替考拉宁临床应用剂量研究进展

,替考拉宁临床应用剂量研究进展,内容概要,01,03,05,02,04,前言,替考拉宁的药学特性及临床应用现状,替考拉宁足剂量治疗方案的重要性,替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案,替考拉宁推荐剂量汇总,前言疾病现状,金黄色葡萄球菌为社区及医院感染的重要病原菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现和不断增多给抗感染治疗带来了极大挑战MRSA所致感染治疗困难、预后差，发病率和病死率持续居高不下20052014年中国CHINET细菌耐药监测项目显示，我国大型教学医院中MRSA占所有金黄色葡萄球菌分离株的45%69%1,1、胡付品,等. 2014年CHINET中国细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. ,():401-410,前言主要治疗药物,替考拉宁属糖肽类：是我国临床常用的重要抗革兰阳性菌感染药物广泛用于治疗耐药革兰阳性菌所致各类感染临床应用多年，对MRSA仍保持高度抗菌活性全球范围内仅个别菌株确诊耐药，中国大陆及港澳台地区尚未发现耐药菌株,前言攥写背景,影响我国替考拉宁临床疗效的3大因素：我国替考拉宁说明书（2014年8月21日修改）1推荐剂量与国外推荐剂量有差距2临床医生通常忽略负荷剂量的使用说明书的更新往往落后于临床实践本讲题目的：国内相关领域的专家参考国内外文献，为临床提供正确、恰当的替考拉宁给药方案和剂量应用依据,1、他格适说明书，20142、卢克鹏,等. 中国医院药学杂志. 2014,34(11):952-956.,内容概要,01,03,05,02,04,前言,替考拉宁的药学特性及临床应用现状,替考拉宁足剂量治疗方案的重要性,替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案,替考拉宁推荐剂量汇总,替考拉宁的药学特性及临床应用现状,替考拉宁的药效学替考拉宁的药动学替考拉宁的PK/PD特性替考拉宁的适应证替考拉宁处方资料推荐剂量以及目前临床常用剂量方案替考拉宁产品说明书对比表对临床适用的替考拉宁剂量的探索和思考,替考拉宁的药效学,替考拉宁对多种革兰阳性菌具有高度抗菌活性，对大多数金黄色葡萄球菌的抗菌作用与万古霉素相仿或略1；对临床分离出的金黄色葡萄球菌，替考拉宁体外最低抑菌浓度（MIC）为1mg/L，MIC50为1mg/L，MIC90为2mg/L2,1、杨英为. 海南医学，2005,16（1）：142-153. 2、Tascini C,Flammini S,Leonildi A,et al. J Chemother2012 A;24(4):187-90. 3、 Leclercq R, Canton R，Brown D. F. J，et al. Clin Microbiol Infect 2013; 19: 141160,替考拉宁的药动学,替考拉宁口服不吸收肌注后的生物利用度为94%蛋白结合率为90%-95%，绝大部分以原型经肾脏排出消除半衰期长达47100小时肾功能不全者其消除半衰期进一步延长，与万古霉素相同血透和腹透均不能清除本品替考拉宁组织扩散：在稳态期时，明显的分布量变化为0.6-1.2 l/kg。注射放射标记替考拉宁后，分布很迅速地在组织（尤其是皮肤和骨）起作用，随后在肾、支气管、肺和肾上腺达到很高的浓度替考拉宁似乎可以进入白细胞及提高其抗菌活性替考拉宁不进入红细胞、脑脊液和脂肪,他格适说明书，2014,替考拉宁的PK/PD特性,糖肽类药物的杀菌曲线为相对缓慢的时间依赖型，并具有明显的抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE) 124 小时AUC与MIC的比值（AUC24/MIC值）是与疗效密切相关的PK/PD参数1综合当前研究结果，使用替考拉宁时为了获得良好的临床疗效，应该使AUC/MIC值400，而AUC与给药剂量和血药谷浓度呈线性关系2,注：药动学/药效学（PK/PD）参数指标能反映各种抗菌药物的抗菌作用,1、卢克鹏,等. 中国医院药学杂志. 2014,34(11):952-956.2、Byung-Jin Ahn, et al. Yonsei Med J. 2011, 52(4):616-623,替考拉宁的适用范围,替考拉宁主要适用于：,敏感菌所致的下呼吸道感染、泌尿道感染，血流感染、感染性心内膜炎、透析相关性腹膜炎、中性粒细胞减少伴发热、骨和关节感染、皮肤软组织感染等,预防手术部位感染，仅限于MRSA感染高发病区的MRSA感染高危患者,他格适说明书，2014,替考拉宁处方资料推荐剂量以及目前临床常用剂量方案,中国替考拉宁药品说明书推荐使用方法：,他格适说明书，2014,替考拉宁产品说明书对比表,1.他格适说明书,2014 2.台湾他格适说明书 3.12 September 2013. EMA/319080/2013 Rev.1. EMEA/H/A-30/1301,研究证明,临床现状,探索思考,普遍存在缺乏起始负荷剂量或起始负荷剂量及维持剂量偏低的现象,在替考拉宁的应用过程中，当谷浓度达到药物的最低有效浓度时，临床有效率、细菌清除率会显著提高,临床现行的参照中国说明书给予的负荷剂量和维持剂量用药方案难以获得满意的临床疗效早期给予足够负荷剂量对于其抗感染治疗是不可缺少的，对治疗效果有重要影响,常使替考拉宁血药浓度不达标，影响临床疗效,对临床适用的替考拉宁剂量的探索和思考,内容概要,01,03,05,02,04,前言,替考拉宁的药学特性及临床应用现状,替考拉宁足剂量治疗方案的重要性,替考拉宁在各类感染的剂量推荐方案,替考拉宁推荐剂量汇总,替考拉宁足剂量治疗方案的重要性,血药谷浓度是调整替考拉宁起始负荷剂量的重要指标替考拉宁起始负荷剂量的重要性和临床意义1替考拉宁6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次的起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓度替考拉宁更高的起始负荷剂量(12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次)，可快速达到稳态血药浓度，并可提高血药谷浓度采用替考拉宁个体化的起始负荷剂量能够提高达到理想谷浓度的比例替考拉宁起始负荷剂量方案同样适用于特殊患者，如新生儿、儿童、老年人和肾功能不全患者，甚至血液透析患者,1、Federico Pea,et al. International Journal of Antimicrobial Agents 27 (2006) 344350,血药谷浓度是调整替考拉宁起始负荷剂量的重要指标,血药浓度水平可间接地作为感染部位药物浓度的指标替考拉宁抗菌作用的强弱与细胞外液中的药物浓度呈正比细胞外液药物浓度又与血药浓度呈平行关系根据血药浓度调整给药剂量及给药间隔时间，确保有效性和安全性近年来，国际上所有的指南和共识均建议1：替考拉宁谷浓度应保持在10mg/L以上；对于MRSA引起的复杂及重症感染（如血流感染、重症肺炎及感染性心内膜炎等），建议将替考拉宁血药谷浓度维持在20mg/L或更高，因为剂量不足易导致治疗失败率升高；更高的替考拉宁血药谷浓度可显著改善预后,1、Federico Pea, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, 971975.,替考拉宁起始负荷剂量的重要性和临床意义,替考拉宁具有血浆蛋白结合率较高、游离浓度低的特点：能够确保治疗MRSA感染早期疗效的替考拉宁最佳剂量是谷浓度 10mg/L血流感染患者中，替考拉宁谷浓度10mg/L时临床痊愈率达90%以上，而谷浓度5mg/L的临床痊愈率不足30%起始负荷剂量（6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次）能使多数患者达到治疗相关谷浓度(10mg/L)，较高的负荷剂量（12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次）可以快速达到稳态血药浓度，避免延误治疗。对于某些患者，如新生儿和儿童革兰阳性菌感染、严重脓毒症、骨和关节感染、感染性心内膜炎等，可能需要更高的负荷剂量,1、Pea F, Brollo L, Viale P et al. J Antimicrob Chemother. 2003 Apr; 51(4): 941-5. 2、Wilson AP. Clin Pharmacokinet. 2000 Sep; 39 (3): 167-83. 3、Wang JT, Liao HI, Wu Lin FL et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 May;110 (5): 416-20. 4、Pea F, Viale P, Candoni A et al. ClinPharmacokinet. 2004;43(6):405-15. 5、Niwa T, Imanishi Y, Ohmori T et al. Int J Antimicrob Agents. 2010 May;35 (5): 507-10. Epub 2010 Feb 24. 6、Sunakawa K, Nonoyama M, Fujii R et al. Jpn J Antibiot. 2002 Oct; 55 (5): 656-77. 7、Wolter K, Claus M, Wagner K, et al. Clin Nephrol 1994; 42: 389-97.,替考拉宁6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓度临床研究,Pea F 等对202例MRSA感染的重症患者进行回顾性分析研究发现，予以起始负荷剂量的患者用药后第2，3，4天的血药谷浓度分别为6.47mg/L，10.80mg/L和11.22mg/L，明显高于未予以起始负荷剂量的患者（第2天, 4.24mg/L, P=0.001；第3天, 6.11mg/L，P0.001；第4天，8.66mg/L, P=0.022）同时多因素分析显示，仅剂量和体重与第2天和第3天血药谷浓度密切相关,起始负荷剂量：平均剂量5.84 mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 3次;未予以起始负荷剂量：平均剂量4.67mg/kg 1次/日,Pea F, Brollo L, Viale P et al. J Antimicrob Chemother. 2003 Apr; 51(4): 941-5.,替考拉宁6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次的起始负荷剂量有助于多数患者达到有效谷浓度,Pea F, Brollo L, Viale P et al. J Antimicrob Chemother. 2003 Apr; 51(4): 941-5.,对于多数患者，替考拉宁标准剂量方案（起始负荷剂量6mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，维持剂量6mg/kg 1次/日 静脉滴注）能达到有效血药浓度(10mg/L) 替考拉宁谷浓度 10mg/L适用于绝大多数严重感染而对于感染性心内膜炎和骨或假体感染，谷浓度应达到15-20mg/L或更高,替考拉宁更高的起始负荷剂量(12mg/kg 1次/12小时 静脉滴注 或 肌内注射3次)，可快速达到稳态血药浓度，并可提高血药谷浓度临床研究（一）,Wang JT 等对替考拉宁两种起始负荷剂量治疗多重耐药革兰阳性菌感染的疗效进行比较 ，A组12例，B组11例结果发现，治疗后第2天和第3天，高负荷剂量组（12mg/kg）患者达到理想谷浓度（10mg/L）的比例为90%和100%，而低负荷剂量组（6mg/kg）仅18.2%和16.7%（P10mg/L的患者比例仅36.2%，47%和55.4%，远低于80%的达标率；替考拉宁800mg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以400mg 1次/日 静脉滴注剂量方案，给药后第1-3天，谷浓度达标率分别为90.2%，92.8%和86.1%替考拉宁400mg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以400mg 1次/日 静脉滴注剂量方案不足以有效治疗中性粒细胞缺乏患者金黄色葡萄球菌感染所致发热,Ahn BJ, Yim DS, Lee DG et al. Yonsei Med J (2011) 52(4):616-623.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,中性粒细胞缺乏伴发热剂量推荐,Mimoz O, Rolland D, Marchand S et al. Intensive Care Med (2006)32: 775-779.,推荐剂量方案：替考拉宁6-12 mg/kg 1次/12小时 静脉滴注3次，继以6-12mg/kg 1次/日 静脉滴注，疗程10-14天,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,特殊人群的应用,肾功能不全患者儿童和新生儿老年患者,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,肾功能不全患者,肾功能不全的成人和老年人:肾功能受损患者，前三天仍然按常规剂量，第四天开始根据血药浓度的测定结果调节治疗用量疗程第4天的用量：轻度肾功能不全者：肌酐清除率在4060ml/min之间，本品剂量减半，方法是或按常规剂量，每隔一天一次；或剂量减半，每天一次严重肾功能不全：肌酐清除率少于40ml/min，或血液透析者，本品剂量应为常规剂量的三分之一，或按常规剂量给药，每三天一次；或按常规剂量三分之一给药，每天一次。本品不能被血透清除,他格适说明书，2014,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,儿童和新生儿临床研究,Fanos V等对数项替考拉宁治疗新生儿革兰阳性菌感染的临床研究进行回顾性分析，173名新生儿经替考拉宁（10-20mg/kg/d起始负荷剂量，继以8-10mg/kg维持剂量 静脉滴注或肌内注射）治疗，临床有效率和细菌清除率分别为80%100%和83%100%，不良反应少见Debbaq R等对替考拉宁治疗儿童严重革兰阳性菌感染进行回顾性分析，166例革兰阳性菌感染儿童纳入最终评估，主要为骨关节炎和导管相关血流感染。金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌是主要致病菌。替考拉宁治疗后痊愈/改善率为93%，平均疗程为10天，不良反应发生率为6%,Fanos V, Kacet N, Mosconi G. Eur J Pediatr. 1997 Jun;156(6):423-7. Debbaq R, Paqanini H, Gomez S et al. Medicina. 2002;62 Suppl 2:48-51.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,儿童和新生儿剂量推荐,推荐剂量方案：新生儿 首日替考拉宁16mg/kg 静脉滴注或肌内注射，继以8mg/kg 1次/日 静脉滴注或肌内注射儿童替考拉宁10mg/kg 1次/12小时 静脉滴注或肌内注射3次，继以10mg/kg 1次/日 静脉滴注或肌内注射，疗程视不同感染而定，一般为7-14天,1、Fanos V, Kacet N, Mosconi G. Eur J Pediatr. 1997 Jun;156(6):423-7. 2、Debbaq R, Paqanini H, Gomez S et al. Medicina. 2002;62 Suppl 2:48-51.,下呼吸道,血流感染和感染性心内膜炎,复杂性皮肤和软组织,骨和关节,泌尿系统,艰难梭菌感染（CDI）,预防手术部位感染,中性粒细胞缺乏伴发热,特殊人群,老年患者,MRSA是老年患者重症感染的常见致病菌，并且持续MRSA血流感染将导致高病死率Lin SH等比较万古霉素和替考拉宁治疗老年患者持续MRSA血流感染的疗效结果发现，替考拉宁治疗后MRSA相关病死率和30天病死率分别为28.6%和50%，与万古霉素相似,Lin SH, Lai CC, Tan CK et al. Int J Antimicrob Agents. 201