慢性髓系细胞白血病

慢性髓系细胞白血病Chronic Myelocytic Leukemia(CML),移植7病区 胥方2015年2月,典型病例介绍,刘xx，女，25岁，舞蹈专业，无毒物接触史，家族中无肿瘤病史。2012年6月以左上腹部包块起病。2012年10月17日第一次血常规： WBC：239109/L，Hb：104g/L，PLT：1024109/L。查体：脾脏线22cm，线17cm，线2cm。,典型病例介绍(MICM),骨髓形态：增生极度活跃，原粒细胞7.6%，以早幼粒细胞以下阶段增多。嗜酸性粒细胞比例增高9.2%，嗜碱性粒细胞4%。 骨髓流式检查：异常髓系幼稚细胞6.72%，表达CD45，CD117，CD33，CD38，HLA-DR，部分表达CD34，CD7，CD9，CD56，CD13，CD4。粒细胞及嗜酸嗜碱细胞比例均增高。基因检测：BCR-ABL P210阳性，定量74%。 染色体46，XX，t（9；22）（q34；q11）6/46,XX4。 慢性期,治疗经过,确诊后2012年10月底开始羟基脲和高三尖杉酯碱化疗，白细胞降低后开始格列卫治疗200-300mg（因血象下降不能坚持足量）。2013年2月27日（三月后）复查：骨髓形态CRBCR-ABL融合基因定量61.1%染色体46，XX，t（9；22）（q34；q11）8/46,idem，del（7）（q22）2 加速期,治疗经过,2013年2月27日开始格列卫400mg qd2013年5月27日WBC110109/L,PLT20109/L 。骨髓增生级，原始粒细胞占66% BCR-ABL定量116.3% 格列卫基因突变筛查：V379I 突变 急变期,治疗经过,2013年6月7日开始达沙替尼140mg qd用药一月。曾达到CR，但因血象下降停药1月8月26日复查骨髓增生明显活跃，原始粒细胞18.5%，早幼粒细胞16.5%，原单+幼单20% 继续达沙替尼100mg直到入我院。 AML M4a,我院诊疗经过,2013年10月21日我院检查：骨髓形态：增生级，原始粒+幼稚单核细胞占2.5%，中晚幼粒，杆状核细胞比例减低。流式检查：异常细胞0.31%，表达CD117，HLA-DR，CD33，CD96，CD38，部分表达CD56，不表达CD34，CD7，CD19，CD11b，CD14，CD300e，CD9，CD4，CD123，为恶性髓系幼稚细胞。骨髓BCR-ABL P210融合基因定量63.42%。BCR-ABL格列卫耐药基因突变检查阴性。染色体检查46，XX，t（9；22）（q34；q11）9/46,XX，del（7）（q22q32），t（9；22）（q34；q11）2 /49,XX，del（7）（q22q32），t（9；22）（q34；q11），+13，+21，+der（22）t（9；22）（q34；q11）1 /46,XX10，另见多个核型有多条染色体断裂。,我院诊疗经过,继续予口服达沙替尼100mg qd并准备行移植治疗。2013年11月18日行腰穿检查发现中枢神经系统白血病。移植前共行5次腰穿三联鞘注，最后一次CSF残留0移植前骨髓残留0.47%，BCR-ABL融合基因36.77% CNSL,我院行移植治疗,2013年12月18日行供者为其母亲的半相同造血干细胞移植。预处理方案IDA+ FLAG+BU/CY +ATG(费森)+MECCNU 移植后持续口服达沙替尼，早期病情平稳，融合基因定量持续零，脑脊液检查无异常。,我院移植后,2014年8月7日（移植后8月）入院复查： BCR-ABL融合基因0.027% T315I基因突变，停用达沙替尼。8月21日回输一次供者干细胞0.2108/kg现在BCR-ABL融合基因定量阴性，T315I基因突变阴性目前病情平稳，长期口服小剂量达沙替尼。,慢性髓系白血病伴BCR-ABL+,Chronic myelogenous leukaemia, BCR-ABL1 positive,CML在髓系肿瘤中的定位,Myeloproliferative neoplasms Chronic myelogenous leukaemia, BCR-ABL1 positiveMyelodysplastic/myeloproliferative neoplasms Atypical chronic myeloid leukaemia, BCR-ABL1 negativeMyeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1Myelodysplastic syndromesAcute myoloid leukaemia and related precursor neoplasms,CML BCR-ABL1 positive Definition,Myeloproliferative neoplasmOriginates in an abnormal pluripotent bone marrow stem cell Consistently associated with the BCR-ABL1 fusion gene located in the philadelphia chromosome.,干细胞的发育,发病机制,1960年Nowell和Hungerford在费城发现philadelphia染色体BCR-breakpoint cluster region;ABL-abelson leukemia virus,发病机制,染色体可能存在变异，但不管存在何种变异总能通过分子生物学检测发现BCR-ABL融合基因BCR-ABL1可持续激活胞浆酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制剂 （tyrosine kinase inhibitor TKI）治疗有效，只能阻断肿瘤细胞复制，但不能消除基因。,发病机制,ABL,ABL,ABL,P210 b2a2，b3a2见于大多数CML,P190 e1a2CML少见，多见于ALL,P230 e19a2罕见,Major-BCR,minor-BCR,u-BCR,发病机制,伊马替尼与ATP竞争性结合BCR-ABL 酪氨酸激酶域阻断底物上酪氨酸残基的磷酸化。阻断下游肿瘤信号传导,P,P,P,P,P,ATP,Bcr-Abl的信号转导,激酶结构域通过磷酸化底物蛋白酪氨酸残基激活的底物启动细胞增殖和生存中信号级联反应,Bcr-Abl,甲磺酸伊马替尼：作用机制,甲磺酸伊马替尼占据了Abl激酶结构域中的ATP结合位点这阻止了底物磷酸化和信号转导信号的缺失抑制了增殖和存活,甲磺酸伊马替尼,Bcr-Abl,Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.,Clinical features,20%-40%患者无症状起病，体检时发现白细胞增高。其他非特异性表现： 乏力，体重下降，盗汗，脾大，贫血,外周血,高白细胞3万9万，少数高达10万，血小板升高外周血分类见各阶段的粒细胞，原始细胞10109/L ）或脾脏增大2.治疗无效的持续血小板增高（1000109/L ）3.治疗无关的持续血小板减少（=0.26.骨髓或外周血肿瘤细胞在10%19%补充：出现TKI耐药或骨髓纤维化不明确是否代表疾病进展，但多数伴有以上六种改变。,08WHO关于CML疾病分期,急变期Blast phase BP1.外周血或骨髓原始细胞=20%2.除脾脏外的髓外原始细胞浸润3.骨髓活检示原始细胞聚集 说明：70%的患者急髓变，包括中性粒，嗜酸，嗜碱，单核，巨核或红系，或以上的混合。20%30%急淋变，多为B，极少出现T。,WHO与ELN分期的对照,eln 2013,预后评估,前者中位生存期5，3.7，2.5；后者中位生存期分别为8.2，5.4，3.5年经传统治疗证实。基于化疗和干扰素治疗的时代。前者1984年，后者1998年,新的预后评估,European Treatment and Outcome Study for CML (EUTOS) 2011EUTOS score=7basophils+4spleen size,脾脏：肋下厘米数嗜碱细胞：百分比值经过格列卫治疗验证低危87,CML的治疗,CML治疗反应的监测,治疗反应的定义,2009年欧洲白血病网ELN对治疗反应的定义。2013年已经取消CMolR，改为Deep molecular responseMR4.0: 0.01% MR4.5:0.0032% MR5:0.001%检测不出：Molecularly undetectable leukemia,ELN2009对Imatinib治疗反应的评价标准,EBMT移植评分系统prior to TKI,低危：0-2分，1989-1997年移植相关死亡率31%，2000-2003年降至17%。中危：3-4分，移植相关死亡率50%高危：5-6分，移植相关死亡率70%,治疗发展史,1902年 脾区放疗1953年 马利兰 (Busulfan, BU)，目前多用于预处理方案，不能减少Ph阳性染色体1963年 羟基脲 (Hydroxyurea, HU)：控制白细胞数量，可达HR，无CyR1973年 异基因造血干细胞移植唯一治愈疾病的方式。1980年 干扰素：AP,BP无效，无TKI及移植条件的患者首选1999年 伊马替尼 imatinib2006年 达沙替尼 dasatinib2007年 尼罗替尼 nilotinib博舒替尼bosutinib 普纳替尼ponatinib 。,TKI时代,国内CML的治疗推荐,中国医学会血液学分会2011,CML初治慢性期患者,加速期,Imatinib治疗过程中进展者,既往未使用TKI者,Allo-HSCT,Imatinib600mg,Bcr-abl激酶突变检测,二代TKI,有条件行移植的患者,有条件行移植的患者,T315I,二代TKI不敏感,急变期,Imatinib治疗过程中进展者,既往未使用TKI者,Allo-HSCT,Imatinib600mg,恢复至慢性期，尽早,缓解后尽早,评估病情，按照急淋或急髓方案化疗,移植指征中国专家组2011年拟定参考原则,新诊断的CML儿童和青年患者。慢性期患者：如果Sokal评分高