病例-对照研究

病例对照研究 Case-control study & Retrospective study 病因概念的发展 远古时代 ： 鬼神和天意，求神灵保佑 ； 19世纪： 瘴气学说 (miasma theory)； Pasteur， Henle&Koch： 生物学致病因素的单一病因论 ； 现代病因学 ： 多因论 现代流行病学的病因和危险因素概念 Lilienfeld：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。 MacMahon：因果关联可定义为：事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别（ X）的频率或特性，就会引起另一类别（ Y）的频率或特性的改变，这样 X就是 Y的原因。 概率论因果观 ：流行病学的病因一般被称为危险因素（ risk factor）， 体现了多病因论的思想 。 病因模型 (1) 流行病学三角 （ epidemiologic triangle)： 病原物、宿主、 环境 传染病的病因研究有较强的适用性 不适用于多病因的慢性疾病 图 11-1. 流行病学三角 病因模型 (2) 轮状模型 （ wheel model） ： 外环：生物因素、理化因素、社会环境 内环：宿主（遗传内核） 各部分的相对大小可随不同 的疾病而有所变化 图 11-2. 轮状模型 病因模型 (3) 疾病因素模型 ： 内外两个层次 :外围的远因和致病机制的近因 ； 可操作性 强 ，具有实践上的指导意义 社会经济因素 生物学因素 环境因素 医学生物学因素 疾病 心理、行为因素 （致病机制） 卫生保健因素 图 11-3 疾病因素模型 病因模型 (4) 病因链与病因网络模型 -1970年，MacMahon等 ： 该模型认为 ， 根据流行病学三角 、 轮状模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因 ，这些病因相互存在联系 ， 按时间先后联接起来就构成一条 病因链 （ chain of causes） ， 当多条病因链存在相互联系 ， 交错联接起来时就形成 病因网 （ web of causation） ， 它提供了因果关系的完整路径 。 WHO2005年主要慢性病的病因链 直接病因（ direct causes） 间接病因（ indirect causes） 根本的社会经济 、 文化 、政治和环境因素 全球化 城市化 人口老龄化 共有的可改变 危险因素 不健康饮食 体力活动少 吸烟 不可改变的 危险因素 年龄 遗传 中间危险因素 高血压 高血糖 血脂异常 超重 /肥胖 主要慢性病 心脏病 脑卒中 肿瘤 慢性呼吸系统 疾病 糖尿病 图 11-4 主要慢性病的病因链 图 11-5 健康的社会决定因素概念框架 WHO SDH（ social determinants of health） 概念框架 表 11-1 寻找病因的指南清单 一 、 宿主因素 1.先天的 基因 、 染色体 、 性别 2.后天的 年龄 、 发育 、 营养状况 、 体格 、 行为类型 、 获得性免疫 、 既往病史 二 、 环境因素 1.生物的 病原体 、 感染动物 、 媒介昆虫 、 食入或接触的动植物 2.化学的 营养素 、 天然有毒动植物 、 化学药品 、 微量元素 、重金属 3.物理的 电离辐射 、 噪声 、 振动 、 气象 、 地理 （ 位置 、 地形 、 地质 ） 4.社会的 社会 /人口 （ 人口密度 、 居室 、 流动 、 都市化 、交通 、 战争 、 灾害 ） 、 经济 （ 收入 、 财产 、 景气 ） 、 家庭 （ 构成 、 婚姻状况 、 家庭功能 ） 、 生活方式 、 饮食习惯 、 嗜好兴趣 （ 烟 、 酒 、 茶 、 运动 、 消遣 ） 、 教育文化 、 医疗保健 、 职业 （ 种类 、场所 、 条件 、 福利 、 劳保设施 ） 、 政治 、 宗教 、风俗 病因作用的联接方式 （ 1） 单因单果 模式 多因单果模式 单因多果模式 多因多果模式 病因作用的联接方式 （ 2） I多因单果病因模式 II单因多果病因模式 III多因多果病因模式 图 11-6 病因作用的联接方式示意图 二、 病因与危险因素研究 的 基本过程与方法 发现病因线索 在临床实践过程中，可以通过 描述性研究 ，如病例报告、病例系列、监测数据、横断面调查等各种方法，并结合可能利用的临床资料和一些背景资料，进行 流行病学三间发布 的描述和分析，从中 发现病因线索 。 美国 Herbst医生 的 阴道腺癌 研究 我国 2008年的 “ 奶粉事件 ” 美国 Vincent纪念医院的 Herbst医生 1966-1969年期间接诊 7例 15 22岁的阴道腺癌患者 阴道癌在女性生殖系统肿瘤中仅占 2%，且主要发生 在 50岁以后，通常属于鳞状上皮细胞型。 腺癌只占阴道癌的 5% 10%。 1930 1965年间 68例阴道癌中只有 2例为阴道腺癌。 如此 罕见 的少女阴道腺癌病 集中 出现，使 Herbst这位 妇产科医生怀着极大的兴趣开始了对病因的探究。 另：我国 2008年奶粉事件 提出病因假设 对于 不明病因疾病 进行病因学研究，首先必须依据该疾病在人群中的分布特点、临床表现、病理损害的定位及其损害的程度，现有水平的各种化验、检查结果，作出一系列的 排除诊断 ，然后 检索相关文献 ，在进行 系统综合分析 的基础上，作出可能的“ 假设 ” 诊断 ，这就是要提出的病因假设。 美国 Herbst医生 的 阴道腺癌研究 病例对照研究 筛选可疑致病因素 初步形成病因假设 多次病例对照研究，广泛搜集生物学证据 强化病因假设 生物学证据包括动物实验、致病机理、常规或特殊化学检查 前瞻或回顾性队列研究、干预研究甚至动物模型 检验和 /或验证病因假设 检验和 /或验证病因假设 描述性流行病学能确定疾病或健康状况在不同时间、地点和人群的分布特点。通过这些观察，流行病学家能够提出疾病模式的原因假设及增加疾病风险的因素假设，但很少能检验假设。必须应用分析性流行病学来检验假设。 分析性流行病学的主要特征是有对照组。 2003年美国宾夕法尼亚发生的甲肝暴发事件。 病例 -某一餐馆就餐 - 发病 salsa 94% 未发病 salsa 39% Salsa中未熟的洋葱是传染源（病因） FDA发布未熟的洋葱和甲肝危险性的建议性公告 1843年 Guy向统计学会报告 -最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系 1844年 Louis的著作 最早出现病例对照研究的概念 1926年 Lane Claypon 报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究 一 、 研究简史 1947年 Schreck和 Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系 1947年 Hartwell 输血与肝炎关系的研究 1950年 Doll和 Hill 吸烟与肺癌的研究 20世纪 60年代以来 孕妇服用反应停 （ thalidomide） 与婴儿短肢畸形 母亲吸烟与先天性畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 经期使用月经棉与中毒性休克综合征 小剂量电离辐射与白血病 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系 三、研究实例 实例 1. 吸烟与肺癌的病例对照研究 英国和威尔士的死亡登记中 肺癌死亡人数上升 1922-1947 死亡增长 15倍 1940-1944 与 1921-1930年比，死亡率增加 6倍 原因：汽车废气排放 焦油路面的灰尘 大气污染 吸烟 问题：如何探索病因？ 实例 2 福建省安溪县食管癌高发区，年食管癌标化死亡率男、女分别为 61.84/10万和 42.65/10万，而我国食管癌年平均标化死亡率为 14.59/10万。当地是乌龙茶的主产地，大多居民有饮茶习惯，且茶烫。饮乌龙茶是否与食管癌高发有关？ Question: (1)可以采取何种流行病学方法验证上述假设？优先选择哪种？为什么 ? (2）该流行病学研究方法研究对象的来源有哪些？如何分组？ （ 3）在研究中主要收集哪些资料？ （ 4）研究结果如何分析，能得出什么结论？能否据此结果判断暴露因素与食管癌间是否存在因果关联？该研究方法最主要的缺陷是什么？ （ 5）除了比较病例组和对照组饮茶率不同外，还可从哪些方面来分析饮茶与食管癌的关系？ 第二节 基本原理 选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患该疾病的人群（具可比性）作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种（些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究。 暴露 （ Exposure） 指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态。调查者发现具有某一特征的人群比没有该特征的人群更容易患某病，则特征被认为与此病存在关联。这些因素、特征或状态即为暴露因素。 暴露因素 可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的；可以是有害的，也可以是有益的。可以是物理的或化学的，也可以是生物的或非生物的。是研究者所关心的任何因素，也称研究变量。 如： 人口因素：年龄、性别或种族 体质因素： BMI、血型、某种基因型、疾病家族史、 行为因素：吸烟、饮酒、饮茶、少食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。 环境因素：特殊职业暴露、环境污染 危险因素 （ risk factor） 能影响人群发病率变动的内外环境因素。 病例对照研究特点 观察性 即研究者不给研究对象以任何干预，只是客观地收集对象的暴露情况 , 观察方向由 “ 果 ”及 “ 因 ” 即已知对象患病或未患病，再追溯其可能有关的原因设立对照 。 回顾性 设立对照组 无法确定因果关系 病例对照的应用范围： 探索疾病可疑的危险因素 深入检验某个或某些病因假设 评价防治措施的效果 优点： 适合罕见疾病和慢性病病因研究；省时、省力、充分利用信息；一次研究可探索多种可疑因素。 缺点： 选择性偏倚和回忆偏倚控制难度大；难以完全控制外部变量。难以证实因果关系。 第三节 病例对照研究的设计与实施 (一 )病例的选择 来源 医院病例资料；社区人群资料 类型 新发病例 新近发生，回忆准确，首选 现患病例 回忆易受到影响，但数量多 死亡病例 误差大，极少利用 病例的规定 诊断明确，尽量使用金标准 ，统一诊断标准 （ 二）对照的选择： 选择原则： 来自产生病例的总体人群 ， 经相同诊断为不患所研究 的疾病 。 对照来源： a 医院其它病人（但不能患与欲研究因子有关的疾病） b 病例周围的人（家人、同胞、同事、邻居） c 社区健康人群中随机抽样（代表性好，工作难度大） 三、病例对照研究的分类与实施 （一）按设计分类： 成组病例对照研究（非匹配） 匹配病例对照研究 成组匹配与个体匹配 ： 以对结果有干扰作用的某些因素或特征作为配比因素，使对照组与病例组在配比因素上保持相同的一种限制方法。目的：提高研究效率， N减小，统计检验效率增加 ，控制混杂因素的作用 。 匹配病例对照研究 ： 频数 /成组匹配（ frequency matching) ，要求配比的因素所占的比例，两组一致 个体匹配（ individual matching) 以个体为单位匹配 ， 1： 1的匹配称配对， 1： 2，1： 3， 1： R的匹配称匹配或配比。 匹配的注意事项： 匹配过头 (overmatching)：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。 匹配的变量应当一致到什么程度，取决于变量性质、实际可能与必要。 一般多只匹配 age、 gender，其他因素须慎重 (二 )衍生的研究类型 巢式病例对照研究 单纯病例研究 病例时间对照设计 病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法 ， 有其各自的优势与不足 ， 而且这些优势与不足相互补充 ， 因此 ， 在实践过程中产生了一些新的研究类型 ， 结合使用这两种方法 ， 扬长避短 。 病例 -队列研究 病例交叉研究 巢式病例对照研究（ nested case control study） 基本原理 : 按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用 随 访 : 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止 匹配 : 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择 1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本 资料处理 : 按匹配病例对照研究方法处理资料 例： 1992年 Ross用巢式病例对照研究 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 18244名中年男性队列中发现 22例肝癌 每例配 5或 10个对照 检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素 B1及其代谢产物和 DNA加成物的 OR值经调整混杂因素后，为 3.8(1.2 12.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据 病例 -队列研究（ case-cohort study） 基本原理 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组 观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组 与随机对照组进行比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本 病例 -队列与巢式病例对照研究的 区别 对照是随机选取，不与病例进行匹配 随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析 病例 -队列与巢式病例对照研究的 区别 对照是随机选取，不与病例进行匹配 随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析 病例 -队列与巢式病例对照研究的 优点 因果关系清楚 资料可靠 论证强度高 省时省力省钱 适合于分子流行病学研究 病例病例研究（ case case study） （单纯病例研究或病例系列研究） 背 景 1994年 Piegorseh、 Begs等提出 遗传与环境的关系 交互作用 病例对照研究和队列研究的效率费用 应用前提条件 在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生 所研究疾病为罕见病 (此时可用 OR来估计 RR值 ) 研究示意图 单纯病例研究 环境暴露 基因型 病人 + - + - + - OR=ad/bc 当 OR1时 , 有正相乘模型交互作用 当 OR=1时 , 无相乘模型交互作用 当 OR0.05或 0.01，以表示暴露与结局有无联系，但联系得强度如何，要计算 OR 212122)2(nnmmNNbcad 212122 )(nnmmnbcad 暴露与疾病的关联强度 OR值的意义： OR=0.91.1， 暴露与疾病无关联或无影响 。 OR1， 正关联 ， 暴露为危险因素 。 OR = 0.6 0.8； 1.2 1.6 弱联系 OR = 0.4 0.5； 1.7 2.5 中度联系 OR 5%)。 (七