第章药效学影响因素ppt课件.ppt

Chapter3 药物效应动力学 pharmacodynamics 1药物的基本作用Basicactionsofdrugs 一 药物作用与药理效应Drugaction pharmacologicaleffect 作用 action 药物对机体的初始作用 效应 effect 初始作用引起的机体机能改变 阿托品 M R 扩瞳 mydriasis action effect 兴奋 excitation 使机体原有功能水平 Excitation 兴奋 isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug 抑制 inhibition 使机体原有功能水平 Inhibition 抑制 isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug 指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能 而对其它功能影响很小或没有影响 形成原因 1 药物在体内的分布不均2 组织器官的结构不同3 生化功能差异意义 1 药物分类依据2 临床选药基础 药物作用的选择性 selectivity Note Selectivityisdifferentfromspecificity Forexample atropine 阿托品 blocks 阻断 M Rspecifically butithaseffectsonheart smoothmuscle eyeandglands 选择性不同与特异性 例如 阿托品特异性阻断M R 但却可影响心脏 平滑肌 眼和腺体 二治疗效果 therapeuticeffect 1 对因治疗 消除致病因素 Etiologicaltreatmentaimstoeradicate 消除 thepathogenic 致病的 factors 2 对症治疗 改善症状 Symptomatictreatmentaimstoreduce 减轻 orimprove 改善 thesymptoms 三不良反应 adversereaction 1 副作用 sidereaction 在治疗量产生的与治疗目的无关的作用 Sidereactionisunconcerned 无关 withthetherapeutic 治疗的 aimandoccurs 出现 attherapeuticdose 剂量 特点 properties 1 治疗量产生 occursattherapeuticdose 2 不严重 notserious 3 与治疗作用可以互相转化 canbetransitedtotherapeuticeffect 4 可预知 canbeforecasted 松驰平滑肌 扩瞳 阿托品 atropine 治疗作用 副作用 缓解胃肠绞痛 便秘 视力模糊 检查眼底 副作用 治疗作用 2 毒性反应 toxicreaction 用药量过大或用药时间过长引起的危害性反应 1 急性毒性 acutetoxicity Itoccursimmediatelyandfrequentlydamages 损害 thecirculation 循环 respiratory 呼吸 andnervous 神经 system 系统 2 慢性毒性 chronictoxicity Itcommonlydamages 损害 liver 肝 kidney 肾 bonemarrow 骨髓 andendocrine 内分泌 system Carcinogenesis 致癌 teratogenesis 致畸 andmutagenesis 致突变 alsobelongtothechronictoxicity Theyarealsocalledpotential 潜在 toxicity 3 后遗效应 residualeffect 血药浓度降至有效浓度以下时残存的效应 4 停药反应 withdrawalreaction 回跃反应 reboundreaction 突然停药后原有疾病加剧 5 变态反应 allergicreaction 过敏反应 hypersensitivereaction 1 与剂量无关 unconcernedwithdose 2 因药而异 因人而异 varyfromdrugtodrugandpersontoperson 6 特异质反应 idiosyncrasy 由于先天遗传异常所致的对某些药物高敏 Patientswithgenetic 遗传的 enzymedefects 缺陷 suchasglucose 6 phosphatedehydrogenase 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 deficiency 缺乏 Thedeficiencywillresultinhaemolysis 溶血 ifanoxidant 氧化剂 drug e g aspirin 阿司匹林 istaken 2药物剂量与效应关系 Dose effectrelationship 一剂量 dose dosage 极量 临床允许使用的最大剂量 有一次极量或一日极量 即用药的份量 按药物的效应由小到大 把剂量分为几种 剂量 作用强度 最小有效量 常用量 治疗量 极量 最小中毒量 最小致死量 二量效关系 dose effectrelationship 在一定的范围内药理效应与剂量成正比 量效关系常用量 效曲线 dose effectcurve D E曲线 表示 一 量反应的量效曲线 量反应 gradedresponse 药理效应的强弱呈连续增减的变化 可用具体数量或最大反应的百分率表示 如血压 bloodpressure 等 量反应量效曲线的特点 Propertiesofdose effectcurveofgraded response 1 反映效应的量随剂量而变化的情况2 效应可用实测值或最大效应百分数表示3 剂量为横坐标时 量效曲线呈长尾S形 以对数剂量为横坐标时 为对称S形 4 可通过测定药物的效价强度和效能来评价药效 LogC E E C 长尾S型曲线 对称S型曲线 100 50 Emax 图3 1药物作用的量效关系曲线 A B 曲线分析 analysisofthecurve 几个特定位点 LogC 最小有效浓度 minimaleffectiveconcentration 效能 efficacy 最大效应 maximaleffect Emax 半最大效应浓度 concentrationfor50 ofmaximaleffect EC50 斜率 较陡 药效较剧烈 较平坦 药效较温和 E 最小有效量 minimaleffectivedose 最低有效浓度 minimaleffectiveconcentration 阈剂量或阈浓度 thresholddoseorconcentration 能够引起效应的最小药量或最低药物浓度 最大效应 maximaleffect Emax 效能 efficacy 随着药物剂量的增加 药物效应增强 当效应增加到一定程度后 若继续增加剂量而效应不再增强 这一药理效应的极限称为最大效应 Efficacy 效能 referstothemaximalresponseproducedbydrug Itdependsondrug sintrinsicactivity 内在活性 半最大效应浓度 concentrationfor50 ofmaximaleffect EC50 引起50 最大效应的药物浓度 TheEC50istheconcentrationproducing50 ofthemaximalresponse Thus thelowertheEC50 themorepotentthedrug 效价强度 potency 能引起等效反应的相对浓度或剂量 即等效剂量比 Potencymeanstherelativeconcentrationsordosesofdrugsatwhichtheequaleffectisproduced Thelowertheconcentrationordose thehigherthepotency Potencyisrelatedtotheaffinity 亲和力 ofdrug 剂量 每日尿排钠量mmol 效价强度 氢氯噻嗪 呋噻米 效能 呋噻米 氢氯噻嗪 氢氯噻嗪 呋噻米 图3 2各种利尿药的效价强度和最大效应比较 环戊噻嗪 氢氯噻嗪 呋噻米 氯噻嗪 二 质反应的量 效曲线 质反应 quantalresponse 药理效应以阳性或阴性 全或无 all or none 的方式表示 如死亡或生存 惊厥或不惊厥 质反应量 效曲线的特点 Propertiesofdose effectcurveofquantal response 1 表示效应的性质随剂量变化的情况 剂量由小到大 效应从无到有 2 观察各剂量组中某效应出现的百分率 频数 3 求得所测指标的中值剂量 mediandose 进行药效及安全性评价 图3 3质反应的量 效曲线 质反应的量 效曲线 半数有效量 medianeffectdose ED50 引起50 的实验动物出现阳性反应的药物剂量 ED50isthedoseofadrugatwhich50 ofthepopulationoccurpositivereaction ThelowertheED50 themorepotentthedrug 反应数 死亡数 对数剂量 对数剂量 半数有效量 medianeffectivedose ED50 半数致死量 medianlethaldose LD50 半数致死量 medianlethaldose LD50 引起50 实验动物死亡的药物剂量 LD50isthedoseofadrugtocause50 oftheexperimentalanimalstodie ThelowertheLD50 themoretoxicthedrug LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug butitisnotaexactlyone thetherapeuticindexshouldbeconsidered 治疗指数 therapeuticindex TI TherapeuticindexistheratioofLD50toED50 TI LD50 ED50 3 药物的半数致死量与半数有效量的比值 ED50 LD50 对数剂量 效应 A药ED曲线 A药LD曲线 B药ED曲线 B药LD曲线 A药与B药的TI相等 但是否同样安全呢 可靠安全系数 certainsafetyfactor CSF CSF LD1 ED99 1安全范围 ED95 LD5之间的距离 结论 TI评价药物安全性不完全可靠 对数剂量 效应 A药ED曲线 A药LD曲线 图3 4药物效应和毒性的量效曲线 三 量效曲线的意义 significanceofdose effectcurve 1 评价药效 半数有效量 ED50 效能 efficacy 效价强度 potency 2 评价药物的安全性半数致死量 LD50 治疗指数 therapeuticindex TI 可靠安全系数 certainsafetyfactor CSF 3药物与受体 drug receptor 一受体 receptor 1 定义 definition 受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质 能与特异性配体结合 并产生效应 Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane Endogenousorexogenousligandsbindtothereceptors therebycausingactivationorinactivationofthecellandasubsequentcellularresponse 配体 ligands 内源性配体 endogenousligands 神经递质 neurotransmitters 激素 hormones 自体活性物质 autocoid 外源性配体 exogenousligands drug Neurotransmittersarechemicalsthatarereleasedfromnerveterminals diffuseacrossthesynapticcleft andbindtopre orpostsynapticreceptors Hormonesarechemicalsthat afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells canactatneighbouringordistantcells Inmanycasesthereismorethanonereceptorforeachmessenger sothatthemessengeroftenhasdifferentpharmacologicalspecificityanddifferentfunctionsaccordingtowhereitbinds e g adrenaline Receptornumberandresponsivenesstomessengerscanbemodulated 2 受体特性 characteristics 灵敏性 sensitivity 剂量小特异性 specificity 结构要求高饱和性 saturability 数目有限可逆性 reversibility 结合后可解离多样性 multiple variation 分布不同 效应不同 二受体与药物相互作用 Drug receptorinteractions 药物与受体结合并产生效应需要二个条件 1 亲和力 affinity 2 内在活性 intrinsicactivity 一 亲和力与效价强度 affinity potency 亲和力 affinity 即药物与受体结合的能力 反映药物的效价强度 亲和力大 效价强度高 D R DR E k1 k2 根据受体占领学说 药物与受体的相互作用可用以下公式表示 平衡时的解离常数为KD KD k2 k1 D R DR 当全部受体被占领时 效应达最大值Emax 当50 受体与药物结合时 KD D KD表示药物与受体的亲和力 单位为摩尔 其意义是引起最大效应的一半时 即50 受体被占领 所需的药物剂量 KD越大 药物与受体的亲和力越小 Theaffinity 亲和力 isdefinedbythedissociationconstant 解离常数 whichisgiventhesymbolKD ThehighertheKD thelowertheaffinity 亲和力指数 pD2 affinityindex pD2 lgKD Inthisway KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits pD2andaffinityareindirectratio 呈正比 在量效曲线上 亲和力指数是产生50 最大效应所对应的浓度的负对数 KD的负对数称为亲和力指数 其值与亲和力成正比 二 内在活性与效能 intrinsicactivity efficacy 内在活性 intrinsicactivity 药物与受体结合后激动受体的能力 内在活性与药物的效能成正比 常用 表示 0 1 当两药亲和力相等时 其效应强度取决于内在活性强弱 当内在活性相等时 则取决于亲和力大小 lgC E pD2 a b c 亲和力 a b c内在活性 a b c lgC E 100 50 x y z pD2x pD2y pD2z 亲和力 x y z内在活性 x y z 三作用于受体的药物分类 classificationofdrugsactingonthereceptor 一 激动药 agonist 完全激动药 fullagonist 具有高亲和力和高内在活性 1 Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy i e 1 Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors 部分激动药 partialagonist 具有高亲和力和较低的内在活性 0 1 Partialagonistshavehighaffinityandlowerintrinsicactivity 0 1 Theycannotbringaboutthesamemaximumresponseasfullagonists eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame 二 拮抗药 antagonist 具有较强的亲和力而无内在活性 0 的药物 Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem However becauseantagonistsoccupythereceptor theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction Twotypesofantagonistexist competitiveandnon competitive 竞争性拮抗药 competitiveantagonist 特点 properties 1 与激动剂可逆性竞争同一受体2 降低激动药与受体的亲和力 而不降低内在活性 3 产生何种效应取决于两者浓度4 使激动剂的量效曲线平行右移 但Emax不变5 可用拮抗参数 pA2 表示其作用强度 10mg 20mg 拮抗剂0 1mol pA2 log0 1 拮抗参数 pA2 激动药与拮抗药合用时 若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应 则加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2 pA2越大 拮抗作用越强 非竞争性拮抗药 non competitiveantagonist 特点 properties 1 与激动剂作用于不同受体2 使激动药的亲和力与内在活性均 3 使激动剂的量效曲线右移 Emax LogC E A A B LogC E A A B 四受体类型T