三氧化二砷超声雾化吸入治疗肺癌的临床观察

中国肿瘤临床与康复 2004 年 10 月第 11 卷第 5 期 三氧化二砷超声雾化吸入治疗肺癌的临床观察三氧化二砷超声雾化吸入治疗肺癌的临床观察 隋新华 1 周晋 2 孟然 2 杨宝峰 2 1 牡丹江医学院队属医院 2 哈尔滨医科大学第一临床医学院 摘要 目的观察三氧化砷 As2O3 超声雾化吸入配合全身化疗治疗肺癌的临床疗效 方法 60 例肺癌患者随机分为两组 对照组 30 例 采用 MVP 方案 21d 为一周期 2 3 周期为一疗程 试验组 30 例 在同对照组用药的基础上 将 As2O3液加入超声雾化 吸入器中吸入 每次药物配比为 生理盐水 50ml As2O3 2mg 糜蛋白酶 5mg 每日 3 次 每两次间隔 4h 共吸入砷总量 6mg d 28d 为一疗程 结果 加用 As2O3超声雾 化吸入组治疗有效率明显高于单纯化疗组 试验组 PR 纱为 46 7 对照组为 20 0 试验组 PD 率为 6 7 对照组 26 7 4 3 p0 05 结论 三氧化二砷超声雾化吸入可以 提高肺癌症的治疗耐药患者的一种辅助治疗备选方案 关键词 肺肿瘤 超声雾化吸入 三氧化二砷 中图分类号 R734 2 R730 53 文献标识码 A 文章编号 1005 8664 2004 05 0419 03 clinical lbservation on the efficacy of arsenic trioxide via ultrasonic atomizing intalation in treatment of pulmonary carcinoma SUI Xin hua ZHOU Jin MENG Ran et al Abstract Objective To evaluate the clinical efficacy of arsenic triozide As2O3 via ultrasonic atomizing inhalation combined with intravenous chemotherapy in treatment of advanced pulmonary carcinoma Methods Sixty cases with advanced lung cancer confirmed by cytology or histology alone MVP program a cycle comprised 21 days and 2to 3 cycles constituted a course Thirty cases of expenimental group in addition to MVP program were treated with As2O3 via ultrasonic atomizing inhalation saline 50 ml As2O3 2mg alpha chymotrypsin 5 mg three times a day a course comprised 28 days Results The therapeutic effective rate in expenimental group was higher than that in control group was 46 7 and that of control group was 20 0 4 8 p0 05 the PD rate of experimental group was 6 7 while that of control group was 26 7 4 3 p0 05 Conclusions Arsenic trioxide via ultrasonic atomizing inhalation had synergistic action with intravenous chemotherapy in pulmonary carcinoma treatment and at least can be used as an adjutant therapeutic method for the lung cancer patients who could not tolerate operation or radiotherapy or had developed drug resistance to chemotherapy Key words Lung neoplasm Ultrasonic atomizing inhalation Arseic troxide 在恶性实体瘤中 肺癌已成为首要危害人类健康的癌症之一 各类型肺癌对放疗和化 疗敏感性不同 肺腺癌对化疗和放疗的敏感度皆最低 给非手术适应证肺癌患者的治 疗带来困难 近年来有学者应用三氧化二砷 As2O3 对人肺腺癌细胞 AGZY 的裸鼠模型 进行干预 结果表明 肺腺癌对高浓度的 As2O3敏感 1 我们通过 As2O3局部吸入给 药方法配合全身化疗 观察 As2O3对非手术适应证肺癌患者的疗效 表 1 两组肺癌患者组织病理学类型分布 TNM 分期和 K 评分情况 例数病理组织学分型TNM 分期组别 鳞癌腺癌腺鳞 癌 小细 胞癌 细胞 癌 试验 组 301481611299 对照 组 3012718112117 资料与方法 1临床资料 我院 2001 年 9 月 2004 年 1 月经病理组织学证实的非手术适应证原发 性肺癌 60 例 男 42 例 女 18 例 年龄 40 76 岁 平均 58 5 岁 其中中心型 39 例 周围型 17 例 弥漫型 4 例 肺癌组织学类型以病理诊断为准 按 WHO 1981 年 肺癌国际分型标准分型 TNM 分期见表 1 预计生存期 6 个月 治疗前患者血常规 肝 肾功能及心电图检查均正常 2药品 三氧化二砷 As2O3 10mg 支 批号 哈尔滨伊达药业股份有限公司生产 3方法 将患者按随机表法分为两组 对照组 30 例 小细胞肺癌采用 COMVp 方案 CTX500 700mg m2 第 1 天 第 8 天 VCR1mg m2 iv 第 1 天 第 8 天 MTX7 14 mg m2 ivgtt 第 3 天 第 5 天 第 10 天 第 12 天 Vp 16 100mg d ivgtt 第 3 7 天 第 3 周重复 1 次 2 3 周期为一疗程 非小细胞肺癌用 MFP 方案 MMC4 6 mg m2 iv 第 1 天 5 Fu500 750mg d ivgtt 第 1 5 天 PDD20 40mg d ivgtt 第 1 5 天 3 4 周为 1 个周期 2 周期为一疗程 疗程结束后评定疗效及毒副反应 常规应用升白药物鲨肝醇 利血生 维生素 B4等 当外周血 WBC2 0 109 L 时应 用 G CSF 试验组 在同对照组全身用药的基础上 将 As2O3液加入超声雾化吸 入器中吸入 每次药物配比为 生理盐水 50ml As2O3 2mg 糜蛋白酶 5mg 每日 3 次 每两次吸入间隔 4h 共吸入砷总量 6mg d 雾化吸入前先饮牛奶 吸入后立 即漱口 28 为一疗程 4疗效标准 根据 WHO 1981 统一评分标准 参照 1997 年国家卫生部关于 中 药新药治疗恶性肿瘤的临床研究指导原则 疗效分为 治愈 肿瘤病灶完全消 失 3 年以上 完全缓解 PR 肿瘤病灶完全消失不足 3 年 部分缓解 PR 肿瘤病灶两径乘积缩小 50 稳定 NR 肿瘤病灶两径乘积缩小 50 或增大 25 进展 PD 肿瘤病灶两径乘积增大 25 2 毒副反应 按 WHO 抗癌药毒性反 应分级 分为 0 IV 级 观察指标 用药前后每周查血常规 定期做肝功 肾功 心电图 X 线胸片或 CT 腹部 B 超等 疗程结束后用显微支气管镜检查气管黏膜 情况 对患者生存期进行观察和随 5统计学分析 采用检验 Ridit 分析 p0 05 为有统计学意义 结果 1 两组患者疗效比较 见表 2 表 2 两组患者疗效比较 组别CRPRNRPD 试验组014 46 7 14 46 7 2 6 7 对照组06 20 0 16 53 3 8 26 7 值4 80 34 3 值0 050 050 05 两组患者治疗前均有咳嗽 咯痰 胸闷 气急 发热 乏力等主要临床症状 治疗后试验 组患者上述临床症状的改善情况较对对照组明显 由表 2 可见 两组疗效差异有显著性 试验组疗效优于对照组 说明 As2O3超声雾化吸入辅助化疗可以提高非手术适应证肺癌患 者的疗效 疗程结束后 我们用纤维气管镜检查了试验组 30 例中的 18 例患者 未见气管黏膜坏死 出血等情况发生 试验组患者在 As2O3吸入治疗过程中均未表现出吸入性砷中毒症状 试验组中肺腺癌 8 例 PR5 例 有效率 62 5 对照组中肺腺癌 7 例 PR2 例 有效率 28 6 可见 As2O3局部雾化吸入可以明显提高肺腺癌的疗效 1两组患者不良反应比较 试验组 度以上骨髓抑制发生率 36 7 11 30 对照组为 33 3 10 30 两组差异无显著性 2 0 p0 05 其他 As2O3静脉点滴时可能发生的心 电图 QT 间期延长 肝功能改变和周围神经病等 在本组病例中表现不明显 试验组与 对照组比较 差异无显著性 表 3 两组患者不良反应比较 不良反应分级 0 95 可信区间不良 反应 试验组 1 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 r 值R1值p 值 肝功 损害 2928110100000 490 41 0 630 05 ECG 改变 2625221211000 500 40 0 610 05 周围 神经 2728211100000 490 40 0 610 05 肾功 损害 2627211210000 490 38 0 590 05 恶心 呕吐 1517656621110 550 38 0 590 05 面部 浮肿 2627211111000 490 39 0 610 05 骨髓 抑制 1314666732210 500 39 0 610 05 讨论 目前 对合并有心血管疾病和慢性肺部疾病的老年肺癌患者及肺癌切除术和放疗的禁忌患 者 化疗仍然是改善症状和延长寿命的主要手段 然而 腺癌对放疗和化疗的敏感度在所 有类型肺癌中皆为最低 单纯放射治疗 3 年生存率仅为 10 5 年生存率则降至 3 化疗 的预后也不乐观 多数肺癌病例在明确诊断时病变范围已较广泛 腺癌占各类肺癌的比例 又较高 因此 迫使我们探索辅助应用其他治疗手段以延长患者寿命 有研究认为 恶性 肿瘤治疗的最有效手段是使肿瘤细胞凋亡 而不是对细胞的杀伤 因为杀伤肿瘤细胞的药 物也必然杀伤正常细胞 造成对人体的医源性损伤 3 As2O3在对多种白血病和实体瘤的治 疗中显出确切的促进肿瘤细胞凋亡的疗效 实验研究表明 肺腺癌细胞对 As2O3 敏感 但 浓度要求较大 1 如果我们给患者全身用药 当肿瘤局部达到药物有效浓度时 患者可能 会出现全身不良反应 As2O3 在治疗白血病时产生的全身不良反应也屡见报道 4 5 因此 我们采用 As2O3 雾化吸入局部给药 以期提高局部药物浓度 在治疗肺癌的同时尽量避免 As2O3 的不良反应 本组结果显示 As2O3 对肺癌有较好的抑制作用 6mg d 的 As2O3 雾化吸入给药 辅助化 疗对治疗非手术适应证的肺癌有较好的应用前景 特别适用于距主支气管较近的中心型肺 癌 试验组与对照组相比 全身毒副作用未见增加 p0 05 表 3 在我们应用的浓度和剂量下 患者均未出现吸入性砷中毒的表现 我们认为 超声雾化吸入的方法给药可以提高病灶局部的药物浓度 是静脉和口服用药都 达不到的 特别适应于中心型肺癌 可以使肿瘤局部的药物浓度增加和药物作用时间延长 同时 用药剂量较全身给药小 因此 可以最大限度发挥抑制肿瘤生长 促进肿瘤调亡的 作用 同时减少全身不良反应 As2O3 超声雾化吸入可以提高肺癌患者的治疗有效率 与化疗有协同作用 至少可以作为 非手术适应证和一般身体状况不能耐受放疗和手术 或对化疗耐药患者的一种备选方案 由于有关的临床资料积累尚少和应用时间较短 详细的远期临床疗效 安全性 单用 As2O3 雾化吸入给药的疗效如何等问题尚有待于进一步深入研究 另外 在治疗的过程中 要注意对护理人员的防护隔离 避免健康陪护人员的砷暴露 参考文献 1 石玉枝 刘静蕾 霍建民 等 三氧化二砷对人肺癌裸鼠模型抗肿瘤作用的实验研究 J 中华结核和呼吸杂志 2002 25 1 52 53 2 国家卫生部 1997 年关于 中药新药治疗恶性肿瘤的临床研究指导原则 J 河北中医 2000 22 8 598 3 Sachs L Lote MJ control of programmed cell death in normal and leukemic cell new implications