ASCOLC

2015ASCO 肺癌研究进展,NP-AVS-2015.06-007 Valid Until 2017.06,专业资料,仅供医药专业人士参考,声明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。厄洛替尼在中国的适应症为2：厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。,1 贝伐珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限公司 2013-01-21.2 盐酸厄洛替尼片说明书. 上海罗氏制药有限公司 2013-12-05.,免疫篇,8010: （POPLAR）MPDL3280A vs 多西他塞二三线治疗NSCLC P7LBA109： （CheckMate 057） Nivolumab vs 多西他塞治疗非 鳞NSCLC P258009：（CheckMate 017）Nivolumab vs 多西他塞治疗鳞癌 P487503：（CheckMate 032）Nivolumab加或不加Ipilimumab治疗SCLC P657502：（KEYNOTE-028） Pembrolizumab (MK3475) 用于SCLC P798012： PD-L1表达在EGFR突变和ALK重排NSCLC中的发生率及临床 相关性 P94,靶向篇,新辅助7528：（GASTO 1001）贝伐联合培美卡铂新辅助治疗 P1177539： RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变 P126一线8056：（WJOG 5910L）贝伐跨线治疗nqNSCLC P1448000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC P1568041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗 OS结果 P170,靶向篇,二三线治疗8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLC P1868008：Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC P2068019：Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC （美国/加拿大裔） P225检测8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效 P237其它：7500（MAPS）贝伐联合CP vs CP in MPM P252,免疫篇,8010: （POPLAR）MPDL3280A vs 多西他塞二三线治疗NSCLCLBA109： （CheckMate 057） Nivolumab vs 多西他塞治疗非 鳞NSCLC8009：（CheckMate 017）Nivolumab vs 多西他塞治疗鳞癌7503：（CheckMate 032）Nivolumab加或不加Ipilimumab治疗SCLC7502：（KEYNOTE-028） Pembrolizumab (MK3475) 用于SCLC8012： PD-L1表达在EGFR突变和ALK重排NSCLC中的发生率及临床 相关性,对比Atezolizumab （MPDL3280A）和多西他赛用于NSCLC二三线治疗的随机II期研究 （POPLAR）的疗效、安全性和预测标志物结果,Efficacy, Safety and predictive biomarker results from a randomized Phase II study comparing atezolizumab (MPDL3280A) vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR),NSCLC: 8010,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,肺癌的免疫治疗,肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗,1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 20132Chen DS et al.CCR 2012,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,Atezolizumab 是一种抑制PD-L1与PD-1和B7.1结合的人源化的抗-PDL1抗体,抑制PD-L1/PD-1以及PD-L1/B7.1相互作用可以恢复T细胞抗肿瘤活性并增强T细胞的启动靶向于PD-L1可以保留PD-L2/PD-1之间的相互作用，因此潜在的保持了周围免疫的平衡对于NSCLC，Atezolizumab (抗-PDL1；MPDL3280A)已经展现出其可观的反应率，并且该反应率与肿瘤细胞（TC）和/或 肿瘤浸润细胞（IC）上PD-L1的表达相关；（Spigel et al., ASCO 2015; Horn et al., ASCO 2015; Liu et al., ASCO 2015）,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,NSCLC TC和IC上PD-L1的表达是Atezolizumab潜在的预测标志物,肿瘤细胞（TC）中内源性PD-L1的表达,肿瘤浸润免疫细胞（IC）中适应性PD-L1的表达,POPLAR研究中PD-L1表达水平以及TC/IC的重叠,SP142 IHC检测方法对于TC和IC上PD-L1表达都是敏感且特异的不同的TC和IC亚组分成四个界值水平a（Gettinger et al., ASCO 2015）TC 和IC上PD-L1的表达能够独立预测治疗反应（Horn et al. and Spigel et al.,ASCO 2015）,aTC分值为肿瘤细胞的比例，IC分值为肿瘤区域面积的比例；TC3或IC3=TC50%或IC10% PD-L1+；TC2/3或IC2/3=TC或IC5% PD-L1+；TC1/2/3或IC1/2/3=TC或IC1% PD-L1+；TC0或IC0=TC和IC1% PD-L1+,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：一项随机All-comer II期研究,转移性或局部晚期NSCLC（2L/3L）经过含铂化疗治疗进展N=287,分层因素：PD-L1 IC表达（0 vs.1vs.2vs.3）组织学（鳞癌vs 非鳞癌）既往化疗线数(1 vs 2),Atezolizumab1200mg IV q3w直到临床无效,多西他赛75 mg/m2 q3w直到疾病进展,R1:1,主要研究目的：评估PD-L1选择人群和ITT人群的OS次要研究目的：评估PD-L1选择人群和ITT人群的PFS，ORR和DOR评估安全性,中期分析基于至少随访10个月的153例事件,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：基线特征ITT人群,数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：PD-L1 表达亚组中期OS,a亚组HR未分层；ITT人群HR分层数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：所有患者的有效性ITT人群中期OS（N=287）,a分层HR值数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：PD-L1表达亚组TC3或IC3中期OS（N=47）,TC3,IC3,A未分层HR值数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：PD-L1表达亚组TC2/3或IC2/3中期OS（N=105）,A未分层HR值数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：PD-L1表达亚组TC1/2/3或IC1/2/3中期OS（N=195）,A未分层HR值数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：PD-L1表达亚组TC0或IC0中期OS（N=92）,A未分层HR值数据截止时间：2015年1月30日,TC0和IC0,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：PD-L1 表达亚组中期PFS,a亚组HR未分层；ITT人群HR分层数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：确认的总体反应率和反应持续时间,a仍在治疗中，未经历PFS事件数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR: 安全性汇总,5级AE事件：Atezolizumab(n=6)：心衰，肺炎，溃疡出血，气胸，肺栓塞，血栓多西他赛(n=5)：败血症(n=2)，死亡a（n=2），急性呼吸窘迫综合症,安全性人群包含接受任何治疗任何剂量的患者a原因不明数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,POPLAR：所有原因导致的AE（两组差异5%）,AE谱与之前研究一致对于Atezolizumab，其他免疫相关AE（任何级别）包含：AST升高（4%）ALT升高（4%）肺炎（2%）结肠炎（1%）肝炎（1%）,干皮症，胃炎和指甲问题为其他的多西他赛组发生率高出5%的不良反应安全性数据包含接受任何治疗任何量的患者数据截止时间：2015年1月30日,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,总结,随机II期研究POPLAR显示出一种趋势: PD-L1表达增加与生存延长相关TC3/IC3患者（PD-L1表达水平最高）：OS HR=0.46TC0/IC0患者（小于1%PD-L1表达）：OS HR=1.12，相对于多西他赛可能不会产生获益ITT人群 ：OS HR=0.77中期数据基于最短10个月的随访使用高敏感性和高特异性的SP142 IHC方法检测TC和IC上的PD-L1，并且证实其可作为Atezolizumab在NSCLC的预测性诊断标志物与化疗，Atezolizumab耐受性良好，且安全性数据同之前研究一致,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,Atezolizumab未来在NSCLC中的研究,一项关于Atezolizumab单药用于2L/3L患者的随机III期研究正在进行（OAK；NCT01846416）一项关于Atezolizumab与化疗联合用于未经选择的NSCLC患者的1b期研究显示了67%的ORR，并且耐受性良好（NCT016339709）。（Liu et al.,ASCO 2015)多项关于化疗联合Atezolizumab用于NSCLC患者1L治疗的III期研究正在进行（NCT02409342；NCT02367781；NCT02367794）,Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010,Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的随机III期临床研究：CheckMate 057试验结果,Phase III, Randomized Trial (CheckMate 057) of Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Non-squamous (non-SQ) Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC),LAB 109,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,背景,晚期非鳞NSCLC患者含铂双药化疗进展后治疗选择有限。多西他赛二线治疗非鳞NSCLC历史数据为:中位OS 810.4月; ORR: 8.914.5%Nivolumab, 是一种完全人源化的IgG4 PD-1抗体, 对于NSCLC不同组织学类型具有持久的抗肿瘤活性及可控的安全性在III期研究CheckMate 017中Nivolumab显示对于晚期肺鳞癌患者具有OS获益该项全球随机III期研究旨在评估Nivolumab对比多西他赛用于含铂双药化疗失败后的晚期非鳞NSCLC患者的疗效及安全性,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,Nivolumab作用机制,肿瘤浸润淋巴细胞表面PD-1的表达与其细胞因子生成减少以及效应功能降低有关Nivolumab与T细胞表面的PD-1结合，从而阻断PD-L1/PD-L2触发的免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤功能。,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,CheckMate 057（NCT01673867）试验设计,主要研究终点：OS次要研究终点：ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估生活质量 (LCSS),分层因素：既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数 (二线 vs 三线),通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准,a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST 1.1进行评估,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,随机1:1,统计学考量,分段混合分布模型被用来解释mOS 9.8个月对比8个月的非等比例的风险比需要442例死亡事件来确保90%的效力和5%的I类错误发生率；在发生380例死亡事件（占总死亡事件86%）后进行一次中期分析由独立数据监督委员会监督安全性及疗效确保OS分析结果符合预先设定的统计显著性边界, 且一致认为nivolumab组OS优于多西他塞组,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,基线特征,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,78% (455/582)随机患者的肿瘤标本PD-L1表达可量化 基线PD-L1表达量在两组之间均衡,a多西他塞组有1例患者ECOG PS=3, b疾病晚期/转移/复发后接受治疗的次数, c1例患者既往接受过1次新辅助治疗,主要研究终点: OS,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,预设亚组OS分析,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,所有随机化患者：Nivolumab n=292; 多西他塞 n=290,ORR,根据RECIST 1.1, Nivolumab组有71例患者(24%) PD后继续治疗16例患者观察到非常规的获益 (未记录在最佳缓解中)+代表删失值,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,a根据双侧分层Cochran-Mantel-Haenszel 检验b所有缓解患者结果 (nivolumab: n=56; 多西他塞: n=36)c 最后一次肿瘤评估时仍持续缓解,PFS,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,OS: 根据基线PD-L1表达量,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,OS和PFS风险比: 根据PD-L1表达,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,ORR: 根据PD-L1表达,无论PD-L1是否表达以及表达量的高低，nivolumab组中位缓解持续时间较多西他塞组更长aCR+PR评估采用RECIST1.1标准。疾病缓解要求被确认(研究者评估)NE=未评估,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,治疗及安全性汇总,a数据锁库时无5级不良事件报告; 数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;b1例死亡事件归因于nivolumab (脑炎) , 与数据锁库后nivolumab使用改变有关 c多西他赛组1例患者因为药物毒性死亡(4级发热性中性粒细胞减少),Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,治疗相关AE (发生率10% ),a数据锁库时无5级不良事件报告; 数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,治疗相关AE (特别关注),特别关注AE：与免疫反应潜在相关的不良事件，需要密切关注或干预包括发生率2.5%不良事件a数据锁库时无5级不良事件报告; 数据锁库后nivolumab组有1例5级不良事件;,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,总结,Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂 死亡风险下降27% (HR=0.73; P=0.0015)与多西他赛相比，Nivolumab显著提高ORR (P=0.0246)PD-L1从最低的表达水平(1%)开始即对nivolumab疗效有预测价值在不同的PD-L1表达组中均显示, Nivolumab组中位OS几乎是多西他赛组两倍不表达PD-L1的患者两组OS无差异表达PD-L1的患者Nivolumab组ORR几乎是多西他赛组三倍Nivolumab安全性优于多西他赛, 与既往研究保持一致CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多西他赛的III期临床研究,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,Back Up,流程图,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,基线EGFR, ALK, MET及KRAS状态,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,缓解患者特征,a 最后一次肿瘤评估时仍持续缓解条形图代表PFS,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,安全性: 根据5%PD-L1表达水平,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,后续治疗,后续接受多西他塞治疗比例：Nivolumab组23%；多西他塞组5%后续治疗定义为: 首次用药时/之后开始的治疗(若患者未接受治疗则从随机化开始),Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,Nivolumab(抗程序性死亡受体-1)对比多西他赛用于经治晚期或转移性非小细胞肺癌鳞癌III期临床研究：CheckMate 017,A Phase III Study(CheckMate 017) of Nivolumab (Anti-Programmed Death-1) vs Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous (SQ) Cell Non-Small-Cell Lung Cancer(NSCLC),NSCLC：8009,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,背景介绍,NSCLC鳞癌患者预后较差，与非鳞NSCLC患者相比，鳞癌患者在一线治疗进展后的可选方案也很有限1,2；二线多西他赛治疗临床疗效一般，毒性反应较大2-8； - 中位OS 5-8个月, ORR 3-9%Nivolumab是一种可抑制免疫检测点PD-1通路的完全人源化IgG4抗体，在经治晚期或转移性NSCLC各组织学类型中都显示了良好的疗效和安全性9,10； II期单臂临床研究(CheckMate 063;NCT01721759)显示了在复发 NSCLC 鳞癌患者中Nivolumab的临床疗效（中位OS 8.2个月，1年OS率41， ORR 15） 本项随机全球III期临床研究，评估了Nivolumab对比多西他赛治疗一线含铂双药化疗失败晚期NSCLC鳞癌患者的疗效与安全性。,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,1.Heist RS,et al. JTO.2012;7:924-22; 2.NCCN Guidelines. NSCLC. V4 2015; 3.Fossella FV,et al. JCO,2000;18:2354-62 4.Shepherd FA et al. Clin Oncol.2000;18:2095-103; 5. Hanna et al. JCO.2004;22: 1589-97; 6. Reck M, et al. Ann Oncol.2014;25:27-39; 7.Garassino M, et al. Lancet Oncol. 2013;14:981-8; 8.Kim ES,et al. Lancet. 2008;372: 1809-18; 9.Gettinger SN, et al. JCO2014.58.3708; 10.Rizvi NA, et al. Lancet Oncol.2015;16(3):257-65.,Nivolumab作用机制,肿瘤浸润淋巴细胞PD-1的表达，与降低细胞因子产物和T细胞效应功能有关11。Nivolumab与T细胞表面PD-1受体结合后，阻断PD-L1/PD-L2介导的负性信号调节通路，恢复T细胞抗肿瘤功能1214。,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,CheckMate 017研究设计,按计划进行OS中期分析截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86死亡事件 )根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P10 例。Bars代表95%区间。Bars与0不交叉则意味着与基线对比改变显著。,治疗和安全性,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,中位治疗周期：Nivolumab组8个周期(148)，多西他赛组3个周期(129),a Nivolumab组无5级AE发生。b 1患者出现ALT/AST升高，脂肪酶升高，肌无力综合征或皮疹；2患者出现肺炎。C 末梢神经病变(3%)和疲劳(2%)。d 间质性肺部疾病，肺出血和脓毒症各1例。,治疗相关的不良反应(10%),DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,特别关注的不良反应1,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,1 特别关注的不良反应：潜在的需频繁监测或干预治疗的免疫相关不良反应,结论,Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于多西他赛的PD-1抑制剂。 降低41死亡风险(HR 0.59;P=0.00025) 1年OS率：42 vs 24% - 中位OS: 9.2月vs 6.0月 所有次要终点中一致性观察到Nivolumab较多西他赛的优效性。 ORR：20 vs 9% (P=0.0083) 1年PFS率：21 vs 6.4%; 中位PFS：3.5月 vs 2.8月(HR 0.62; P=0.0004) Nivolumab疗效获益与PD-L1表达水平无相关性。Nivolumab安全性良好，优于多西他赛，与以往研究数据一致。美国FDA 2015.3.4日批准Nivolumab用于转移性NSCLC鳞癌一线含铂双药化疗后进展的二线适应症。,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,Nivolumab加或不加Ipilimumab用于复发性小细胞肺癌I/II期研究（ CheckMate 032 ）,Phase I/II Study (CheckMate 032) of Nivolumab With or Without Ipilimumab for Treatment of Recurrent Small Cell Lung Cancer (SCLC),SCLC：7503,Antonia Scott, et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,简介,小细胞肺癌（SCLC）患者大多对一线化疗反应良好，但是大多数疾病复发后二线治疗疗效差1，2Nivolumab为全人源化IgG4 PD-1免疫检测点抑制剂抗体，在晚期非小细胞肺癌中显示了生存获益，并具有可管控的安全性数据3-4Nivolumab和Ipilimumab联用在其他瘤种显示了非常有希望的疗效5-6,Antonia Scott, et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,Ipilimumab和Nivolumab作用机制,CTLA4在T细胞表面表达，并抑制T细胞活化7Ipilimumab阻断CTLA-4通路，进而诱导抗肿瘤免疫7肿瘤渗透T淋巴细胞表面表达PD-1与7-12,CheckMate 032研究设计,既往接受过=一线化疗，其中包括含铂方案用于一线治疗后疾病进展的SCLC患者（n=128）(未根据PR-L1表达进行选择),Nivolumab 3mg/kg IV 每两周一次（n=40）,Nivolumab 1mg/kg+ Ipilimumab 1mg/kg IV 每3周一次共4个周期（n=3）,Nivolumab 1mg/kg+ Ipilimumab 3mg/kg IV每3周一次共4个周期（n=47）,aNivolumab 3mg/kg+ Ipilimumab 1mg/kg IV每3周一次共4个周期（n=38）,Nivolumab 3mg/kg IV每两周一次,首要研究终点：ORR（RECIST标准）次要研究终点：安全性探索性终点：PFS, OS, 生物标记物分析,数据库锁定时间：2015-02-16,a 该队列患者数据将在今后报道,Antonia Scott, et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,基线患者特征,Antonia Scott, et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,药物暴露与患者处置,*在Nivolumab 1+ Ipilimumab 3组有1例患者死于重症肌无力,a 1例患者发生了3-4度边缘系统脑炎，高血糖症，口腔炎；b 1例患者发生了3-4度腹泻，重症肌无力，肺炎和心肌病，1例患者发生了甲状腺功能减退，高血糖症和ALT升高,Antonia Scott, et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,治疗相关不良反应（=5%患者）,2例患者发生了2度边缘系统脑病（ Nivolumab组和Nivolumab + Ipilimumab组各1例），并在接受了免疫抑制治疗后缓解； Nivolumab组1例患者发生了4度边缘系统脑病，并且在免疫抑制治疗后未缓解,Antonia Scott, et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,临床有效性总结,*在17例SD患者（ Nivolumab + Ipilimumab）中，7例在数据库锁定后确认为PR，导致ORR更新为32.6%，在nivolumab单药治疗组没有更新,a 合并了Nivolumab 1+ Ipilimumab1和Nivolumab 1+ Ipilimumab3队列数据， Nivolumab 1+ Ipilimumab3队列中，4例患者在数据库锁定时未进行首次肿瘤评估。b1例患者因脊柱转移需手术治疗，c1例患者因无相关性AE死亡，1例患者因重症肌无力死亡，1例患者因PD死亡，d1例患者因无相关性AE导致永久停药并且未进行基线后肿瘤评估,Antonia Scott, et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,肿瘤负担的变化,a 合并了Nivolumab 1+ Ipilimumab1和Nivolumab 1+ Ipilimumab3队列数据，仅包括了基线时有靶病灶并且进行超过一次治疗中肿瘤评估的患者（ Nivolumab 组 n=34, Nivolumab + Ipilimumab组n=40 ）,二线治疗患者亚组分析（基于对铂类的敏感）,a 合并了Nivolumab 1+ Ipilimumab1和Nivolumab 1+ Ipilimumab3队列数据，仅包括了二线治疗并在基线时有靶病灶并且进行超过一次治疗中肿瘤评估的患者（ Nivolumab 组 n=14, Nivolumab + Ipilimumab组n=26 ）,肿瘤反应（PD-L1表达）,a 合并了Nivolumab 1+ Ipilimumab1和Nivolumab 1+ Ipilimumab3队列数据，未评估的原因包括：标本质量欠佳，标本不确定或未获得,总生存,a 合并了Nivolumab 1+ Ipilimumab1和Nivolumab 1+ Ipilimumab3队列数据,结论,Nivolumab单药治疗及nivolumab+ipilimumab联合应用的安全性数据与既往应用与其他瘤种相一致，并可以根据现有的安全性指南进行处理综合症（边缘系统脑炎）和自身免疫性疾病（重症肌无力）需要密切监控Nivolumab单药治疗及nivolumab+ipilimumab联合应用治疗既往至少接受过一线治疗的SCLC患者显示出疗效并疗效持久无论对铂类敏感或者耐药/抵抗的患者均显示出疗效无论PD-L1的表达水平如何均显示出临床疗效Nivolumab单药治疗及nivolumab+ipilimumab联合应用将在未来的SCLC临床研究中继续探索,Antonia Scott, et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,参考文献,Pembrolizumab (MK3475) 用于广泛期小细胞肺癌:KEYNOTE-028研究的初步安全性及疗效结果,Pembrolizumab (MK3475) in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer:Preliminary Safety And Efficacy Results From Keynote-028,SCLC：7502,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,程序性死亡1（PD-1）和Pembrolizumab,抑制性受体PD-1与其配体，PD-L1或者PD-L2结合抑制T细胞应答肿瘤可利用此途径逃避T细胞介导的抗肿瘤活动Pembrolizumab是针对PD-1的高亲和抗体从而阻断其与PD-L1和PD-L2的结合在多种类型肿瘤中均有高度抗肿瘤活性和优良的安全性特性已在多个国家批准用于治疗黑色素瘤在大于30种的肿瘤中进行研发,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,Pembrolizumab用于胸部恶性肿瘤,KEYNOTE-001： 经治或者未治疗的NSCLC （N=495）1，2全人群分析ORR：19.47%OS：中位生存12.0月PD-L1高表达人群 （50%的肿瘤细胞）ORR：45.2%OS：中位值未到达KEYNOTE-028： 恶性胸膜间皮瘤 （N=25）3ORR： 28%DCR：76%,Garon EB，et al. AACR 2015; 2. Garon EB et al. N Eng J Med 2015;372:2018-28;3. Alley EA, et al. 2015 AACR.,NSCLC，50% PD-L1表达,间皮瘤,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,广泛期SCLC,SCLC约占所有肺癌的15%1预后差1中位OS 8-12个月5年生存率1%3%一线治疗： 4-6周期顺铂或者卡铂+依托泊苷预防性全脑放疗2二线治疗：拓扑替康单药没有治疗能提高拓扑替康带来的15-20%ORR以及30%的1年生存率,National Cancer Institution PDQ. Small Cell Lung Cancer. http:/www. Ce/cancertopics/pdq/treatment/small-cell-lung-cancer/healthprofessional/page1.NCCN Guidelines for Small Cell Lung Cancer. Version 2.015,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,KEYNOTE-028 (NCT02054806): Pembrolizumab治疗PD-L1+进展期实体肿瘤的1b期多队列研究,*疗效评估： 前6个月每8周评价一次；之后每12个月一次主要研究终点： ORR RECICST v1.1 和安全性次要研究终点： PFS，OS，缓解时间,入组患者小细胞肺癌标准治疗无法适用或失败ECOG PS 0或者1 1个可评估病灶PD-L1阳性无自身免疫性疾病或者间质性肺病,Pembrolizumab10 mg/Kg IVQ2W,全部或者部分缓解 或疾病稳定,治疗24个月或者直到疾病进展a或不可耐受毒副反应,确定的疾病进展a或不可耐受毒副反应,中断Pembrolizumab,疗效评估*,a 如果临床稳定，患者继续使用pembrolizumab直到疾病进展。 疾病需由4周后的二次扫描确认。,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,PD-L1表达分析,肿瘤标本：留存或者新取得的未放疗病灶的粗针或者切除活检标本免疫组化：由中心实验室使用原型检测和22C3抗体克隆（Merck）阳性： 膜PD-L1在1%的癌巢或者基质阳性段的细胞中表达,PD-L1 阴性,PD-L1阳性,示例: KEYNOTE-028研究的SCLC标本PD-L1染色,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,PD-L1筛选： SCLC队列,患者进行PD-L1筛选n= 157,标本进行PD-L1评估n= 147,PD-L1阳性肿瘤n= 42,患者在2015/03/13b前接受治疗N= 20,28.6%PD-L1+,不可评估标本不足够 （n=10）,排除原因ECOG PS 不适合 （n=6）活动性脑转移a （n=1）拒绝参加研究 （n=6）其他 （n=6）,有脑转移的患者且疾病稳定超过4周可以入组1例患者错误入组，未接受任何治疗；4例患者在该截止分析日期后入组。,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,基线特征,患者可以接受过1种前期治疗不是所有的前期治疗均列于此。数据截止时间：2015/03/13,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,治疗相关副反应,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,中位随访周期： 21周 （范围，2-48）毒性反应在预期范围内，与既往经验相符一例治疗相关死亡（肠炎）,数据截止时间：2015/03/13,免疫病学相关副反应,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,无肺炎病例,数据截止时间：2015/03/13,抗肿瘤活性 （RECIST v1.1，研究者评估）,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7502.,所有确认和未确认的病例均包含在内。包括患者在首次影像学评估前即死亡或者疾病进展而停止治疗的（一项1例）或者未达到首次影像学评价的1例。数据截止时间：2015/03/13,肿瘤大小对比基线变化（RECIST v1.1， 研究者评估）,仅入组患者有1次的基线后疗效评估者（n=16）数据截止时间：2015/03/13,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,肿瘤大小对比基线纵向改变（RECIST v1.1， 研究者评估）,仅入组患者有1次的基线后疗效评估者（n=16）数据截止时间：2015/03/13,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,治疗暴露和缓解时间（RECIST v1.1， 研究者评估）,条状图的长度与末次影像学评估时间一致。入组患者有大于等于1次基线后疗效评估（n=17）。数据截止时间：2015/03/13,Patrick A Ott , et al. ASCO 2015 Abstract 7503.,起效时间中位：8.6周范围：7.7-16.1 周7例中6例截至截止分析日期仍持续有效,研究结论,在经治的，PD-L1人群中有可观的抗肿瘤活性35% ORR治疗效果持久，7例有效患者中6例治疗效果知道截止日期仍在维持中安全性和毒性反应谱与既往其他肿瘤中使用pembrolizumab的经验相似正在进行中的pembrolizumab治疗广泛期SCLC的研究NCT02359019：联合化疗后pembrolizumab维持的II期研究NCT02403920：pembrozulimab+放疗+联合化疗的I期研究,8012Clinical Correlation and Frequency of Programmed Death Ligand-1(PD-L1) Expression in EGFR-Mutant and ALK-Rearranged Non-small Cell Lung CancerPD-L1表达在EGFR突变和ALK重排NSCLC中的发生率及临床相关性,Justin FG, et al. 2015 ASCO 8012.,背景,EGFR突变和ALK重排已是NSCLC中公认的治疗靶点EGFR-TKIs或ALK-TKIs的一线治疗目前已是相应分子亚型患者的标准治疗尽管EGFR-TKIs和ALK-TKIs具有显著的抗肿瘤活性，但第一代TKIs总是会出现耐药 平均在1-2年以内如何提高有效持续时间仍需进一步探索,Justin FG, et al. 2015 ASCO 8012.,PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中的研究,靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的单克隆抗体在NSCLC是有效的NSCLC中的ORR约10-23% 1-5Nivolumab长期随访：中位有效持续时间17.0月 3如何确定有效的决定性因素仍在探索中PD-L1表达（肿瘤细胞或浸润性免疫细胞） 1-5