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系统综述和Meta分析 SystematicreviewandMeta analysis 1 无论对于临床和预防工作者 还是卫生管理者 甚至病人来说 研究证据都是他们进行决策的重要的信息来源之一 系统综述 systematicreview 被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段 Meta分析 Meta analysis 作为系统综述中使用的一种统计方法 过去20年间在医学研究领域也得到了广泛的应用 2 文献查全率不高没有列出被排除的试验病人的特征范围 诊断标准和治疗范围不明确对资料的可合并性的检验较差 引言 目前发表的系统综述和Meta分析存在问题 3 对潜在偏倚的控制和检测不足统计分析不规范缺少对原始研究的质量评价 未改变方法进行敏感度分析缺少对发表偏倚的检测缺少对结果应用价值的评估 4 第1节概述 一 简史系统综述的思想最早可以追溯到17世纪瑞利勋爵 LordRayleigh 1842 1919 最早描述这样一种方法1898年Gould进一步明确1904年Pearson首次提出数据合并的概念20世纪20年代 Fisher介绍了对若干独立试验结果的P值进行合并的方法 5 1955年 首次发表关于治疗的有效率Meta分析的文章1976年 英国心理学家Glass首次将合并统计量的文献综合研究称为Meta分析20世纪70年代 Chalmers医生经过10年的努力 对产科常规使用的226种诊疗方法进行了系统综述 由此开启了循证医学的序幕 6 二 基本概念 系统综述 systematicreview 是指针对某个主题进行的二次研究 在复习 分析 整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行 综述过程要依照一定的标准化方法 一个系统综述研究可能只包括一种类型的研究 也可是不同研究方法的综合 7 一个好的系统综述应具备下列主要特征 1 清楚地表明题目和目的2 采用综合检索策略3 明确的研究入选和排除标准4 列出所有入选的研究5 清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析6 阐明所有排除的研究的原因7 如果可能使用meta分析合并合格的研究的结果8 如果可能对合成的结果进行敏感性分析9 采用统一的格式报告研究结果 8 叙述性综述系统综述研究问题 涉及范围较广常集中于某一问题文献来源 不全面明确 常为多渠道检索方法 常未说明有明确检索策略文献选择 有潜在偏倚有明确选择标准文献评价 方法不统一有严格评价方法结果合成 定性研究定量研究结论推断 有时遵循研究依据大多遵循研究依据结果更新 不定期更新依据新试验定期更新 与传统文献综述的区别 9 Meta分析 Meta after morecomprehensive secondary 希腊词 我国翻译为后分析 荟萃分析 元分析 综合分析Meta分析 以综合研究结果为目的 通过查阅文献收集与某一特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果所进行的统计分析优点几个 甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发表研究结果进行整合后所得到的综合结果 证据 更有说服力目前 国外文献常常将系统评价与Meta 分析交叉使用 狭义 只是一种定量合成的统计处理方法 10 系统评价与Meta分析的关系 系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并 Meta分析 是否做Meta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性Meta分析也并非一定要做系统评价 因为其本质是一种统计学方法包含有对具同质性的多个研究进行Meta分析的系统评价称为定量系统评价如果纳入研究不具有同质性 则不进行Meta分析 而仅进行描述性的系统评价 此类系统评价称为定性系统评价 11 综述 Meta 分析 系统综述 12 一 海量信息需要整合美国国立医学图书馆制作的Medline文献数据库 每年有近40万条医学文献 中国生物医学文献数据库也每年16万条文献量 世界上与医学有关的光盘数据库还有 荷兰医学文摘 化学文献 美国科学引文索引 美国生物学文摘 等 三 为什么要进行系统综述和Meta分析 13 二 避免 只见树木不见森林 由于存在抽样误差 加之研究对象 设计等方面的不同 即使针对同一问题的研究结果常常不一致 如果根据一个或几个研究结果制定决策 可能会只见树木不见森林 导致决策失误 系统综述是根据预先提出的某一具体临床或预防问题 对全部相关的研究结果进行收集 选择和评估 得出科学的综合性结论 14 三 克服传统文献综述的缺陷传统的文献综述往往是定性的 且依赖与综述者的主观分析 注重结果统计学上是否有意义 系统综述和Meta分析克服其缺陷 具有如下功能 1 对同一问题可提供系统的 可重复的 客观的综合方法 2 定量综合 3 通过对同一主题多个小样本研究结果的综合 提高原结果的统计效能 解决研究结果的不一致性 改善效应估计值 4 回答原来各研究未提出的问题 15 四 连接新旧知识的桥梁在没有系统回顾已有的研究前就着手一项新的研究 就有可能做已经有答案的研究 设计新研究时 应该充分了解前人曾做过什么研究 毫无疑问 系统综述是连接新旧知识的桥梁 16 四 目前发表的系统综述和Meta分析存在问题 1没用纳入全部的相关研究2不能提取全部相关数据3发表偏性 Publicationbias 4用于合并统计的临床终点定义不明确 17 注意 Meta 分析只是一个统计工具 它不可能将那些本身有问题的研究结果 合成一个好的结果Meta 分析仅仅是系统综述中一个部分 18 第二节步骤和方法 拟定研究计划收集资料根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估提取信息 填写过录表 建立数据库计算各独立研究的效应大小异质性检验敏感性分析总结报告 19 一 拟定研究计划 拟定研究计划即是要阐明本次系统综述和Meta分析的目的 检验假设 特殊注意的亚组 确定和选择研究的方法和标准 提取和分析资料的方法和标准等 20 1 明确研究目的 明确目的就是要弄清研究要解决什么问题 因此 要做系统综述和Meta分析首先要会提出问题 一个研究问题一般要包括下列内容 病人或疾病类型 patient problem 干预 intervention 或暴露 比较 comparison 感兴趣的结局 outcome 这种问题格式称PICO格式 按此格式提出的问题精炼且容易回答 21 2 确定文献的入选和排除标准 要根据研究目的确定文献的入选和排除标准 当研究目的确定后 即可初步确定文献的纳入和排除标准 如疾病的诊断标准 研究对象的特征 暴露或干预的明确定义 是否排除伴发疾病 研究类型是仅限于随机化对照试验还是包括观察性研究 对文章的语种有无限定 观察时间和终点是什么 22 3 拟定一个标准的资料摘录表 摘录表内容是为回答研究问题服务的 所以一些关键的问题一定要在摘录表上反映出来 比如研究类型及文献质量 样本量 研究对象基线特征 干预的内容 结局指标等 另外 还有文献的一般资料也要在摘录表中反映出来 如杂志名称 作者姓名及单位 研究资金来源等 由于一般资料可能影响摘录者对文章质量的评价 是否对摘录者隐瞒这部分内容也应事先规定 如果采用盲法 可以复印原文 将文章标题页的内容覆盖 再由摘录者提取研究资料 23 二 收集资料 资料收集的原则是多途径 多渠道 最大限度地收集文献 可以通过检索电子数据库 如Medline Embase及CochraneLibrary 国内的中国期刊全文专题数据库 中国科技数据库及中国生物医学数据库等 临床试验登记注册系统 手工检索相关期刊与书籍 收集灰色文献 查找会议摘要 联系相关领域专家 检索互联网 查找参考文献和引文等进行全面的文献检索 24 值得注意的是 即使利用最好的Medline系统进行检索也只能获得2 5的相关文献 还有未正式发表的所谓 灰色文献 greyliterature 也是非常重要的 因为这些文献中可能包含阴性结果 由于阴性结果一般较少被投稿和发表 其他来源的资料对这些未发表的试验也较少提及 因此若系统综述只包括那些有限的已发表的试验 可能会导致假阳性结果 25 三 根据入选标准选择合格的研究 通过各种途径 尤其是计算机检索查到的文献可能很多 必须根据本次研究的入选和排除标准进行仔细的筛选 挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析 由于收集的资料可能很多 可借助文献管理软件 如Endnote软件 进行文献筛选和管理工作 26 四 复习每个研究并进行质量评估 系统综述和Meta分析是对原有结果的再分析 只有从高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论 所以 要对拟纳入的文献进行认真复习和质量评估 27 评估文献质量一般要包括三方面内容 1 方法学质量 研究设计和实施过程中避免或减少偏倚的程度 2 精确度 即随机误差的程度 一般用可信限的宽度表示 3 外部真实性 研究结果外推的程度 28 随机对照试验的方法学可以考察 1 受试者分组是否真正随机 2 随机方案是否隐藏 3 是否详细说明入选标准 4 组间基线是否可比 5 研究过程中是否使用了盲法 6 对失访 退出及不良反应病例是否进行了详细记录 是否报告了失访原因 7 是否采用了意向分析法 ITT 分析结果 8 患者的依从性 compliance 如何 29 记分为1 5分 1或2分 低质量 3 5分 高质量 随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法 2分 不清楚试验描述为随机试验 但没有告知随机分配产生的方法 1分 不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化 0分 RCT质量评价的Jadad量表 30 盲法 恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法 2分 不祥试验称为双盲法 但未交代具体的方法 1分 非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当 0分 31 失访与退出 具体描述了撤除与退出的数量和理由 1分 未报告撤除或退出的数目或理由 0分 32 五 提取信息 填写过录表 建立数据库 经过质量评估的文献信息按事先制定的资料摘录表提取相应信息 可用Epidata软件进行资料提取 注意在资料信息提取和计算机录入时应双人独立进行 核查过程中遇到不同之处应经过讨论决定 信息提取完后可进一步用SPSS SAS Excel等软件建立数据库 数据库建立后就可进行统计分析 得出结果 分析软件可用Cochrane分析软件ReviewManager 网址 www cochrane org 等 33 六 计算各独立研究的效应大小 数据录入后可采用相应的公式计算各独立研究的效应大小 通常两组间比较时 连续变量用平均差值表示效应大小 二分变量用率差 ratedifference 比值比 OR 相对危险度 RR 相对危险度降低 RRR 需治疗人数 NNT 等来表示效应的大小 如保肝药预防抗结核药致肝损伤随机对照研究文献综述中结局是肝损伤病例数 属二分变量 可用OR RR RRR或NNT等表示效应大小 34 7 异质性检验 异质性检验即统计量的齐性检验 是Meta分析的重要环节 一般认为当P 0 10时 各独立研究结果一致性较好 采用固定效应模型 fixeffectmodel 进行分析 如果存在异质性 调查者对资料的汇总就要慎重 若合并资料仍然具有临床意义 可采用随机效应模型 randomeffectmodel 分析 但如果异质性严重 建议不要进行Meta分析 而应寻找异质性的来源 35 异质性的来源一般存在三方面 1 临床异质性 如对象特征 诊断 干预 对照 研究地点 评价结局等不同 2 方法学异质性 研究设计与质量不同 3 统计学异质性 不同试验中观察到的效应 其变异性超过了机遇本身所致的变异性 因此 当异质性严重时 研究者可以根据异质性的来源进行亚组分析 或进行敏感性分析 或考虑协变量的影响进行Meta回归分析等 36 八 敏感性分析 既然Meta分析是对多个结果的综合 那么各独立研究结果的不同影响着合并的结果 会不会有某个研究或某些研究对合并的结果产生质的影响呢 要回答这个问题就需要做敏感性分析 37 敏感性分析是检查一定假设条件下所获得结果的稳定性的方法 其目的是发现影响Meta分析研究结果的主要因素 解决不同研究结果的矛盾性 发现产生不同结论的原因 敏感性分析最常用的方法是分层分析 即按不同研究特征 如不同的统计方法 研究的方法学质量高低 样本量大小 是否包括未发表的研究等 将各独立研究分为不同组后 按Mental Haenszel法进行合并分析 再比较各组及其与合并效应间有无显著性差异 38 如图1为四项研究甘草酸单铵类药物预防抗结核化疗性肝损伤效果的随机对照实验的合并结果图 若假设赵勇华等的研究由于干预药物的给药途径与其他研究不同而认为可能对合并的效应值有影响 就可以在排除赵勇华等的研究后再看其他三个研究的合并值 如图2 与图1结果比较发现Meta分析的合并OR值点值一致 95 可信区间重叠 即结果未发生本质的改变 该研究可以与其他三项研究合并 39 40 研究结果 线宽表示其95 CI 研究结果点估计值 其大小代表该研究在Meta分析中的权重 无效应线 各个研究合并后的效应估计 41 九 总结报告 Meta分析的结果可以使用直观的图示方法 如图1 表示 图中水平线代表每个研究的结果 线中间的方块代表研究结果的点估计值 方块的大小代表该研究在Meta分析中的权重 线宽代表研究结果的95 可信区间 垂直线代表 无效应线 如果一个研究水平线穿过垂直线 表明该研究结果的95 可信区间包含1 说明研究的效应在比较的两组间差异无显著性 图中的菱形块代表各个研究合并后的效应估计值 该综合值也可以有95 可信区间 42 需要注意的是 系统综述尤其是Meta分析由于是对原各研究成果的统计合成 它不仅不能排除原始研究中存在的偏倚 而且在文献查找和选择过程中 如果处理不当 还会引入新的偏倚 导致合并后的结果歪曲了真实的情况 偏倚的种类主要包括发表偏倚 定位偏倚 引用偏倚 多次发表偏倚和有偏倚的入选标准等 43 Meta分析检查上述偏倚的最佳途径先根据一个基本的入选标准收集全部的研究再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析检查偏倚的程度漏斗图分析 funnelplots 计算失效安全数 fail safenumber Nfs 偏倚的检查 44 漏斗图相对于样本量的效应值 是以研究的效应估计值作为横坐标 样本量作为纵坐标画出的散点图漏斗图分析根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无 一 漏斗图分析 45 图8 3针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析 TangTL 1999 如果Meta分析中没有偏倚 图形构成一个对称的倒置 漏斗 如果图形呈现明显的不对称 表明偏倚可能存在 见右图 样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内 样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内 46 定义Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转用途估计发表偏移的程度P为0 05和0 01时计算公式如下 二 失安全数 意义失安全数 说明Meta分析的结果越稳定 结论被 研究个数 各个独立研究的 值 推翻的可能性 47 第3节Meta分析常用统计模型和统计方法 Meta分析中主要有两部分要应用统计方法 一是对纳入的个研究结果进行异质性检验 又称一致性检验 齐性检验 二是根据异质性检验结果选用固定效应模型或随机效应模型对个研究的统计量进行加权合并 可用Meta分析软件Revman4 2进行分析 48 一 固定效应模型 固定效应模型 fixedeffectsmodel 假设各独立研究是来自同一总体的样本 各研究间的差异只是由抽样误差引起 一项个体研究内部的方差与另一项个体研究内部的方差相等 方差齐性 主要统计方法包括Mantel Haenszel法 Peto法和GeneralVariance Based法 49 该模型在实际应用中最为广泛 对于分类变量资料 效应指标常使用比值比 OR 相对危险度 RR 或危险差 riskdifference RD 对于数值变量资料 效应指标一般使用加权均数差 weightedmeandifference WMD 或标准化均数差 standardizedmeandifference SMD 50 1 二分类变量资料实际应用中多用Peto法 1 计算第i个研究的ORi 2 异质性检验 heterogeneitytest 目前常用Q统计量检验法 无效假设为纳入的各个研究的效应量均相同 51 其中ai治疗组的实际阳性人数 Ei为理论阳性数 52 Q指服从于自由度为K 1的 2分布 若P 表明各研究的效应指标不相同 存在异质性 支持随机效应模型 若P 尚不能认为各研究的效应指标不相同 是同质的 支持固定效应模型 53 3 计算合并OR合并及其95 可信区间 54 阿司匹林治疗心肌梗死的5个临床试验 55 56 V 5 1 4 P 0 05 异质性检验无统计学意义 说明各研究间效应量是同质的 采用固定效应模型进行分析 57 58 59 60 2 数值变量 连续变量 资料 以标准化均数差值为效应量di 第i个治疗组和对照组的均数分别为x1i x2i 方差分别为s1i2 s2i2 两组合并方差为si 计算过程如下 1 计算效应量di 61 2 计算合并效应量d合并及其95 可信区间 62 3 异质性检验 63 某降血脂药物疗效的分析 64 10 3 65 P 0 05 5个研究间同质 采用固定效应模型 66 67 二 随机效应模型 目前主要采用D L法 与固定效应模型相比 二者主要步骤完全相同 唯一不同的只是需要事先计算研究间方差 重新校正每个研究的权重 68 一 建立新的系统评价 1 建立新的题目名 Title 启动ReviewManager软件后 在 Treeview 的树状窗口中 用鼠标单击Reviews 69 在单击鼠标右键选Add 70 这时系统在 Review 图标下建立了一个 Newreview 分支产生 同时产生 Title Newreview 对话框 然后在 Title 信息框输入研究信息的名称 aspirinformiocardialinfarction FleissJL的阿斯匹林 aspirin 预防心肌梗死的研究资料为例 使用ReviewManager软件对该资料进行Meta分析 71 72 选择 save 保存按钮如果出现 Markchange 时可以用鼠标点击 Don taskmeagaininthisRevMansession 前的方框进行选择然后按ok键 close返回到 Treeview 这时系统在Review图标下 Newreview 分支本例为 aspirinformiocardialinfarction 73 74 在 Treeview 窗口中 用鼠标点击用户定义分支名aspirinformiocardialinfarction前的 号 可逐级展开其下级分支 如图所示 75 2 建立封面在上面展开的图中双击 Coversheet 再在其五个小分支中再双击 Reviews 栏目 76 然后如下图 在 Reviews 对话框中 使用者可逐个编辑和输入其 Contacts Co reviewers Contribution 内容 完成后单击 Save 存盘 单击 Colse 退出返回主窗口 注 如出现Markchange其处理方法同上 77 78 二 撰写系统评价全文1 建立系统评价的正文双击封面上 如上图 的 Textofreviewers 进入系统评价的正文撰写 其主要内容如图所示 用户可以在RevMan中逐步录入相应内容 也可以在Word中录入并进行拼写检查后 然后copy到 Textofreviewers 相应项中来 79 80 2 建立系统评价的参考文献在 Treeview 窗口中 用鼠标点击用户自定义分支名aspirinformiocardialinfarction前的 号 逐级展开 若用户的目的 仅仅是利用该软件来进行Meta