库欣综合征本科教学

库欣综合征,绵阳市第三人民医院内分泌科曾 静,251786546下丘脑,垂 体,靶 腺,组织/器官,下丘脑垂体三大功能轴 负反馈调节,内分泌系统疾病的逻辑思维,1. 掌握库欣综合征、库欣病的定义及主要病因2. 掌握病理生理要点、临床特征3. 了解库欣综合征的治疗法,讲授目的和要求,下丘脑 促肾上腺皮质激素释放激素Hypothalamus CRH,垂 体 促肾上腺皮质激素Pituitary gland ACTH,肾上腺皮质Adrenal gland COR,糖皮质激素,Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征。 Cushing 病： 指垂体ACTH分泌亢进，引起的肾上腺分泌糖皮质激素过多的临床类型。,定 义,肾上腺皮质增生 皮 质 醇,肾上腺皮质增生 皮 质 醇,垂 体 微腺瘤、大腺瘤 ACTH,病因学分类,依赖ACTH的Cushing综合征,垂体以外肿瘤 ACTH,Cushing病,异位ACTH综合征,不依赖ACTH的Cushing综合征,病因学分类,肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质癌不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生不依赖ACTH性双侧肾上腺大结节性增生,库欣综合征临床类型： 1.典型病例（向心性肥胖、满月脸、多血质） 2.重型（体重减轻、高血压、浮肿、低钾性碱中毒） 3.早期病例（高血压为主，向心性肥胖不典型） 4.以并发症为主者（心衰、脑卒中、病理性骨折、糖尿病） 5.周期性,临床表现,库欣病、肾上腺腺瘤缓进型异位ACTH综合征,多为肾上腺皮质癌、迅速进展型异位ACTH综合征,库欣综合征,满月脸、水牛背、四肢相对瘦小、多血质、粗大紫纹,典型病例（一）,满月脸 向心性肥胖 多血质,过多Cortisol促进脂肪合成和重新分布；蛋白分解肌肉消耗，皮肤菲薄,全身肌肉及神经系统肌无力，四肢肌肉萎缩不同程度的神经、情绪反应，严重者精神变态。可有类偏狂,典型病例（二）,典型病例（三）,皮肤改变,紫纹-皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹常于下腹两侧、大腿外侧见紫纹,皮肤感染-手、足、指甲、肛周出现真菌感染,皮肤色素沉着-异位ACTH综合征及较重Cushing病患者因ACTH明显升高所致,典型病例（四）心血管病变（高血压、心室肥大、心力衰竭）,导致高血压的原因：Cortisol盐皮质样作用 容量扩张血管活性物加压反应增强血管舒张受抑制,典型病例（五）,对感染抵抗力下降,免疫功能抑制抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱,典型病例（六）,性腺功能障碍 女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？) 男性性功能低下：阴茎缩小, 睾丸变软,肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。,典型病例（七）,代谢障碍脂质代谢紊乱蛋白质代谢紊乱糖代谢紊乱电解质紊乱骨质疏松,皮质醇促进肝糖原异生，拮抗胰岛素，减少外周组织对葡萄糖的利用，肝糖输出增加,过多Cortisol致潴钠排钾低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌),库欣综合征临床表现,依赖ACTH的库欣综合征(1)依赖垂体ACTH的Cushing病 库欣综合征中最常见(70%) 好发年龄为2040岁；女性多于男性(女:男 = 2:1) 病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm, 蝶鞍受累达10%15%, 可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常，呈ACTH细胞增生),各种类型的病因及临床特点,肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生,肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑制其分泌(2)不依赖CRH(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL,(2)异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%,分型：1）缓慢发展型 临床表现类似库欣病2）迅速进展型 临床不出现典型库欣综合征表现，血ACTH、血尿皮质醇重度升高。多出现低钾性碱中毒；多数不被大剂量地塞米松抑制,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,常见原因(按发病率顺序)小细胞肺癌、支气管类癌胸腺癌胰腺癌 (胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤,怀疑异位ACTH综合征，首先行胸部CT扫描,(1). 肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征15%-20%成年男性多见腺瘤直径34cm 重量40g(530g) 包膜完整 单个多见, 少数为多个 起病缓,病情中等度 多毛及雄激素增多程度轻,肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚,2、不依赖ACTH的库欣综合征,显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似,肾上腺皮质腺瘤,(2) 肾上腺皮质癌 占Cushings syndrome 5%以下体积常100g，腺瘤直径5cm包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多有关)雄激素水平升高明显，女性出现明显男性化:多毛、痤疮 可有腹痛、背痛、侧腹痛，体检可触及包块DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮),(3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生,又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病 多为儿童或青年部分表现同一般库欣综合征部分呈家族性，显性遗传，面部、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，可伴皮肤、心房粘液瘤、睾丸肿瘤、垂体生长素瘤（Carney综合征）肾上腺多结节(多数直径0.5cm多为良性，进展缓慢ACTH降低大剂量DXM抑制不明显病因系受体在肾上腺皮质细胞异位表达,1.临床表现2.试验室检测 3.影像学检查,诊 断,依 据,临床表现1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别,1.血生化： 血钾 、代谢性碱中毒、血糖2.影像学检查： X线:骨质疏松 肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生 或肿瘤 MRI:垂体结节或肿瘤,检 查,(1)正常血浆皮质醇昼夜节律(g/dl)8Am：275550nmol/L(1020)4Pm：85275nmol/L (310)12N 140nmol/L (泼尼松40倍)而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 地塞米松D环已经16-甲基修饰。不影响血、尿皮质醇测定,目的：鉴别肥胖与库欣病方法 00:00口服地塞米松1mg。 测定次日晨08:00血浆皮质醇结果：正常人08:00皮质醇被抑制到对照值50%以下。 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下,a.小剂量地塞米松抑制试验,肾上腺皮质瘤严重抑制垂体功能,大剂量dxm对ACTH分泌影响小。但对库欣病会有一定抑制作用， ACTH分泌减少，使皮质醇分泌减少，抑制率50%。,目的：鉴别异位ACTH综合征 肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松2mg, q6h，连续2天 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH 和24h尿FC结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制,b.大剂量地塞米松抑制试验,（4)尿代谢产物测定 a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid) 17-羟皮质类固醇 皮质醇的四氢代谢产物 24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40% 正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿 库欣:75mol(25mg)/24h尿,b.24h尿17-KS(17-ketosteroid) 17-酮类固醇 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高,4.血浆ACTH测定 ACTH来源于POMC(腺垂体) 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别 正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml) 12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml),一、Cushings disease治疗1. 经蝶窦垂体微腺瘤手术 首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后, 泼尼松510mg/d维持612个月。术后46个月ACTH分泌功能可恢复,4),2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗3. 垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15%20%4. 垂体大腺瘤：开颅手术,5. 药物治疗 1)溴隐停(bromocriptine)： 多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程36月 副作用：嗜睡、体重增加,二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌： 手术治疗切除肿瘤 腺瘤多为单侧 术后6至12个月为健侧肾上腺皮质功能恢复期 糖皮质激素替代治疗: 泼尼松2030mg/d,逐步减量, 维持量 2.57.5mg/d,维持时间为6至12