细胞和组织的损伤畜牧微生物整理资料

,第六章 细胞和组织的损伤,第一节 细胞组织损伤的原因和发生机制,一、生物因素二、物理因素三、化学因素四、缺氧五、免疫因素六、其他,一、生物因素,干扰代谢（病毒）破坏细胞膜（链球菌溶血素）变态反应（结核）释放毒素（白喉、伤寒）,二、物理因素,高、低温电流放射线机械伤,三、化学因素,外源性毒物、毒气内源性毒物药物,四、缺氧, 各种组织器官对缺氧的耐受性不同脑 心肝肺肾肌肉结缔组织皮肤8-10 20-60 60-180分 17小时,全身性 CO中毒、贫血局部性 冠状动脉粥样硬化, 低温可提高对缺氧的耐受性,五、免疫因素,自身免疫（类风湿、红斑狼疮、甲亢）免疫复合物（肾小球肾炎）免疫缺陷（艾滋病）,六、其他,遗传营养衰老、社会-心理-精神因素,第二节 几种重要的细胞、组织损伤机制,一、缺血、缺氧引起的损伤二、缺血、再灌注损伤三、化学物质引起的损伤,一、缺血-缺氧引起的损伤,1.可复性损伤阶段 ATP减少，高渗，细胞肿胀 糖酵解，丙酮酸增多，PH下降，染色质聚集成块 ATP继续减少，核蛋白体游离 Ga2+升高，细胞骨架变形2.不可复性损伤阶段 线粒体肿大 PH下降，溶酶体破裂，细胞自溶细胞自溶Autolysis：溶酶体释放的水解酶使细胞自身结构消化解体。某些酶的出现是器官严重受伤的标志,二、缺血再灌注损伤,一、 概念 缺血的基础上恢复血流后，组织器官 的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤ischemia reperfusion injury（IRI）。,几个概念,氧反常：用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常oxygen paradox。钙反常：预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏2分钟，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞酶释放增加，肌纤维过度收缩及心肌电信号异常，称为钙反常calcium paradox。pH反常：缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血/再灌注损伤，称为pH反常pH paradox。,原因 (Cause): 组织器官缺血基础上的血液再灌注。全身循环障碍后恢复血供：如休克微血管痉挛解除后、心脏骤停后心脑肺复苏等。组织器官缺血后血液恢复：断肢再植，器官移植。血管再通后：冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等。,缺血再灌注损伤的原因及条件,14,再灌注时损伤是必然结果吗?,影响条件 (Conditions)缺血时间侧支循环 需氧程度 再灌注条件,15,自由基的作用 钙超载 微血管损伤和白细胞的作用,缺血再灌注损伤的发生机制,16,自由基：外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。类型： 1. 氧自由基： O2 OH 2. 脂性自由基：LO LOO 3. 其它：Cl CH3 NO (ONOO-)作用：生理情况下，自由基主要参与体内的电子转移，杀菌和物质代谢。,自由基 (free radical),17,自由基的产生 (source), 线粒体： 自由基生成的主要场所之一。 自然氧化：Hb、Mb、CA等自然氧化过程中生成。 酶催化：体内存在的黄嘌呤氧化酶、醛氧化酶等。 毒物作用： CCl4、百草枯（除草剂）等。,18,Vit C、谷胱甘肽、辅酶Q,Vit E、胡萝卜素,自由基的清除 (elimination),1) 低分子清除剂,19,2) 酶性清除剂,自由基的清除 (elimination),过氧化氢酶(CAT),过氧化物酶,超氧化物歧化酶,MnSOD,CuZnSOD,生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡。,自由基的平衡 (equilibrium),21,病理情况下，如果自由基生成过多或机体抗氧化能力不足，可引发氧化应激(oxidative stress)，导致细胞损伤。,自由基的平衡 (equilibrium),黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞激活线粒体内氧单电子还原增多儿茶酚胺氧化增加,缺血再灌注时氧自由基增多的机制,23,1、破坏核酸及染色体自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡。这种作用80%为OH. 所致，因为OH. 易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变。,氧自由基的损伤作用,24,2、抑制蛋白质功能,氧自由基的损伤作用,25,氧自由基的损伤作用,3、膜脂质过氧化增强 破坏膜的正常结构，使膜的液态性、流动性降低，通透性增加；脂自由基导致离子通道功能障碍、细胞信号转导功能障碍；促进自由基及其它生物活性物质生成；导致线粒体功能抑制，ATP生成减少。,26,钙超载 (calcium overload)： 缺血组织恢复血流后，细胞内钙含量显著增高并导致细胞损伤的现象。静息状态下，细胞外Ca2+ 是细胞内Ca2+ 的104倍。细胞内Ca2+主要储存在线粒体和肌浆网。,二、钙超载,27,细胞钙稳态的维持,Ryano 受体IP3 受体,28, Na+/Ca2+交换异常细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白间接激活蛋白激酶C(PKC)活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活 生物膜损伤,缺血再灌注时钙超载的机制,1Ca2+,1Na+,1H+,Na+-H+ exchanger,1.Na+-Ca2+ 交换异常,Ca2+ overload,30,(2)生物膜损伤细胞膜损伤，对Ca2+ 的通透性增加。肌浆网膜损伤，对Ca2+ 的回摄减少。线粒体膜受损，产能降低，细胞膜和肌浆网膜能量供应不足。,（一）缺血再灌注时钙超载的机制,31,线粒体功能障碍ATP生成再灌注后，细胞内钙增加，刺激线粒体钙泵摄钙，钙与线粒体内含磷酸根的化合物结合，形成沉淀，干扰线粒体的氧化磷酸化。 激活膜磷脂酶生物膜损害钙浓度升高可激活多种磷脂酶，促进膜磷脂分解，造成生物膜的损伤。,钙超载引起再灌注损伤的机制,引起心律失常由于NaCa2交换增加，形成一过性内向性离子流，在心肌动作电位后形成迟后除极。促进氧自由基生成通过增强钙依赖性蛋白激酶活性，加速黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶。 使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏缺血再灌注后，细胞重新获得能量，在胞浆中高浓度钙的条件下，肌原纤维过度收缩。,（二）钙超载引起再灌注损伤的机制,三、高能磷酸化合物障碍,心肌短时间缺血后，发生的损伤是可逆的，如果此时得到血液再灌，细胞不至死亡，但心肌收缩功能却不能很快恢复，说明缺血及再灌注损伤的心肌有氧代谢障碍，高能磷酸化合物缺乏,再灌注时高能磷酸化合物缺乏和总腺苷酸水平减少的原因： (1) 线粒体受损 : 因缺血缺氧，线粒体产生氧自由基增多，再灌注时组织产生自由基也增多。二者均使线粒体膜发生脂质过氧化，使线粒体结构和功能受损， 表现为利用氧能力障碍，同时合成 ATP 减少。 (2)ATP 的前身物质减少 : 包括腺苷，肌苷，次黄嘌呤等，在再灌注时被血流冲洗出去，使总腺苷酸水平下降。因此如在再灌注液中补充肌苷或谷氨酸等可促进 ATP 的合成及心功能的恢复。,四、血管紧张素的作用,Ang 促进交感神经末梢释放儿茶酚胺、收缩血管、刺激醛固酮分泌、促进心肌血管平滑肌增殖和肥厚等生理作用,五、内皮素的作用,ET 促进心脏缺血再灌注损伤的机制与心肌膜上 ET 受体上调、促进胞内钙超载、 PMN 聚集、粘附、氧自由基释放及内皮细胞自稳态失衡有关,结扎犬冠状动脉造成心肌局部缺血一段时间后，再开放结扎动脉恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的血液灌流，这种现象被称为无复流现象（no-reflow phenomenon），见于心肌、脑、肾和骨骼肌等，与缺血再灌注时中性粒细胞的激活及其致炎因子的释放造成微血管损伤有关。,六、白细胞的作用,缺血-再灌注后数分钟内，血管内皮细胞和白细胞表达大量黏附分子，如P-选择素表达增加，使白细胞沿内皮细胞表面缓慢滚动，形成不稳定黏附；再灌注4h后，整合素表达增加，白细胞和内皮细胞出现牢固黏附；同时，再灌注损伤时，内皮细胞和白细胞释放具有趋化作用的炎症介质，吸引大量白细胞穿过血管壁游走到细胞间隙，导致白细胞黏附聚集。,六、白细胞的作用,39,2）血管内皮细胞与噬中粒细胞介导的再灌注损伤（微血管损伤）：血液流变学改变、微血管口径改变、微血管通透性改变。大量致炎物质使细胞损伤。,六、白细胞的作用,40,第三节 细胞、组织损伤的病理变化,可逆性损伤细胞肿胀脂肪变性透明变性淀粉样变性不可逆损伤坏死细胞凋亡,41,变性概念,细胞及间质出现异常物质或正常物质增多的现象称变性(degeneration)。 变性是可复性过程。,细胞肿胀（cell swelling）脂肪变性(fatty degeneration)透明变性（hyaline degeneration）淀粉样变性（amyloid degeneration）黏液样变性（mucoid degeneration）纤维素样变性（fibrinoid degeneration）,42,42,细胞水肿(cellular swelling)，细胞肿胀(cell swelling) 以细胞体积增大，胞浆基质内出现细微颗粒(颗粒变性，granuar degeneration)或大小不等水泡(水泡变性，vacuolar degeneration)为特征。严重时称为细胞的水样变性(hydropic degeneration)。 特征：器官肿大，失去原有光泽，故又称“混浊肿胀”（cloudy swelling) 。主要发生于实质器官。,细胞水肿概念,43,43,细胞水肿原因,感染（如肝炎、口蹄疫、水疱病、痘疹、败血症等）中毒（如砷、磷中毒）缺氧（如贫血、休克、窒息等）损伤（烧伤、冻伤等） 通常因引起线粒体能量代谢（ATP产生）异常、细胞膜钠泵受损、使细胞膜对电解质的主动运输功能发生障碍，更多的钠、钙离子和水进入细胞内，而细胞内钾离子外逸，导致细胞内水分增多，形成细胞肿胀。另外，还可能与细胞膜直接受损所致通透性增高有关。 细胞肿胀多发生于代谢旺盛、线粒体丰富的器官（肝细胞、肾肾小管上皮细胞、心肌细胞）及皮肤、粘膜上皮细胞。,44,44,细胞水肿病理变化,45,45,细胞水肿病理变化肾颗粒变性,大体：肿大、色淡混浊，切面结构模糊,组织：肾小管上皮细胞肿大，内有红色颗粒，管腔不规则变小或闭塞，毛细血管因受挤压而贫血。,46,46,细胞水肿病理变化肝水泡变性,眼观：肝脏体积增大，被膜紧张，切面膨隆，固有管道相对回缩，切缘外翻，颜色暗淡，失去正常光泽，犹如水煮过状。,镜检：细胞肿大，互相挤压，胞浆内有大小不一、形态不整的水泡，有的充满整个细胞，细胞呈网状或蜂窝状,47,47,细胞水肿病理变化鼻端、皮肤水疱,猪鼻端、皮肤及乳房部水疱,48,48,破坏细胞内线粒体和氧化酶系统,三羧酸循环不能顺利进行,中间代谢产物增多,ATP降低,能量,蛋白质代谢障碍,胞浆嗜水性增加,细胞膜Na+K+泵无能量供应，细胞内Na+升高,光镜下见颗粒状物,线粒体吸水膨胀胞浆蛋白凝集,细胞肿胀,中毒、感染缺氧发热等,细胞水肿发生机理,49,49,细胞水肿结局,A、颗粒变性为轻微变性，病因去除后可恢复正常； B、继续发展，可引起脂变、坏死等； C、严重变性时，器官功能下降。,50,50,在变性的细胞浆内，出现大小不等的游离的脂肪小滴，称脂肪变性(fatty degeneration)简称脂变。 多发生于心、肝、肾等实质器官。,脂肪变性概念,肝脂肪变性（马）肝细胞肿大，胞浆内存有较大的空泡（脂肪滴），核被压挤于胞浆的一侧 HE132,51,51,脂肪变性原因和机理,饥饿时调用脂库脂肪,大量脂肪酸进入肝脏,超过肝细胞氧化、合成能力,胆碱、磷脂、蛋白质、辅酶A、VB12、叶酸等缺乏;中毒等酶活性障碍,缺氧,感染.中毒.缺氧等,脂肪氧化障碍,细胞结构破坏,脂蛋白崩解，脂质析出形成脂滴(脂肪显现),脂肪变性（脂肪在肝细胞中蓄积胞浆内出现游离脂肪滴，多为甘油三酯）,转向合成甘油三酯,内质网中脂蛋白合成障碍,脂肪沉积在肝细胞内,52,52,脂肪变性病理变化,眼观病变：轻度或病初不明显。仅见器官色稍黄。严重时，体积肿大，边缘钝圆，被膜紧张，表面光滑，质地松软脆弱，灰黄色，切面凸起，结构模糊，触之有油腻感。显微病变：细胞浆内有数量不等、大小不匀的空泡（脂肪滴），有的相互融合，细胞的固有结构（线粒体、肌原纤维、横纹等）逐渐消失，细胞核被挤于一侧，严重的可见核浓缩、破碎、消失等。,53,53,脂肪变性病理变化肝脂肪变性,眼观：肝肿大，质脆，色土黄，切面小叶结构模糊，如同时伴有瘀血，则切面呈槟榔样花纹，称槟榔肝。严重的，肝小叶失去正常结构，如脂肪组织，称脂肪肝。,镜检：肝细胞肿胀，肝窦状隙狭窄，肝细胞中生成大小不等的脂肪滴，眼观呈空泡状。,54,54,脂肪变性病理变化肾脂肪变性,肾体积肿大，色泽淡黄，质地脆弱,（马）肾曲细管上皮细胞的胞浆内出现许多大小不等的空泡（脂肪滴）,55,55,脂肪变性病理变化心肌脂肪变性,虎斑心,（猪）在心肌纤维的原纤维之间见有呈纵行排列的细微空泡（脂肪微滴）,心肌脂肪变性(锇酸染色) Fatty degeneran of heart muscles (osmic acid stain),56,56,脂肪变性病理结局和影响,A、轻微的，病因消除，可恢复正常；B、变性器官，功能下降；C、严重时，可导致细胞死亡。,57,57,透明变性（hyaline degeneration）指细胞质、血管壁和结缔组织内出现一种同质、无结构的蛋白质样物质。可被伊红或酸性复红染成鲜红色。又称玻璃样变性。,透明变性概念,58,58,透明变性类型与病变血管壁透明变性,光镜下多见小动脉内皮细胞下出现红染、均质、无结构的物质，严重时波及中膜。血管管壁增厚，管腔变窄甚至闭塞。 动脉透明变性多因小动脉持续痉挛使内膜通透性升高，血浆蛋白经内皮渗入内皮细胞下并凝固而呈玻璃样,上图：用PAS染色的肾小球显示无定性的结节样沉淀物。结节性的肾小球硬化症其右下方有一增厚的小动脉（糖尿病患者）,脾小动脉玻璃样变性,马脾脏中央动脉壁的透明变性,59,59,透明变性类型与病变结缔组织、细胞内透明变性,结缔组织：常见于疤痕组织、纤维化肾小球、硬性纤维瘤等。眼观结缔组织灰白色，半透明，质地致密变硬，失去弹性。光镜下，纤维细胞明显减少，胶原纤维膨胀，相互融合成片状或带状均质、玻璃样物质。细胞内：又称细胞内透明滴状变。光镜下细胞内出现均质、红染的玻璃样圆滴。多见于肾小球肾炎时，肾小球毛细血管通透性升高，血浆蛋白大量滤出，曲细尿管上皮细胞吞饮了这些蛋白质并在胞浆内形成玻璃样圆滴。也可见于慢性炎症灶中的浆细胞，光镜下浆细胞内有椭圆形、红染、均质的玻璃样小体，称Russell小体（复红小体），核多被挤向一侧。,60,61,透明变性类型与病变其它组织透明变性,肝被膜透明变性（牛）肝被膜的结缔组织纤维膨胀，融合成均质粉红染的物质，其中含有少数细胞,寄生虫结节透明变性(马圆虫病)肝寄生虫结节的中心为死亡的虫体,被厚层呈透明变性的结缔组织所包绕,62,62,透明变性结局,轻度者可以恢复，但易发生钙盐沉着，引起组织硬化。 小动脉透明变性可致局部组织缺血坏死。 肾曲细尿管上皮细胞变性一般无细胞功能障碍 浆细胞复红小体可视为浆细胞免疫合成功能旺盛的标志。,63,63,淀粉样变性概念,淀粉样变性（amyloid degeneration）是指组织内出现淀粉样物质（amyloid）沉着。 淀粉样物质为一种结合粘多糖的纤维性蛋白质，纤维性蛋白主要由淀粉样轻链蛋白（由浆细胞分泌的免疫球蛋白）和淀粉样相关蛋白（由肝细胞分泌的非免疫球蛋白）构成，可被碘染成赤褐色，再加1硫酸呈蓝色，与淀粉遇碘时的反应相似，故称淀粉样物。其病因病理尚未完全清楚. 淀粉样变性分全身性和局部性两种，前者多发生于慢性化脓骨髓瘤，结核病，后者则与慢性炎有关。 常见于一些器官的网状纤维、小血管壁和细胞之间。,64,64,淀粉样变性病理变化,多见于肝、脾、肾、淋巴结。肝：眼观体积肿大，棕黄色，质脆易碎，常有出血斑点，易发生肝破裂。镜检：肝细胞索和窦状隙之间有粗细不等的粉红色均质条索，肝细胞萎缩，窦状隙受挤压而变小。脾：呈局灶性或弥漫性。中央动脉壁、脾髓细胞之间及网状纤维上有多量淀粉样物质，呈不规则形、条索、团块状。肾：主要沉积在肾小球毛细血管基底膜内外两侧，毛细血管变窄，局部细胞萎缩或消失，严重时小球被完全取代。,65,65,淀粉样变性病理变化小动脉、肾淀粉样变,心肌的小动脉壁增厚，沉积物刚果红染色为橘红色，证实为淀粉样物质,肾小球毛细血管被淀粉样物质破坏,喉息肉：鳞状上皮下嗜伊红淀粉样物质沉积,66,66,淀粉样变性影响,轻度的可恢复，重者不易恢复。因实质细胞受损、结构破坏而功能障碍。