风湿免疫药物不良反应2.ppt

风湿免疫药物的不良反应 邵阳市中心医院内九科陈佳 药物不良反应 药物不良反应 是指药品在预防 诊断 治病或调节生理功能的正常用法用量下 出现的有害和意料之外的反应 包括 副作用 毒性作用 后遗效应 过敏反应 继发反应 特异性遗传素质反应 致癌 致畸 致突变等 历史上重大药物不良反应事件 1880英国医学杂志报告了用氯仿麻醉导致病人突然死亡 1890 1950年 欧洲和亚洲由于使用甘汞通便 驱虫和制牙粉 造成汞中毒 引起585名儿童死亡 1900 1949年 欧美使用蛋白银消毒抗炎 造成100多万人银质沉淀症 1922年英国医学研究会报告用胂剂治疗梅毒引起黄疸 1922 1970年 许多国家使用氨基比林退热止痛 引起粒细胞缺乏 死亡超过2000人 历史上重大药物不良反应事件 1940年 许多国家使用硫代硫酸钠治疗风湿病 哮喘 引起约1 3用药者肝 肾 骨髓损害 1954年 法国使用二磺二基锡治疗疥虫和粉刺 引起神经毒性 脑炎和失明 造成270人中毒 110人死亡 1961 1962年 联邦德国等 个国家 给孕妇服用反应停 沙利度胺 止吐 导致成千上万个海豹式畸形婴儿 反应停事件 来自国外的数据 据WHO统计 住院病人住院原因有5 10 的是药品的不良反应 而住院治疗期间 住院病人10 20 出现不良反应 1998年底 美国150家医院提供的39项研究报告表明 即使按照医嘱正常用法用量给药 美国仍有200万病人由于发生不良反应而导致病情恶化 其中10 6万人因此而死亡 哈佛医学实践研究项目表明 美国住院病人死于药物不良反应的人数 仅次于中风 心梗 癌症 居社会人口死因的第四位 药物的安全性 来自国家药监局的数据 每年因为药品不良反应导致的死亡事件已经超过假药 劣药 成为影响药物安全的 头号敌人 非甾体抗炎药 NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制环氧化酶 减少炎性介质前列腺素的生成 产生抗炎 镇痛 解热的作用 http www fda gov cder drug infopage COX2 default htm COX2 选择性COX 2抑制剂 3种 非选择性COX 2抑制剂 美国FDA最新分类 2005年4月 所有NSAIDs仅分为两类 选择性COX2抑制和非选择性COX 2抑制剂 而没有其它特异性 倾向性等类别 非甾体消炎药 胃肠道反应肾毒性过敏反应中枢神经反应血液系统肝损伤对软骨影响心血管系统不良反应药物的相互作用 胃肠道反应 可出现上腹不适 隐痛 恶心 呕吐 饱胀 嗳气 食欲减退等消化不良症状 长期口服非甾体抗炎药的患者中 大约有10 25 的病人发生消化性溃疡 其中有小于1 的患者出现严重的并发症如出血或穿孔 81 传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆 如抢救不及时 可能导致死亡 肾毒性 可引起尿蛋白 管型 尿中可出现红 白细胞等 严重者可引起间质性肾炎 在一项多中心的临床研究中 长期口服NSAIDs的患者肾脏疾病发生的风险率是普通人群的2 1倍 过敏反应 特异体质者可出现皮疹 血管神经性水肿 哮喘等过敏反应 中枢神经反应 可出现头痛 头晕 耳鸣 耳聋 弱视 嗜睡 失眠 感觉异常 麻木等 有些症状不常见 如多动 兴奋 幻觉 震颤等 发生率一般小于5 血液系统 部分NSAIDs可引起粒细胞减少 再生障碍性贫血 凝血障碍等 肝损伤 在治疗剂量下 能导致10 的患者出现肝脏轻度受损的生化异常 但谷丙转氨酶明显升高的发生率低于2 对软骨影响 某些NSAIDs 如阿司匹林 通过促进基质金属蛋白质酶的合成和激活等机制 促进蛋白多糖分解和胶原破坏 加速软骨退化 治疗骨性关节炎 应选择对关节软骨代谢无不良反应的药物 如美洛昔康等 心血管系统不良反应 有研究发现 NSAIDs能明显干扰血压 使平均动脉压上升 另有报道 服用罗非昔布18个月后 患者发生心血管事件 如心脏病发作和中风 的相对危险性增加了 2004年9月30日 默沙东公司美国总部 默克公司 宣布基于目前研究实验中显示 万络存在一定的潜在隐患 在全球范围内自愿撤回治疗骨关节炎和缓解疼痛的药品万络 通用名 罗非昔布 默沙东 中国 有限公司于2004年10月1日已开始着手从中国市场撤回万络的行动 妊娠期的不良反应 NSAIDs被认为是诱发妊娠期急性脂肪肝的潜在因素 孕妇服用阿司匹林可导致产前 产后和分娩时出血 吲哚美辛可能会引起某些胎儿短肢畸形 阴茎发育不全 糖皮质激素 是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素 主要为皮质醇 cortisol 具有调节糖 脂肪 和蛋白质的生物合成和代谢的作用 还具有抑制免疫应答 抗炎 抗毒 抗休克作用 称其为 糖皮质激素 是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识 该激素分泌受ACTH 促肾上腺皮质激素 adrenocorticotropinhormone 调节 糖皮质激素 增加感染的易感性骨质疏松 骨坏死 肌无力消化道溃疡心血管不良反应内分泌和代谢异常神经精神不良反应停药反应白内障和青光眼 感染风险 糖皮质激素的免疫抑制作用增加细菌 病毒 真菌 原虫的感染风险 与高剂量的糖皮质激素相比 低剂量的糖皮质激素即使延长使用时间 也不会增加感染风险 骨骼和肌肉的不良反应 期大剂量应用 能促进蛋白质分解和抑制蛋白质合成 造成负氮平衡 使肌组织水肿和纤维性变 引起肌萎缩 并能增加钙 磷排泄 抑制成骨细胞活动力 造成骨质疏松 尤其是儿童及绝经期后妇女更易发生 为防治骨质疏松宜补充维生素D vitaminD 钙盐和双磷酸盐等 消化道溃疡 糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶分泌 减少胃粘液分泌 对抗纤维组织增生 并加强蛋白质分解代谢和抑制蛋白质合成 使胃粘膜失去保护和修复能力 故能诱发或加剧溃疡病 甚至引起出血或穿孔的危险 为防止这一反应 可加用制酸药 心血管不良反应 长期应用糖皮质激素 由于可导致钠 水潴留和血脂升高 可诱发高血压和动脉粥样硬化 内分泌和代谢异常 长期大量应用糖皮质激素可引起物质代谢和水盐代谢紊乱 出现类肾上腺皮质功能亢进综合征 如浮肿 低血钾 高血压 糖尿 皮肤变薄 满月脸 水牛背 向心性肥胖 多毛 痤疮 肌无力和肌萎缩等症状 一般不需特殊治疗 停药后可自行消退 但肌无力恢复慢且不完全 低盐 低糖 高蛋白饮食及加用氯化钾等措施可减轻这些症状 此外 糖皮质激素由于抑制蛋白质的合成 可延缓创伤病人的伤口愈合 在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡 使生长发育受到影响 神经精神不良反应 糖皮质激素可引起多种形式的行为异常 如欣快现象常可掩盖某些疾病的症状而贻误诊断 又如神经过敏 激动 失眠 情感改变或甚至出现明显的精神病症状 某些病人还有自杀倾向 此外 糖皮质激素也可能诱发癫痫发作 停药反应 1 医源性肾上腺皮质功能不全 这是由于长期应用激素能反馈性抑制脑垂体前叶促肾上腺皮质激素分泌 从而引起肾上腺皮质萎缩和功能不全 2 激素停用后综合征 短期大量激素治疗突然停药后24 48小时 可出现发热 恶心呕吐 肌肉 骨骼 关节酸痛 甚至虚脱 这是体内激素浓度突然下降所致 这时可再使用 3 反跳现象 白内障和青光眼 糖皮质激素能诱发白内障 全身或局部给药均可发生 白内障的产生可能与糖皮质激素抑制晶状体上皮Na K 泵功能 导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关 糖皮质激素还能使眼内压升高 诱发青光眼或使青光眼恶化 全身或局部给药均可发生 眼内压升高的原因可能是由于糖皮质激素使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀 阻碍房水流通所致 慢作用药物 环磷酰胺甲氨喋呤硫唑嘌呤生物制剂 环孢素A来氟米特霉酚酸酯羟氯喹 环磷酰胺 为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物 是临床常用的烷化剂类免疫抑制剂 可用于治疗各种自身免疫性疾病 即能抑制细胞增殖 非特异性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞 限制其转化为免疫母细胞 环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物 可干扰DNA及RNA功能 尤以对前者的影响更大 它与DNA发生交叉联结 抑制DNA合成 对S期作用最明显 环磷酰胺 骨髓抑制膀胱毒性性腺毒性致畸性 消化道反应肝脏毒性皮肤改变肿瘤肺间质纤维化 骨髓抑制 骨髓抑制为最常见的毒性 白细胞往往在给药后10一14天最低 多在第21天恢复正常 血小板减少比其他烷化剂少见 最低值1 2周 一般维持7 10天 3 5周恢复 膀胱毒性 当大剂量环磷酰胺静滴 而缺乏有效预防措施时 可致出血性膀胱炎 表现为膀胱刺激症状 少尿 血尿及蛋白尿 系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致 但环磷酰胺常规剂量应用时 其发生率较低 长期使用也可致膀胱纤维化 应用时应鼓励患者多饮水 大剂量应用时应水化 利尿 同时给予尿路保护剂美司钠 性腺毒性 环磷酰胺可引起生殖系统毒性 如停经或精子缺乏 降低睾丸间质细胞功能 女子卵巢损伤 消化道反应 最常见的不良反应是恶心 呕吐 发生率大约为60 90 这也是病人不能耐受的主要原因 虽然5 HT阻断剂胃复安可以减轻这一不良反应 但应密切注视随之而来的神经抑制作用 肝脏毒性 本品可剂量依赖性的引起肝损伤 这可能是由于环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛 acrolein 的肝脏毒性作用 引起肝细胞坏死 肝小叶中心充血 并伴随氨基转移酶升高 皮肤改变 不论是单独使用或与其他药物合并使用 本品均影响毛囊细胞的分裂 对头发 毛囊均有明显毒性 用药后引起脱发的程度是剂量相关的 停药后可逐渐长出新发 由于本品可以抑制口腔粘膜的快速增殖 引起口腔炎 也可引起药物性皮炎 与其他药物合并使用 也偶见指甲脱落和色素沉着 致畸性 孕妇用药须慎重考虑 特别在妊娠初期的三个月 由于环磷酰胺有致突变或致畸胎作用 可造成胎儿死亡或先天性畸形 本品可在乳汁中排出 在开始用环磷酰胺治疗时必须中止哺乳 甲氨喋呤 属抗叶酸代谢药物 能抑制体液免疫反应 因可影响叶酸还原酶 使嘌呤和嘧啶核甙酸的生物合成发生障碍 导致DNA缺乏 使免疫母细胞不能产生小淋巴细胞和浆细胞 因而抑制迟发超敏反应和体液抗体的产生 在抑制免疫所需的剂量下无明显抗炎作用 甲氨喋呤 消化道症状肝脏毒性肺损伤 骨髓抑制中枢神经系统毒性 消化道症状 胃肠道反应 包括口腔炎 口唇溃疡 咽喉炎 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 消化道出血 食欲减退常见 偶见伪膜性或出血性肠炎等 肝功能损伤 包括黄疸 丙氨酸氨基转移酶 碱性磷酸酶 谷氨酰转肽酶等增高 长期口服可导致肝细胞坏死 脂肪肝 纤维化甚至肝硬变 骨髓抑制 主要为白细胞和血小板减少 贫血巨幼细胞性和全血细胞减少 发生率小于5 明显的全血细胞减少发生率 如出现血液改变 应补充亚叶酸 周围血象如白细胞低于3500 mm3或血小板低于50000 mm3时不宜用 肾功能损伤 大剂量应用时 由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病 此时可出现血尿 蛋白尿 尿少 氮质血症甚或尿毒症 肺损伤 长期用药可引起咳嗽 气短 肺炎或肺间质病变 出现肺间质病变 应停药 呼吸支持 应用糖皮质激素 中枢神经毒性 可能出现视力模糊 眩晕 头痛 意识障碍 甚至嗜睡或抽搐等 大剂量甲氨蝶呤引起神经毒性的发生率为 左右 羟氯喹 本品为4 氨基喹啉类用于治疗系统性红斑狼疮 皮肌炎和干燥综合征等的药物 其作用机理干扰细胞功能 抑制 淋巴细胞功能 影响单核和巨噬细胞的抗原过程 影响炎症过程和免疫连锁反应 羟氯喹 眼部病变皮肤和头发受损神经系统症状肠胃道反应 眼部病变 眼球调节反射障碍 角膜沉积出现虹视现象 视网膜病变 皮肤和头发受损 头发变白 脱发 瘙痒 皮肤及粘膜色素沉着 皮疹 荨麻疹 麻疹样 苔藓样 斑丘疹 紫癜 离心形环形红斑和剥脱性皮炎 神经系统症状 兴奋 神经过敏 情绪改变 梦魇 精神病 头痛 头昏 眩晕 耳鸣 眼球震颤 神经性耳聋 惊厥 共济失调 肠胃道反应 食欲不振 恶心 呕吐 腹泻及腹部痛性痉挛 但未见消化道出血 来氟米特 来氟米特是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂 其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性 从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成 体内外试验表明本品具有抗炎作用 来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物而产生 成人活动性类风湿性关节炎 来氟米特 肝损伤皮疹 瘙痒 消化道反应白细胞下降可逆性脱发 肝损伤 严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用 用药前及用药后每月检查ALT 检测时间间隔视病人具体情况而定 如果用药期间出现ALT升高 调整剂量或中断治疗的原则 1 如果ALT升高在正常值的2倍以内 继续观察 2 如果ALT升高在正常值的2 3倍之间 80 120U L 减半量服用 继续观察 若ALT继续升高或仍然维持80 120U L之间 应中断治疗 3 如果ALT升高超过正常值的3倍 120U L 应停药观察 停药后若ALT恢复正常可继续用药 同时加强护肝治疗随访 多数病人ALT不会再次升高 消化系统损伤 腹泻 胆结石 结肠炎 食管炎 气胀 黑便 咽炎 唾液腺肥大 牙龈炎 口腔炎和牙齿排列不整齐 沙利度胺 本品作用机制推测有免疫抑制 免疫调节作用 通过稳定溶酶体膜 抑制中性粒细胞趋化性 产生抗炎作用 尚有抗前列腺素 组胺及5 羟色胺作用等 研究表明 沙利度胺可调节由 TNF 诱导的其他细胞因子的分泌 从而调节机体免疫的状态 沙利度胺通过下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗 降低白细胞表面整合素亚基的合成 抑制白细胞的移行和黏附 从而减轻炎症反应 沙利度胺 致畸作用周围性神经炎嗜睡 口干 致畸作用 球范围内大约曾有12000名因沙利度胺引起先天性畸形的患者 与妊娠期间服用沙利度胺密切相关 尤其是妊娠的第三周至第五周 最具有特征性的是手足的畸形 包括拇指畸形或发育不全 桡骨发育不全 海豹肢 或上 下肢缺如 无耳 面瘫 小眼 眼肌瘫痪等 此外 还可能发生神经管畸形 肾脏畸形 食管瘘 十二指肠狭窄或闭锁 肛门闭锁 阴道阻塞 中线性血管瘤等 周围神经炎 主要为感觉改变 先发生于足部 延及手部 常呈袜套状分布 远端较重 不延至膝 肘以上 常表现为感觉异常 包括感觉减退 感觉过敏及迟钝 肌肉痛和触痛 麻木 针刺感 灼痛 绷紧 手足发冷 苍白 腿部瘙痒和红掌等 霉酚酸酯 霉酚酸酯阻断嘌呤核苷酸的经典合成途径 对 淋巴细胞具有高度选择作用 主要用于治疗系统性红斑狼疮及狼疮肾炎 类风湿关节炎 系统性血管炎等 霉酚酸酯 胃肠道反应骨髓抑制感染 胃肠道反应 较轻微 主要有恶心 呕吐 腹泻 便秘及消化不良 偶可发生严重不良反应如胆囊炎 出血性胃炎 肠穿孔 胰腺炎及肠梗阻 骨髓抑制 包括贫血 白细胞减少及血小板减少 其中以贫血和白细胞减少最常见 感染 MMF可引起机会性感染 最常见的是巨细胞病毒感染 其次为HSV感染 带状疱疹及念珠菌感染 生物制剂 发生慢性炎症性疾病时 肿瘤坏死因子TNF 在体内过量表达 导致骨 软骨和组织炎症损伤 在炎症免疫性疾病中发挥了重要的病理生理学作用 TNF抑制剂可以中和TNF 被批准用于多种免疫相关疾病的治疗 包括类风湿关节炎 RA 银屑病关节炎 PA 和强直性脊柱炎 AS TNF 抑制剂 感染 感染 有可能引起全身多系统感染 因此 有慢性及反复发作感染病史的患者 特别是罹患结核病 慢性乙型及丙型病毒感染和老年肺部感染患者 有活动期表现时必须禁止使用该药 患者在使用依那西普的过程中若出现明显的感染迹象 应当及时停药并密切观察 秋水仙碱 和中性粒细胞微管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能 包括抑制中性粒细胞的趋化 粘附和吞噬作用 抑制磷酸酯酶A2 减少单核细胞和中性白细胞释放前列腺素和白三烯 抑制局部细胞产生白细胞介素6等 从而达到控制关节局部的疼痛 肿胀及炎症反应 主要用于治疗痛风 秋水仙碱 胃肠道症状肌肉 周围神经病变骨髓抑制休克致畸 消化道反应 是最常见的副作用 许多痛风病人在服用秋水仙碱后出现恶心 食欲减退 呕吐 腹部不舒适感以及腹泻 有的病人因恶心呕吐或者腹泻较为严重而无法坚持用药 骨髓毒性反应 主要是对骨髓的造血功能有抑制作用 导致白细胞减少 再生障碍性贫血等 致畸性 文献报道2例Down综合征婴儿的父亲均为因家族性地中海热而有长期服用秋水仙碱史者 肌肉 周围神经病变 肌肉 周围神经病变 有近端肌无力和 或 血清肌酸磷酸激酶增高 在肌细胞受损同时可出现周围神经轴突性多神经病变 表现为麻木 刺痛和无力 肌神经病变并不多见 往往在预防痛风而长期服用者和有轻度肾功能不全者出现 休克 表现为少尿 血尿 抽搐及意识障碍 死亡率高 多见于老年人 别嘌醇 本品为抑制尿酸生成药物 对黄嘌呤氧化酶有抑制作用 从而阻断了黄嘌呤生成尿酸的过程 血中尿酸盐浓度降低 尿中尿酸的排出也减少 同时次黄嘌呤及黄嘌呤可溶性化合物增加 避免尿酸结晶的沉积 也可促进尿酸盐的溶解 防止发展成慢性痛风性关节炎或肾脏病变 别嘌醇 皮疹胃肠道反应骨髓抑制肝肾功能损伤 皮疹 皮疹可致剥脱性皮炎 大疙性表皮松解等严重不良反应 甚至可以致死 胃肠道反应 包括腹泻 恶心 呕吐和腹痛等 骨髓抑制 白细胞减少 或血小板减少 或贫血 血液中单项白血球减少者占3 左右 全血细胞减少发生率不足0 9 该药的骨髓抑制与用药剂量有一定关系 肝肾功能损伤 别嘌醇可阻止黄嘌呤转为尿酸 使尿中黄嘌呤浓度增加 黄嘌呤在酸性尿中溶解度很低 所以长期接受别嘌醇治疗 可致黄嘌呤肾石症和肾功能不全 肾功能不全时用量可根据肌酐清除率减少 肌酐清除率每分钟10 20ml时每日用量为0 2g 每分钟3 10ml时 为0 1g 每分钟小于3ml时 则每隔24小时以上给药0 1g 在用别嘌醇的病人中转氨酶及转肽酶升高者约占5 10 但发生真正药物性肝损害者极少 多数患者转氨酶增高是其他病因引起的 苯溴马隆 本品属苯骈呋喃衍生物 为促尿酸排泄药 作用机制主要是通过抑制肾小管对尿酸的重吸收 从而降低血中尿酸浓度 苯溴马隆 皮疹肝肾功能损害肾结石形成 皮疹 风团 斑疹 潮红 瘙痒等皮肤过敏症 肝肾功能损伤 中至重度肾功能损害者 肾小球滤过率低于20ml min 及患有肾结石的患者禁用 发生严重的细胞溶解性肝损害 双磷酸盐 双磷酸盐是焦磷酸盐分子的稳定类似物 双磷酸盐可以通过抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用 抑制破骨细胞成熟 抑制成熟破骨细胞的功能 抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集而发挥治疗作用 双磷酸盐 流感样症状胃肠道反应血液系统改变 流感样症状 包括骨痛 9 1 发热 7 2 疲乏 4 1 寒战 2 8 以及关节痛和肌痛 约3 胃肠道反应 常见恶心 呕吐 食欲减退 少见腹泻 便秘 腹痛 消化不良 胃炎 口干 服药后至少30分钟内及当日进食前 避免躺卧 以免引起食管不良反应 食管炎 食管溃疡和食管糜烂 罕见伴有食管狭窄 骨坏死 应用双膦酸盐治疗的患者发生骨坏死 主要是颌骨坏死 这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后 颌骨坏死的发生有多种危险因素存在 包括癌症疾病本身 合并治疗 如化疗 放射治疗和皮质激素 与并发症 如贫