有所改善,膜性肾病病理分期,Light Microscopy,图1 HE stain膜性肾小球肾炎-毛细血管袢明显增厚。但细胞并不增多。,图2 PASM stain肾小球的银染突出了呈黑色的蛋白基底膜。可见膜性肾小球肾炎时黑色的基底膜物质突出于毛细血管袢周围，呈特征性的“火焰”状。,图3 PAS stain 320 早期膜性肾小球肾炎-Only minimal changes can be recognized,图 4 Masson三色1,000 油镜下显示（同图2为同一病历）- A row of small pink deposits can be recognized along the capillary on the left.,图5 PAS stain 320 Fully developed membroanous glomerulonephritis. -marked thickening of capillary walls and little or no cellular proliferation.,图6 Masson三色1,000 Same case as the left under oil immersion. Capillary loops of glomerulus showing numerous pink subepithelial depoisits and black “spikes”.,系膜区轻度或中度的细胞增生和硬化。在病程发展过程中常伴局灶和节段硬化，与原发性局灶节段肾小球肾炎有些相似。甚而在首次活检的病例也可见到。肾小球硬化，呈现硬化性肾小球肾炎的表现。（快者需2-3年，慢者需15-20年或更长）少数病例可发展为新月体，临床表现为快速进展性肾小球肾炎，免疫复合物呈线样沉积。,不典型的表现,图6 PAS 260 膜性肾小球肾炎showing an area of segmental sclerosis at four oclock.,图7 Periodic acid-silver methenamine couterstained with HE 410 膜性肾小球肾炎 showing mesangial proliferation and matrix deposition in the lower half of the glomerulus.,图8 PAS 260 膜性肾小球肾炎-showing an epithelial crescent at the top of the glomerulus.,图9 PAS 40 晚期膜性肾小球肾炎- showing extensive segmental and global glomerular sclerosis. Same case as fig 1 three years later.,Immunofluorescence Microscopy,典型-可见IgG和C3呈高强度的细颗粒状沉积于毛细血管壁，有病例C3沉积较弱。 假线样“pseudolinear”荧光征象-当颗粒小和很多时IgA、 IgM或补体的早期组分、膜攻击复合物（C5b-9）也可出现。在疾病晚期-沉积物更稀少且更无规律。继发性膜性肾病可检测到相关抗原，如肿瘤蛋白、乙肝相关抗原狼疮可呈“满堂红”（ IgG、 IgA、 IgM 、C3 ）,图9 免疫荧光示：IgG和补体沉积于基底膜，呈弥散的颗粒。,图10 Immunofluorescence mocroscopy 260 Diffuse granular deposits of IgG along the capillary walls .,图11 Immunofluorescence mocroscopy 260extensive depoisits of IgG along the capillary walls. The deposits are so closely packed as to create the impression of pseudolinear staining.,Electron Microscopy,电子显微镜检查更是膜性肾病不可缺少的手段。肾小球毛细血管壁的上皮细胞下或增厚的基底膜内有多数致密物沉积，有时尚可见电子致密物吸收后遗留的虫噬样透明区，上皮细胞足突融合。,电镜下，可见较暗的电子致密的免疫反应物质弥散分布在增厚的基底膜上。银染所见的“火焰”是插入沉积物之间的间质。,Electron micrograph. 23,000 Membranous glomerulonephritis Stage 1. Small deposits (D) are located between the basement membrane(BM) and the cytoplasm of the podocyte (P). The outlines of the BM are slightly irregular. The podocytes have been competely effaced.,Electron micrograph. 16,000 Membranous glomerulonephritis Stage 1-2. Glomerular capillary loop showing deposits (D) and small spikes (S) along its subepithelial surface.The foot processes(FP) are completely effaced. The cell cytoplasm is edematous. There are many microvilli (MV) in the urinary space(U). L:capillary lumen.,Electron micrograph. 25,000 (PASM Stain)Membranous glomerulonephritis Stage 2. The BM and the spikes (S) are intensenly black. The deposits (D) are less intensely stained. L:capillary lumen.,Electron micrograph. 8,400Membranous glomerulonephritis Stage 3. Deposits (D) of varying density, washed out areas and thin spikes(S), some covering the deposits, along the subepithelial surface of the BM.,D,s,Electron micrograph. 12,000Membranous glomerulonephritis Stage 4. Markedly thickened BM incorporating vaguely outlined deposits(D). L:capillary lumen,膜性狼疮肾炎WHO Class V 伴早期增殖改变银染示弥散分布的钉突，系膜区轻度扩张伴小部分粉红染色的系膜沉积。轻度毛细血管内细胞增生，电镜下可能有内皮下沉积。(Jones silver stain; original magnification x400).,特发性膜性肾病是排除性诊断。本图是 hepatitis B感染所致的继发性膜性肾病，可见系膜区的增宽和沉积。 (Jones silver stain, original magnification x200)。,病情进展的危险因素,持续的中等量的蛋白尿（4g/d or greater）起病时严重的蛋白尿(10g/d )有肾功能不全活检示小管间质损伤高血压年龄超过50岁男性其中决定膜性肾病长期预后的最重要因素是大量的、持续超过6个月的蛋白尿。,蛋白尿,初始蛋白尿的程度和持续时间影响预后。 Toronto肾小球肾炎登记的研究:进展到肾功能不全的危险性与蛋白尿的程度和持续时间有关。 蛋白尿 进展到肾功能不全危险性4g/d持续18个月 增加到47%6g/d持续9个月 增加到55%8g/d持续6个月 增加到66% (进展到肾功能不全危险性的基线为26%)(PEI Y, Cattran DC, Greenwood CMT,et al. Kid Int 1992, 42:960-966.),#预测进展到肾功能不全的准确度 (Cattran DC, PEI Y, Greenwood CMT,et al. Kid Int 1997, 51:901-907.),蛋白尿预测进展到慢性肾功能不全的各种测试值（加拿大病人）,发病时血清肌酐-敏感性仅为52%。随访期间血清肌酐的变化-更好的肾预后的预测指标。1年和2年期间血清肌酐的变化与最终的肾功能关系更大。大多出现终末期肾脏病患者中，大约进入肾功能不全的时间在肾活检后2.5年。 （ Honkanen et al,Clinal Nephrol 1994，41：127-134）,肾功能,高血压,高血压在初发的膜性肾病患者的发生率为10%-45%。Tu等研究发现42%收缩压超过135mmHg发展为ESRD，而小于135mmHg仅为15%。（Int Urol Nephrol 1994，26：93-106）,性别,MN多见于男性男女比例为1:1-5.4:1。在荟萃分析有关性别、预后因素和MN的文献发现： 1248例病人男女比例为1.8:1 有287例进展为肾功能不全或ESRD 男性占240例，男女比例为比值为3.5:1(Reichert LJM,et al. AJKD 1998,31:1-11)男性是病情进展的危险因素 之一，阳性预测值为30%，敏感性为84%，特异性低，为41%。,年龄,肾功能恶化的危险性在老年患者高。年龄超过50岁，预后差。,近年的研究表明肾小球病变的分期在预测肾功能的结果方面是无用的。因为在病情缓解的患者行肾活检，肾小球病变并没改善，甚而加重。另外，肾小球病变与肾小球滤过率之间并无联系。与预后有关的病理改变： 肾小球局灶硬化 局灶硬化的存在常伴有动脉硬化、间质纤维化、血肌酐的升高和高血压，因此肾小球局灶硬化是否能作为预测肾衰竭的独立影响因素仍未明。 小管间质的损伤,肾组织学改变,Refs:Clin Nephrol 1989,31:67-76. N Engl J Med 1989,320:8-13. Clin Nephrol 1981,16:13-19. Int Urol Nephrol 1994,26:93-106.Nephron 1994,67:362.,MN自然病程,MN病程较为复杂，常发生自发缓解和复发 1/3自发缓解，1/3ESRD，1/3持续有蛋白尿膜性肾病10年存活率约为83% 而以年龄、性别作为比较的对照人群为88% ( Honkanen E,Tornroth T,Gronhagen-Riska C. NDT 1992,7(S1):35-41 ) Honkanen :不考虑治疗的影响，NS患者的10年存活率为70 %。 (NDT 1992;7s: 35-41 ),自发缓解率25%5年内可自发缓解，其中第1年 10%第2年 16%第3年 22%缓解大多出现在前3年。（Falk R,et al. Primary Glomerular disease. In:The Kidney ）蛋白尿轻的自发缓解率高蛋白尿4g/d但3.5 g/24 h) with hypoalbuminemia during at least a 9-month period before screening and an eGFR by CockroftGault formula 50 ml/min/1.73m2. treated with an ACEI or an ARB at their maximal tolerated doses for at least 2 months before screening.Target BP was 9 g/24 h),8/5/10,6/11/8,The probability of either PR or CR, was significantly higher in the treatment group, as shown in : 58 vs 10%, 82 vs 24%, and 94 vs 35%, after 6, 12, and 18 months, respectively (P0.00001 by log-rank test).,Percentage of complete (grey) and partial (white) remissions in the tacrolimus (T) and in the control (C) group.,Mean doses and blood levels of tacrolimus.,FK506,secondary end point of a 50% increase in their serum creatinine: Six patients in the control group and only one in the treatment group No patient in the tacrolimus group showed a relapse during the taper period. Nephrotic syndrome reappeared in almost half of the patients who were in remission by the 18th month after tacrolimus withdrawal. conclude ：tacrolimus is a very useful therapeutic option for patients with membranous nephropathy and preserved renal function. The majority of patients experienced remission with a significant reduction in the risk for deteriorating renal function.Kidney International (2007) 71, 924930.,免疫抑制治疗,糖皮质激素细胞毒药物苯丁酸氮芥环磷酰胺 硫唑嘌呤环孢素A（CsA） 骁悉(MMF)其他：Pentoxifylline、Rituximab,骁悉(MMF),Briggs W A首先报道了治疗2例激素抵抗的NS范围MN患者，皆达到部分缓解。（Am J Kidney Dis,1998,31:213-217）,Briggs W A继续在17例患者（包括前面2例病例）中进行，结果发现：尿蛋白显著减少（尿蛋白/肌酐由7.31.5,p=0.001）。治疗期间肾功能和血压稳定。15例NS范围蛋白尿患者有2例完全缓解，8例部分缓解。治疗期间有3例患者分别因出现严重的糜烂性胃炎、肺炎、手臂的鳞状细胞癌而停用MMF。（Kid Int,2002,61:1098-1114）,Miller G 报道了激素、CsA或细胞毒药物抵抗的16例膜性肾病患者，其中2/3肾功能异常。MMF0.5-2g/d, 治疗6个月。结果： 2例部分缓解，6例蛋白尿减少了50%。 但肾功能无明显变化。（Am J Kidney Dis,2000,36:250-256）,MMF的临床疗效尚可，在大多数病人中可使激素撤离，减少长期使用激素的副作用。MMF耐受性好，对大多数病人副作用少。虽然目前研究都无对照，病例数少，观察时间短，但对于常规治疗失败的仍不失为一种尝试。但它完全缓解率太少，有些患者会出现MMF依赖或在使用MMF治疗期间因撤离激素出现复发，价格昂贵，这些也限制了它的广泛应用。,免疫抑制治疗的指征,一些前瞻性、随机研究治疗的可喜的结论NS患者不治疗：50% of 10年内进入ESRD或死亡，5年内自发缓解率20%NS的并发症，如冠心病、血栓、肺梗塞蛋白尿完全缓解者后期肾预后好,自发性缓解高免疫抑制剂的毒副作用,免疫抑制剂治疗,保守治疗,治疗前必须了解膜性肾病的自然病程和加重的危险因素，通过多种途径发现高危患者，认真评估细胞毒药物或其他药物等治疗的利弊，以选择合适的治疗方案，即在尽可能减少副作用的条件下达到最好的治疗效果。对于具有发展为ESRD高危患者尽早治疗，而对不具高危因素患者给予一段