双相障碍规范化治疗及不良反应处理

,双相障碍规范化治疗及不良反应处理,精神障碍防治指南编写组,双相障碍(BPD)的概念,双相障碍是指躁狂(或轻躁狂)发作与抑郁发作反复间歇交替或循环的发作性病程为表现的一类心境障碍,APA Diagnostic and statistical manual of mental disorder, 1994,规范化治疗,主要内容,药物治疗 心理治疗 电抽搐治疗三个治疗流程,治疗前准备体格检查和实验室检查,体格检查常规检查肝肾功能血常规电解质乙肝全套大小便常规心电图 头部的脑电图、CT或者MRI躯体疾病的相应检查,药物治疗,药物治疗的原则根据病情需要，及时联合用药 一种药物疗效不好，可换用或加用另一种药物 加强监测不良反应,联合用药（一）,心境稳定剂抗精神病药（非典型抗精神病药）两种心境稳定剂联用心境稳定剂苯二氮卓类心境稳定剂抗抑郁药,联合用药（二）,碳酸锂等心境稳定剂的起效较慢，需要两周左右的时间 心境稳定剂非典型抗精神病药起效快对精神病性症状疗效好有效率高,非典型抗精神病药联合心境稳定剂与心境稳定剂单药治疗的比较,有效率 (%)a,安慰剂利培酮奥氮平,思瑞康双丙戊酸盐,0,20,40,60,80,100,Sachs et al,2002,Yatham et al,2003,Tohen et al,2002a,Sachs et al,2002,Delbello et al,2002,Yatham et al,2004,Muller-,Oerlinghausen,et al 2000,a50% YMRS减分,单药治疗不能使BP完全缓解 MS联合治疗：23MS联合对急性发作， 特别在维持治疗中 MS与其它药物（附加）联合 BP联合治疗的时代变化三种以上药物联合治疗者由1970年的30% 1990年代的43% （Frye等，2000）,联合用药（三）,急性期治疗（一）,尽快控制症状，缩短病程药物足量、足疗程时间为68周,急性期治疗 （二）,药物双相障碍(躁狂发作)心境稳定剂+抗精神病药（口服或肌注）双相障碍（抑郁发作）心境稳定剂为主睡眠差可使用苯二氮卓类药物慎用抗抑郁剂或电抽搐治疗注意事项： 要逐渐加量，同时观察药物反应,抗抑郁剂,适应证抑郁发作症状十分严重抑郁持续时间长，超过4周以上既往发作以抑郁为主要临床相，本次发作仍以抑郁为主要症状有抑郁症家族史 药物选择丁胺苯丙酮（布普品） SSRIs不用诱发躁狂作用强的TCAs对双相快速循环发作者，禁用抗抑郁剂,电抽搐治疗,适应证双相障碍严重抑郁、难治性抑郁或躁狂发作无法阻断的快速循环发作 拒食、木僵 严重自伤或自杀危险 极度兴奋躁动、药物治疗无效或不能耐受药物治疗患者躯体疾病不能接受药物治疗者,巩固期治疗,从急性期症状完全缓解后即进入此期主要治疗药物（如心境稳定剂）剂量应维持急性期水平不变巩固治疗的时间抑郁发作4-6个月躁狂或混合性发作2-3个月 心理治疗，防止患者减药或停药,维持期治疗（一）,在巩固治疗期间，如无复发，可进入维持治疗期药物调整在密切观察下进行适当调整小心减去在联合治疗中的非心境稳定剂药物，或相应减少剂量使用接近治疗剂量者比低于治疗剂量者的预防复发效果要好。以锂盐为例，一般保持血锂浓度在0.6-0.8mmolL为宜,维持期治疗（二）,维持治疗的时间没有定论对于多次复发者，在病情稳定达到既往发作2-3个循环的间歇期或2-3年后，边观察边减少药物剂量，逐渐停药，以避免复发停药期间如有任何复发迹象应及时恢复原治疗方案，缓解后应给予更长维持治疗应去除可能存在的不良社会心理因素及施以心理治疗（包括家庭治疗），更有效的提高抗复发效果,如何预防复发,维持治疗并不能完全防止双相障碍病情复发 应教育患者和家属了解复发的早期表现（睡眠障碍或情绪波动），以便他们自行监控，及时复诊复发的诱因：躯体情况明显的社会心理因素服药依从性差或药物剂量不足门诊定期随访,双相抑郁及快速循环型治疗困难,抗抑郁药用于双相抑郁治疗是否会促发躁狂（轻躁狂） 发作或环性循环障碍 抗抑郁药所致躁狂发病率与双相障碍本身发作循环改 变是否有可信的区分方法 研究发现，双相抑郁对抗抑郁药短期治疗的无效率高 达51.3%明显高于单相抑郁障碍（31.6 %）；长期治 疗中双相抑郁患者无效率为单相抑郁的3.4倍 停药所致抑郁复发的比例是单相抑郁的4.7倍；治疗中 未服用心境稳定剂患者转躁率高达84.2%，至少服用 一种心境稳定剂转躁率为31.6%,双相抑郁的治疗原则,单药治疗或联合治疗锂盐抗惊厥药物抗精神病药物（非典型抗精神病药）其它策略添加抗抑郁药物ECT,American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry. 2002;159(suppl):1-50.,急性双相抑郁的治疗,心境稳定剂锂盐 丙戊酸盐卡马西平抗抑郁药联合心境稳定剂拉莫三嗪非典型抗精神病药利培酮，奥氮平，思瑞康 齐哌西酮，阿立哌唑,6项关于拉莫三嗪多中心治疗双相抑郁的研究中MADRS 的有效率,Calabrese et al 1999; Calabrese et al (In press); aVan der Loos et al Presented at Stanley Meeting, Barcelona, Spain, 2006,2003-2005BP I,2000-2002BP I,1997-1998BP I & II,1996-1997BP I,2003-2005BP II,20032006BP I & II,p=0.42,p=0.36,p=0.89,p=0.005,p=0.21,p=0.03,a,患者(%),MADRS 有效 = 与基线相比50% 的改善有效的相对风险: 1.22 CI 1.06-1.41. p=0.005. Geddes et al 2007,Slide Modified:,Review:,Reviewer Memo:,Source:,Memo:,*MMRM = 反复测量的混合模型,Tohen et al, Arch Gen Psychiatry 2003,奥氮平单用或联合治疗双相抑郁,F1D-MC-HGGY,周,MADRS 从基线的变化,*,*,*,*,*,*,红色标记 p .05 vs. OFC,p .05 OLZ vs. PLA,-20,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,奥氮平 (n=351),安慰剂(n=355),OFC (n=82),*,奎硫平对比安慰剂治疗双相I型和II型抑郁,p0.01; p0.001 vs placeboITT, LOCF,从基线的最小平方均值,改善,1,2,4,3,6,5,7,8,0,思瑞康 600 mg/d (n=170),安慰剂 (n=169),思瑞康 300 mg/d (n=172),研究周,研究 1,1,2,4,3,6,5,7,8,0,研究周,研究 2,思瑞康 600 mg/d (n=151),安慰剂 (n=161),思瑞康 300 mg/d (n=155),MADRS 总分,Calabrese et al 2005; Thase et al 2006,双相抑郁和抗抑郁剂：通用指南,避免单独使用抗抑郁剂双相I型病人使用心境稳定剂，在抑郁状态下也不例外停用抗抑郁剂后易复发的双相抑郁患者，可使用最低有效剂量维持治疗一旦出现轻躁狂或躁狂症状，立刻停用抗抑郁剂,Frances AJ et al. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 4):73-79.Dantzler A, Osser DN. Psychiatr Ann. 1999;29:270-284.,双相抑郁药物治疗优选方案（供参考）,碳酸锂（或ACs）+拉莫三嗪（LTG）和/或 II APs 用于急性期及维持治疗 锂尤宜用于有严重自杀危险者 三者合用适于严重或伴有精神病性症状者 对轻、中度双相抑郁选用LTG或II APs 单用LTG治疗BP II。因其药量调整期长，适用于 发作不频者及维持治疗。如疗效不理想，改用第一方案单用喹硫平治疗BP II,双相抑郁药物治疗优选方案（供参考）,Val（或CBZ）+LTG和/或II APs 用于RC及混合性发作的急性期及维持治疗 MECT（ECT）+LTG和/或II APs 用于治疗难治BP及RC，混合性 缓解后间断给ECT数次，稳定后停 ECT， 以药物维持,心境稳定剂治疗延误的后果,更多自杀企图更多心理社会功能损害 更多共病更多住院治疗时间更多不合理治疗更多复发，周期加快,Goldberg JF, Ernst CL. J Clin Psychiatry. 2002;63:985-991.,常用药物,心境稳定剂 抗精神病药苯二氮卓类增效剂,心境稳定剂,碳酸锂 丙戊酸盐 卡马西平,碳酸锂（一）,适应证轻躁狂或躁狂发作双相障碍抑郁症分裂-情感性精神障碍禁忌证 肾功能不全者、严重心脏疾病患者禁用12岁以下儿童、孕妇前3个月禁用脑器质性疾病应慎用严重躯体疾病和低钠血症患者应慎用,碳酸锂（二）,不良反应 常见有口干、烦渴、多饮、多尿、便秘、腹泻、恶心、呕吐、上腹痛神经系统不良反应：双手细震颤、萎糜、无力、嗜睡、视物模糊、腱反射亢进 甲状腺疾病和肾脏疾病的患者慎用或禁用用法1000-1500mg/d，分23次服用,碳酸锂（三）,锂中毒 当血锂浓度1.5mmol/L，会出现不同程度中毒症状；早期表现为频发的呕吐和腹泻、无力、淡漠、肢体震颤由细小变得粗大、反射亢进当血锂浓度2.0mmol/l以上可出现严重中毒，表现意识模糊、共济失调、吐字不清、癫痫发作乃至昏迷、休克、肾功能损害血锂浓度在3.0mmol/L以上危及生命,碳 酸 锂-优势(四),对急性躁狂疗效60% 80% 锂预防抗抑郁剂转躁效好转躁率10% 12%，优于单用抗抽搐剂或不用MS者（约45%） 对双相抑郁有一定疗效，对难治抑郁有增效作用， 预防双相复发，尤以BP I 首选 维持治疗中锂的预防自杀用锂时，自杀行为下降85.7%停用锂，自杀危险增加7.5倍（目前仍无证据说明ADs有可靠的预防自杀及降低死亡率的作用） 维持治疗期间血锂也应在0.6mmol/L以上,起效慢，1014天 对混合性及RC效不好（分别为35%、25%） 对双相抑郁急性发作效不如抗躁狂，但维 持治疗可防抑郁复发 过去躁狂发作4次以上者效不好 对严重躁狂效不好 安全性差：治疗量与中毒量接近，甲状腺 及肾功损害,碳 酸 锂-不足之处(五),丙戊酸盐（一）,适应证双相障碍重症躁狂发作混合发作快速循环发作对锂盐有禁忌者禁忌证有药源性黄疸个人史或家族史者、有肝病或明显肝功能损害者禁用有血液病，肝病史，肾功能损害，器质性脑病时慎用孕妇禁用6岁以下禁用,丙戊酸盐（二）,不良反应常见有恶心、呕吐、厌食、腹泻等。少数可出现嗜睡、震颤、共济失调、脱发、异常兴奋与烦躁不安等偶见过敏性皮疹、血小板减少症或血小板凝聚抑制引起异常出血或淤斑、白细胞减少或中毒性肝损害极少数发生急性胰腺炎药物过量早期表现为恶心、呕吐、腹泻、厌食等消化道症状，继而出现肌无力、四肢震颤、共济失调、嗜睡、意识模糊或昏迷,丙戊酸盐（三）,用法与注意事项抗躁狂治疗应从小剂量开始，每次0.2g，23次/d。逐渐增加至每次0.30.4g，23次/d。最高剂量不超过1.8/d;缓释剂（德巴金）最初 25 mg/kg/d, 第3天再增加500 mg/d，随后进行剂量调整，使血清丙戊酸浓度保持在85125 g/ml1次/d治疗期间应定期检查肝功能与白细胞计数用药期间不宜饮酒因加重其镇静作用，不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业,丙戊酸盐-优势（四）,混合性：急性80%，预防80% RC ： 躁狂急性70% ，预防80% 抑郁急性42% ，预防45%（Calabrase等，1993）双相躁狂：41% 71%（Bowden等，1994；Pope等，1991）对严重躁狂效优于锂起效较锂快，5天后达到有效剂量（Bowden等，1996）精神病性躁狂的疗效与奥氮平相似预防双相复发有效，与锂相似，但耐受性较好有效血浓度应达到有效抗癫痫血药浓度,对双相急性躁狂疗效略差于锂 对双相抑郁效微，不如锂 不良反应：胃肠道（轻），神经系统有思睡、手颤、共济失调、兴奋不安等，少见。过敏、血小板减少、白细胞减少、转氨酶升高，稀见。药物相互作用：与卡马西平合用时，两者血浓度均降低，与第一代精神病药、TCAs及MAOs合用时，本药效果降低,丙戊酸盐-不足之处（五）,卡马西平（一）,适应证急性躁狂发作，碳酸锂治疗无效者快速循环发作混合性发作 不良反应复视、视物模糊、眩晕、头痛、嗜睡和共济失调 口干、恶心、呕吐、腹痛和皮疹偶见白细胞减少，血小板减少，再生障碍性贫血及肝、肾功能异常，黄疸等可引起系统性红斑狼疮与剥脱性皮炎，应慎用,卡马西平 （二）,不足之处 常见眩晕感、头痛、思睡、共济失调 少见者有口干、恶心、呕吐、腹泻、皮疹 偶见白细胞或血小板减少、再障贫血、肝肾功能失常,拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）,适应证 部分性癫痫发作 轻躁狂、混合发作、双相型抑郁发作 长期治疗预防双相型抑郁发作剂量前2周为25 mg qd，3-4周为50 mg qd，再增加到75100 mg qd，直到200 mg/d目标剂量：100 400 mg/d qd不良反应眩晕、头痛、复视、恶心和共济失调皮疹发生率为10%罕见Stevens-Johnson综合征,拉莫三嗪-优势（Lamotrigine，LTG）,对双相抑郁疗效51%（200mg/d）优于安慰剂 对双相躁狂疗效，与锂相似 （Calabrese等，1991，单用，双盲，对照） 预防BP II 复发效果与锂相似 对RC的维持治疗有效51%，优于安慰剂 （Calabrese等，2000，双盲，对照）,常见皮疹、嗜睡、震颤、头痛、口干 Stevens-Johnson综合征 一种过敏性红斑病（皮肤、粘膜、心肌） 发生率1 ，有致命危险与Val合用不影响Val血浓度，但Val抑制LTG代谢（21%）及延长其半衰期由29h延至59h与Val剂量有关），除可提高 LTG疗效外，也增加24%皮疹发生率。因此，LTG起始量为 12.5mg/d,拉莫三嗪-不足之处（Lamotrigine，LTG）,心境稳定剂的选择,轻躁狂、躁狂发作或混合发作时，首选锂盐治疗，如对锂盐缺乏疗效，则选用丙戊酸盐或卡马西平，或在锂盐的基础上加用丙戊酸盐。对锂盐有禁忌者，则选用丙戊酸盐。对快速循环发作首选丙戊酸盐，或与抗精神病药联合用药治疗对于难治性病例，可联合应用锂盐和丙戊酸盐或卡马西平。若仍无效，可在原治疗基础上加用可用于治疗躁狂的抗精神病药或加用增效剂,第一代抗精神病药,适应证具有兴奋、激惹、攻击或精神病性症状的急性躁狂或混合性发作患者，伴有精神病性症状的抑郁发作患者 药物氯丙嗪氟哌啶醇缺点影响认知功能，诱发抑郁。不宜长期维持用药,第二代抗精神病药,药物奥氮平利培酮喹硫平阿立哌唑齐拉西酮氯氮平 适应证双相障碍躁狂发作、混合发作或抑郁发作伴有精神病性的双相障碍,喹硫平（一）,适应证精神分裂症双相躁狂双相抑郁 禁忌证有肝脏损害心血管疾病脑血管疾病其它有低血压倾向的病人应慎用,喹硫平（二）,推荐剂量：治疗剂量为300-800mg/d，2次/d 不良反应：困倦，头晕，便秘，体位性低血压，口干，以及肝酶异常,其他第二代抗精神病药,苯二氮卓类药物（一）,氯羟西泮（罗拉）和氯硝西泮具有抗躁狂作用在躁狂发作的早期阶段，与心境稳定剂临时联合使用，可以控制兴奋、易激惹、攻击等急性症状不属于心境稳定剂，不能预防复发，且长期使用可能出现药物依赖,苯二氮卓类药物（二）,氯羟西泮口服剂量为6-12mg/d，分2-3次口服不良反应有头晕、疲劳、不安等氯硝西泮 口服剂量为6-12mg/d，分2次口服。若肌肉注射，1-2 mg/次，1-2次/ d不良反应有嗜睡、头晕、疲劳、不安、心动过速及皮疹等,增效剂（一）,钙通道拮抗剂 对躁狂症状有效和对抑郁发作也有一定的疗效主要与心境稳定剂联用治疗难治性双相障碍维拉帕米（异博定）常用剂量80-240 mg/d，分2次口服不良反应有血压下降、心动过速、头痛、恶心、呕吐、便秘等治疗期应注意血压和心电图的变化 尼莫地平 常用剂量40-90mg/d，2-3次/d偶有一过性头晕头痛、面部潮红、胃肠不适等不良反应，临床上应避免与受体阻断剂或其他钙离子拮抗剂合用,增效剂甲状腺素片,应用甲状腺素时，应注意诱发毒性反应，可观察静息状态下的脉搏(130次/分)不要长期使用，不论是否有效，均应在4-6周后停药（有甲状腺功能低下者除外）主要与心境稳定剂联用治疗快速循环发作，也可作为抗抑郁药的增效剂治疗双相II型的难治性抑郁T3剂量为25ug/d，1周后可加至37.5-50ug/d。T4剂量为80-200ug/d。两药不良反应主要有心动过速、血压升高、面红等,常见药物的相互作用（一）,碳酸锂 与氯丙嗪合用时，使该药的血药浓度降低与碘化物合用，可促发甲状腺功能低下与SSRIs抗抑郁药合用时，会增加发生5-羟色胺综合征的危险，要控制SSRIs剂量丙戊酸盐与氯硝西泮合用可引起失神性癫痫状态，不宜合用与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而导致药物代谢加速，可使二者的血药浓度和半衰期降低与氟哌啶醇、酚噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药等，可降低丙戊酸盐的效应,常见药物的相互作用（二）,卡马西平该药由CYP3A4酶代谢，是该酶的强诱导剂及肝内其他氧化代谢酶的诱导剂，卡马西平的代谢物CBZ-E比卡马西平毒性更大卡马西平降低氟哌啶醇的血药浓度，使利培酮血浆浓度下降50%使氯氮平血浓度下降，尤其是突然停用卡马西平使氯氮平血浓度升高100%,而引起神经毒性及白细胞下降的危险，不建议两药合用卡马西平使阿米替林、丙咪嗪及多虑平血药浓度下降42-50%由于卡马西平与许多药物有相互作用，故临床中尽量避免联合使用,心理治疗(一),通过心理治疗，提高患者和家属的自尊心，促进患者康复，提高患者和家属的应对能力提高患者的依从性、自觉性、主动性通过良好的心理治疗，提高药物治疗的效果，降低复发率改善患者家庭关系，提高家庭监护的质量,心理治疗(二),家庭治疗夫妻治疗小组治疗个别治疗,双相急性躁狂、混合性发作，轻躁狂发作 治疗流程,双相抑郁发作治疗流程,双相快速循环发作治疗流程,不良反应的处理,处理原则,药物产生的不良反应不严重时，可暂不作特殊处理，但须密切观察是否继续加重出现较