内科学之糖尿病

糖尿病 第 一 节 概述 糖尿病 diabetes mellitus DM 是以高血糖为主要特征 伴有脂肪 蛋白质代谢紊乱等的一组 慢性内分泌代谢性疾病 它是由于胰岛素分泌不足 或 和周围组织细胞对胰岛素敏感性降低所致 其主要危害是长期高血糖等因素造成的微血管病变和大血管病变 致使病人生活质量下降 严重时 可出现急性并发症如糖尿病酮症酸中毒 高渗性昏迷等 威胁患者生命 目前患病人数全球约 2 0 亿 我国约 3000 4000 万人 且患病率逐年增高 因此糖尿病是一种广泛危害人类健康的全球性疾病 必须努力防治 第 二 节 分类 糖尿病的病因学分类如下见表 2 2 1 该分型是以病因为基础进行分型 不同于 1985 年 WHO 以病生为基础分型 本分型中将原 I II 型糖尿病的罗马数字改成了阿拉伯数字 1 2 以示区别 包括既往分类中的妊娠糖耐量低减和妊娠糖尿病 青少年中 2 型糖尿病的患病率越来越普遍 也受到关注 尤其在太平洋岛国与南亚人群 儿童中出开始出现 2 型糖尿病 起病隐匿 多伴有肥胖 血糖控制不佳 和成人一样发生糖尿病各 种并发症 但由于年龄小 依从性差及一些口服降糖药在儿童中的应用尚无定论 故青少年尤其是 儿童 2 型糖尿病仍待研究 第 三 节 病因发病机制及临床发展阶段 病因发病机制尚未完全阐明 一 1 型糖尿病 目前认为 1 型糖尿病的发生 发展可分为 6 个阶段 1 遗传易感性 多年来研究显示 1 型糖尿病与 HLA1 类抗原等位基因 B15 B8 B18 及 B7 II 类 抗原基因中 DR3 DR4 DR2 等相关 近年来显示与 DQ 基因相关性更明显 但随种族及地区不同 糖尿病易感基因相关位点不全相同 糖尿病为一种多基因病 易感基因只使某个体的对 DM 具有易 感性 而其发病常需多个易感基因共同作用及环境因素的参与才容易发病 2 启动自身免疫反应 病毒感染是最重要的环境因素之一 3 免疫学异常 糖尿病前期 患者循环血中出现一组自身抗体 出现胰岛细胞自身抗体 ICA 胰岛素自身抗体 IAA 谷氨酸脱羧酶自身抗体 GAD 阳性 以 GAD 敏感性 特异性强而持续时 间长 4 进行性 细胞功能丧失 5 临床糖尿病 6 血糖增高至重度增高 临床症状明显而严重 二 2 型糖尿病 目前认为 2 型糖尿病的发生 发展分四个阶段 1 遗传易感性 具有广泛的遗传异质性 即不同病因导致血糖增高 但仍有很多病因学未明 环境因素 如肥胖 活动少 都市化生活等 与糖尿病发病明显相关 2 胰岛素抵抗或 和高胰岛素血症 3 糖耐量减低 IGT 4 临床糖尿病 总之 环境因子作用于遗传易感性个体 胰岛素抵抗及胰岛素分泌不足是两个重要的病理 生理环节 1 2 型发展对比 1 型2 型 1 遗传易感性1 遗传易感性 2 启动自身免疫反应 3 免疫学异常 2 胰岛素抵抗或 和高胰岛素血症 4 进行性 细胞功能丧失3 糖耐量减低 IGT 5 临床糖尿病 6 血糖增高至重度增高 临床症状明显而严重 4 临床糖尿病 第 四 节 病理 一 胰腺 1 1 型糖尿病 以自身免疫性胰岛炎为主 胰岛周围有淋巴细胞 单核细胞浸润 其他有胰岛萎缩 细胞空泡变性 90 或以上的 细胞被破坏 2 2 型糖尿病 细胞损害较轻 可有胰岛玻璃体样变 细胞空泡变性或脂肪变性等 二 大血管 不同程度的动脉粥样硬化 三 微血管 微血管壁内 PAS 阳性物质沉积于内膜下 基底膜增厚 是糖尿病肾病视网膜病变等的重要的病理变 化 四 神经病变 末梢神经轴突变性 继以脱髓鞘改变 第 五 节 临床表现 一 病史 可有皮肤以及反复泌尿道 肺部感染史 巨大胎儿分娩史 冠心病 高血压 脑血栓形成史 糖尿 病家族史 二 症状及体征 1 代谢紊乱综合征 典型的呈 三多一少 高血糖致高渗性利尿 使尿量增多 口渴多饮 血糖不 被利用 尿糖排泄增多 导致饥饿食亢 糖不能被利用 供能减少 耗能增多 蛋白质分解增强 形成负氮平衡 常伴消瘦乏力 1 型与 2 型糖尿病临床特点不同见表 2 5 1 2 并发症和 或 伴发病并发症和 或 伴发病 详见后文 3 反应性低血糖 4 因各种疾病需手术治疗 在围手术期发现高血糖 5 无明显症状 仅于健康体检时发现高血糖 第 六 节 急性并发症 1 糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症糖尿病昏迷 详见后文 2 感染 第 七 节 慢性并发症 一 大血管病变 与非糖尿病人群相比较 糖尿病人群中动脉粥样硬化的患病率较高 发病年龄较轻 病情进展 也较快 糖尿病性大血管病变的发病机制及其与糖尿病代谢紊乱之间的关系未完全明了 已知动脉 粥样硬化的某些易患因素如肥胖 高血压 脂质及脂蛋白代谢异常在糖尿病 主要是 2 型糖尿病 人群 中的发生率均高于相应的非糖尿病人群 大血管病变的危险性与血清低密度脂蛋白大血管病变的危险性与血清低密度脂蛋白 LDL 和极低密度和极低密度 脂蛋白脂蛋白 VLDL 水平呈正相关 与血清高密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关 与血清高密度脂蛋白胆固醇 HDL ch 主要是 主要是 FIDL ch 水平呈负相关 水平呈负相关 此 外 胰岛素 性激素 生长激素 儿茶酚胺等激素水平异常 高血糖 血管内皮功能紊乱 血小板 功能异常等亦直接或间接参与动脉粥样硬化的发生发展 大 中动脉粥样硬化主要侵犯主动脉 冠状动脉 脑动脉 肾动脉和肢体外周动脉等 引起冠 心病 缺血性或出血性脑血管病 肾动脉硬化 肢体动脉硬化等 肢体外周动脉粥样硬化常以下肢 动脉病变为主 表现为下肢疼痛 感觉异常和间歇性跛行 严重供血不足可导致肢体坏疽 二 微血管病变 发病机制 1 蛋白非酶糖化 各种蛋白糖化沉积于血管内膜下 进一步变成不可逆的糖化终末产物 使基底膜 增厚 管腔变窄 血管内皮肿胀并释放内皮因子使血管收缩 血管进一步狭窄 高度糖化终产物 Advanced glycation end products 简称 AGEs AGES 刺激系膜基质增生 导致组织缺血 缺氧 2 多元醇通路活化 其结果细胞内山梨醇 果糖堆积形成细胞内高渗 肌醇的流失致钠钾 ATP 酶活 性受影响 使得神经传导速度减慢 3 血液流变学的改变 高糖 高脂 高凝 高粘度使血液流动速动减慢 加上血红蛋白糖化携氧能 力降低 更加重组织缺血 缺氧 三 糖尿病肾病 1 病理 其基本病理变化为肾小球硬化 弥漫性肾小球硬化 无特异性 病变广泛 结节性肾 小球硬化 为糖尿病肾特征性损害 渗出性病变 如纤维化病变 2 临床表现及其分期 糖尿病肾病分期糖尿病肾病分期 I 期 小球滤过率 GER 升高 肾组织结构无异常 仅表现为肾小球代偿性增大 无蛋白尿出现 期 肾小球毛细血管基底膜增厚 尿白蛋白排泄率正常 运动后可增高 期 微白蛋白尿期微白蛋白尿期 指尿白蛋白排泄率为 20 200 g min 30 300mg 24h 尿 Alb Cr 2 5 男 Alb Cr 3 5 女 称早期糖尿病肾病 但生化指标应在固定蛋白饮食下重复 尿 常规中蛋白定性为阴性 期 临床糖尿病肾病期临床糖尿病肾病期 尿常规蛋白定性为阳性 数年后发展成肾病综合征 此期多伴有糖 尿病视网膜病变 V 期 肾功能衰竭期肾功能衰竭期 一旦肾病综合征形成 肾功能恶化速度加快 渐发展至尿毒症期 由第 期发展至第 V 期 历时约 15 25 年 四 糖尿病视网膜病变 视网膜病变是糖尿病眼病的重要表现 分为 6 期 见表 2 7 1 期为单纯性或背景性病变 期为增生性病变 增生性病变形成 病情严重 可导 致网膜剥脱而失明 五 神经病变 临床表现 1 周围神经损害 1 对称性多发性周围神经病变 四肢感觉神经受累最常见 肢端麻木 针刺样痛 烧灼样痛或闪 电样痛 感觉减退或过敏 症状下肢比上肢重 远端比近端重 体检时各种腱反射降低或消失 肌电图检测 感觉 运动神经传递速度可减慢 2 不对称性单神经病变 见于上 下肢单侧臂丛神经 正中神经 尺神经 闭孔神经 坐骨神 经 腓神经等 远较对称性多神经损害少见 3 颅神经病变 以第 对颅神经受累较常见 表现为瞳孔改变 眼睑下垂 眼肌麻痹 面神经 三叉神经 听神经 嗅神经均可受累 但少见 4 脊神经病变 可有胸 背部及腰 腹部对称性的针刺或烧灼样痛 可呈条带状分布 2 自主神经病变 心血管系统见前 1 胃肠神经损害 临床上如胃动力学障碍 表现为胃轻瘫 可因腹腔迷走神经 肌间神经丛受 损 使幽门 胃窦 十二指肠之间缺乏精细协调 致使食物自胃向十二指肠排空延缓 出现上腹 饱胀 早饱 嗳气 恶心 呕吐 严重者空腹胃潴留 少数病人表现为顽固性呕吐 用核素扫描 B 型超声 胃电图 胃阻抗等检查 以核素扫描最准确 2 肠道病变 周期性的便秘 腹泻 亦可表现为顽固性腹泻或便秘为主 3 膀胱病变 自觉排尿无力 尿流中断 体检时可触及充盈的膀胱 或 B 超下残余尿 20ml 六 糖尿病足 1 机制 大 中动脉粥样斑块的存在 血栓形成 栓子脱落阻塞 血管痉挛等使动脉狭窄供血不足 神经病变缺少保护性反应造成损伤 感染以及神经营养障碍等共同存在损伤 感染以及神经营养障碍等共同存在 导致糖尿病足的出现 2 临床表现 1 溃疡 多发生在足部受压 摩擦之处 如足底 足跟及足趾处 可深达骨骼 见图 2 7 1 2 7 2 3 肢端坏疽分级肢端坏疽分级 参考标准 1 0 级 皮肤无开放性溃疡 但属高危足 2 级 有开放性病灶 水疱 鸡眼或胼胝 烫伤或冻伤及其他损伤引起浅表性溃疡 病 灶未波及深部组织 3 级 感染侵及深部组织 常有蜂窝织炎 多发性脓疡及窦道感染扩大 形成足底 足 背贯通性溃疡 脓性分泌物较多 但肌腱 韧带尚无破坏 4 级 肌腱韧带组织破坏 大脓腔形成 脓液坏死组织增多 但尚无骨质破坏 5 级 已有骨质破坏 骨髓炎及关节破坏 坏疽严重 恶臭 6 级 足的大部或全部感染 缺血导致严重的干性坏疽 常波及踝以上 需高位截肢 第 八 节 实验室检查 一 常规及生化检查 1 尿糖 是诊断糖尿病的重要线索和依据 是观察疗效 了解病情变化简易可行的参考指标 2 血糖 检测常用葡萄糖氧化酶法 血糖是决定诊断的依据及观察病情变化 疗效追踪的关键性指 标 3 糖化血红蛋白 GHb 以 HbA1c 为主要成分 GHb 值可反映近 2 3 个月内血糖总体水平 了解血糖 控制的程度 4 糖化血浆白蛋白 果糖胺 其值反映近 2 3 周内血糖总体的水平 5 血脂 查 Ch TG LDL HDL ApoA ApoB ApoA ApoB Lpa 以了解脂质代谢紊乱 6 血粘度以及血小板聚集率 纤维蛋白原测定 7 肝 肾功能 8 尿常规 了解蛋白尿 尿细胞及尿酮体的有无 二 特殊功能试验 1 葡萄糖耐量试验 oral glucose tolerance test OGTT 以葡萄糖粉 75g 作为刺激底物对胰岛进行负荷或 首诊空腹血糖 FBG 10mmol L 的糖尿病人可用 100g 面粉的馒头作为负荷量 检测各时点血糖 以了 解胰岛的贮备功能 2 胰岛素释放试验 IRT 在作 OGTT 时 同步时点采血 测胰岛素 空腹血浆胰岛素一般在 20mU L 餐后 30 60min 时水平比空腹增加 倍 多数为 50 100mU L 餐后 2 小时水平 比空腹增加 4 5 倍 h 恢复基础水平 3 肽释放试验 CPRT 空腹约 0 3 0 6nmmol L 以后 30 60min 为空腹的 倍 餐后 2 小时 为空腹的 4 5 倍 用胰岛素治疗过程中的病人 测定 肽可准确地了解内源性胰岛素的水平 第 九 节 诊断和鉴别诊断 一 诊断 一 首诊发现高血糖 1 典型的三多一少 查有高血糖 2 糖尿病并发症或伴发病就诊查有高血糖 3 反应性低血糖 反应性低血糖是糖尿病早期胰岛功能受损 反应延迟的结果 是糖尿病症状之一 4 各类慢性病 含手术 妊娠 常规检查发现有高血糖 5 体检发现高血糖 二 糖尿病的诊断标准 1 空腹血浆葡萄糖空腹血浆葡萄糖 FPG 的分类 6 0mmol L 110mg dL 为正常 6 0 7 0mmol L 110 126mg dl 为空腹血糖过高 未达糖尿病 简称 IFG 7 0mmol L 126mg dl 为糖尿病为糖尿病 需另一天再次证实需另一天再次证实 空腹的定义是至少 8 小时没有热量的摄入 2 OGTI 口服葡萄糖耐量试验口服葡萄糖耐量试验 中中 2 小时血浆葡萄糖小时血浆葡萄糖 2HPG 的分类 7 8mmol L 140mg dl 为正常 7 8 11 1mmol L 140 30 且 SUs 还有改善胰岛素受体和 或受体后缺陷 即提高靶组织的胰岛素敏感性 故认为有胰外降糖作用 该类作用以格列美脲作用较强 但 SUs 是以促胰岛素分泌为主 此外 离子通道作用机制中 以格列齐特及格列美脲对心肌细胞 SUR 2 受 体结合较松 解离快 故引起心律失常可能性较少 尤其与洋地黄制剂合用时 4 药物作用强度及降糖幅度 每 mg 降糖效应顺序如下 格列本脲 优降糖 格列吡嗪 美吡哒 格列波脲 克糖利 格列喹酮 糖适平 格列齐特 达美康 但这一顺序并不能代表各类药物每片量的 作用强度 磺脲类药物是一种中等强度口服降糖药 当饮食运动治疗后 空腹血糖 8 5mmol L 餐 后 h 血糖 12mmol L 有望降至正常水平 而空腹血糖 10mmol L 单用磺脲类降糖药常难于降至 正常范围 5 不良反应及用药注意 磺脲类药物宜在餐前 30min 服药 由小量开始 依血糖水平逐步增加剂 量 待血糖控制后再减量维持 明显肝 肾功能不全者慎用 严重者忌用 唯格列喹酮 95 从胆道 排泄 仅 从肾脏排泄 故于轻度肾功能不全者可以应用 不良反应主要为低血糖 以格列本脲 为多见 尤其老年糖尿病患者要慎用 对造血功能影响 皮疹等少见 6 磺脲类药物失效 原发失效 足量用药 指某种磺脲类药物用至最大剂量 个月以上 空腹血 糖仍 11 1mmol L 者 继发失效 治疗后数年有效 以后疗效下降 疗效剂量判断同原发失效 找不到其他原因解释者 最后被迫改用或加用胰岛素者 处理 在原来用药基础上联合用其他类型 口服药 如二甲双胍和 或 阿卡波糖 或联合 改用胰岛素治疗 非磺脲类促胰岛素分泌剂 1 主要用于控制餐后高血糖 2 分为瑞格列奈和那格列奈两种 3 作用机制 也作用于胰岛 细胞膜的 ATP 钾通道 但结合位点与磺脲类不同 降糖作用快而 短 模拟胰岛素生理性分泌 六 双胍类 1 作用机制 主要为抑制肝糖输出 此外可抑制肠道吸收糖类 增强外周组织对糖的摄取 利用增强外周组织对糖的摄取 利用 不刺激胰岛素分泌 而增强胰岛素与受体结合 故有增加胰岛素敏感性的作用 以改善胰岛素抵抗 对正常人并无降糖作用 故单独应用不引起低血糖 2 适应证 轻型 尤其是肥胖型的 2 型糖尿病者 单用磺脲类疗效不满意者 与其联合用药 1 型糖尿病无酮症酸中毒倾向者 与胰岛素合并用药 IGT 者可以干预治疗 亦可用于无 DM 而有明显 胰岛素抵抗者如多囊卵巢 3 不良反应及禁忌 服用期间有胃肠道反应如腹胀 恶心 腹泻及食欲低下等 当有肝 肾功能 不良 心衰 休克等循环功能衰竭或其他低氧状态时属禁用 七 糖苷酶抑制剂 淀粉 多糖 进入肠道 在淀粉酶作用下变成双糖 如寡糖 双糖在 a 糖苷酶的作用下变成单 糖 如葡萄糖 阿卡波糖与 a 糖苷酶抑制剂结构相似 二者竞争结合 使双糖分解成单糖速度减慢 从而减少了单糖的吸收 有效地降低餐后血糖 该药可单用或与其他降糖药联合应用 任何类型糖 尿病病人均可选用 尤其适应于肥胖 餐后血糖增高者 单用无低血糖反应 若与其他类降糖药合 用出现低血糖反应时 宜用葡萄糖糖液不宜用糖水 食用糖 或其他双糖食品解救 服法 必须嚼碎 与第一口主食同时服下 不良反应 腹胀 肛门排氨多 腹痛 食欲低下 如进食碳水化合物太少 该药无明显疗效 八 噻唑烷二酮类 该类制剂为过氧化物酶增殖体活化受体 PPAR 激活剂 通过与 PPAR 结合而起作用 增加糖的 氧化增强 从而使糖的利用增加 因此该类药降低胰岛素抵抗 增加了胰岛素敏感性 而不增加胰岛素的分泌 保护了 细胞功能 每日服 4 8mg 多为 4mg 可单用亦可和其他降糖口 服药联用 因有轻度储钠作用 故有轻度升高血压的作用 对心衰者慎用 有肝病者不宜用 用药 期间 每 2 个月查一次肝功能 九 2 型糖尿病人降糖药物选择参考 1 肥胖者多选用二甲双胍或 糖苷酶抑制剂或格列酮类药或二药减少剂量的联合应用 2 非肥胖者 血糖中等水平增高多选用磺脲类药物 3 非肥胖者血糖水平重度增高 而血循环中胰岛素水平偏低下者 首选胰岛素治疗 或口服药联合应 用 4 接受治疗前 饮食控制的初诊者 需选择降糖药物者 剂量宜偏小 十 胰岛素治疗适应证 剂型 1 适应证 1 1 型糖尿病 2 2 型糖尿病的应用指征 1 急性并发症如酮症酸中毒 DKA 高渗性昏迷 慢性微血管病变并发症如视 网膜病变 糖尿病肾病 神经病变病情进展期或病情重血糖未能理想控制者 2 重症感染或其他应激状态 如脑血管意外 急性心肌梗死 大手术 妊娠 分娩者 3 原发 继发磺脲类药物失效者 4 非肥胖型 经饮食治疗后空腹血糖 14mmol L 也可首先使用 2 剂型 常用胰岛素 见表 2 10 3 单峰胰岛素 较纯的动物胰岛素亦有短 中 长效之分 生物工程人胰岛素 如诺和灵 优泌林 以诺和胰岛素为例剂型有 4 种 其结构与人胰岛素相同 抗原性小 达单组份纯度 短效 可溶性正规胰岛素 actrapid Novolin R 诺和灵 中效 低精蛋白锌胰岛素 protaphan Monotard Novolin N 诺和灵 长效 精蛋白锌胰岛素 诺和灵 预混 Novolin 30R 30 为短效 70 为中效胰岛素 50R 短 中效各对半 生物工程人胰岛素各种剂型的作用时间 给药途径基本同动物胰岛素 十一 胰岛素治疗用法 注意事项 1 用法 1 剂型选用 凡具胰岛素用药指征的重症糖尿病者 多选用短效 血糖控制至中 度增高时 可改 中效 或 30R 50R 预混剂型 2 用药途径 一般用皮下注射 当各种急症如糖尿病酮症酸中毒 高渗性昏迷以及并发重症感染 或伴发各种应激状态时 如心 脑血管事件 心肌梗死 脑血管意外 应当静脉滴注或推注 3 起始剂量 小剂量开始 中 重度糖尿病者一般用剂量 20U 26U d 以下起始 体型较胖者 起始剂量可稍偏大 但不宜超过 28U d 剂量分配 若为中效制剂 早餐前用量为全日量的 2 3 晚 餐前为 1 3 若为短效制剂 分为三次三餐前 15 30 分钟用药 用量顺序一般为早 晚 中 4 剂量调节 由小量递增至血糖控制 维持稳定后 递减至维持剂量 力求患者的胰岛素血药作 用强度曲线和血糖曲线同步 血糖控制才能满意 故熟悉各类剂型胰岛素起效 高峰 持续时间十 分重要 2 应用中应注意的问题 1 注射部位的选择 三角肌 大腿内 外侧及腹壁下部均为可选择的注射部位 同一部位应择多 点注射 轮流于各部位的不同注射点注射 2 清晨高血糖的原因及处理 Somogyi 效应 即低血糖后的反应性高血糖 黎明现象 即夜间 血糖控制良好 黎明阶段 5am 9am 的血糖高 造成黎明现象的原因并未完全明确 一般认为与夜 间某些胰岛素的对抗激素如生长激素等水平增高有关 夜间胰岛素量不足 当夜至凌晨 1 3 am 监测血糖 若各时点均高 为夜间胰岛素量不足 应于睡前加用中效胰岛素 1 am 正常 am 7am 升高为黎明现象 可将清晨一次胰岛素提前注射 1 am 时点出现 低血糖 5am 7am 血糖增高 则为 Somogyi 现象 应减用晚餐前或睡前剂量 3 胰岛素水肿 胰岛素有贮钠作用 开始应用时 个别病人可出现水肿 待用药一周后可自动消 失 4 胰岛素抗药性的问题 用动物胰岛素 因其具有一定的抗原性 长期应用体内产生胰岛素抗体 使胰岛素药效下降 至每日用量 100U 仍不能控制血糖 可改用人胰岛素 多能奏效 部分 2 型 糖尿病病人胰岛素治疗 控制血糖后 可改口服降糖药 当空腹 肽 0 4nmol L 餐后 0 8 1 0nmol L 全日应用胰岛素总量 30U 感染 应激状态已消除 可以逐渐改成口服药治疗 5 胰岛素治疗的不良反应 低血糖反应 见后面章节 以及某些情况下的高胰岛素血症 6 胰岛素的强化治疗 强化治疗 对 1 型糖尿病用足量胰岛素治疗 使患者各时点血糖控制在正 常范围内 强化治疗的实施 明显地减少了各种微血管病变所致并发症 总之 2 型糖尿病的药物治疗随着 细胞功能减退多应为从单药治疗 联合口服治疗 口服药 胰岛素 胰岛素治疗的模式 十二 其它治疗 有胰岛细胞移植 胰腺移植 或胰肾联合移植术 适应于 1 型糖尿病人 需选择适应症和相应 的条件 胰岛素泵除 1 型病人外还可用于妊娠糖尿病 第 十一 节 糖尿病诊疗中的几个问题 一 糖尿病与妊娠 一 概述 1 糖尿病妊娠 即患者妊娠前已诊断患有糖尿病 约占糖尿病孕妇的 10 20 2 妊娠期糖尿病 指妊娠期间发现的血糖增高 尿糖阳性 约占 80 以上 随访观察 分娩以后约 1 3 发展为糖尿病 约 1 3 发展为 IGT 葡萄糖耐量异常 约 1 3 恢复至正常 应予分娩后 6 周重作 OGTT 进行评估 二 糖尿病对妊娠的影响 受孕率较正常为低 羊水过多较非糖尿病孕妇高 20 倍以上 妊高症发生率较非糖尿病妇女高 3 5 倍 三 糖尿病对胎儿的影响 巨大胎儿发生率增加 畸变率增加 为非糖尿病的 3 5 倍 与病程及血糖水平有关 尤其是与 7 周 前的血糖控制有关 新生儿低血糖发生率增加 新生儿呼吸窘迫综合征发生率增加 围生期死亡率 增加 尤其是 DKA 糖尿病酮症酸中毒 者 死胎可达 50 四 妊娠对糖尿病的影响 由于妊娠各期胎儿发育 胎盘分泌的抗胰岛素激素如绒毛生长激素 雌激素 胎盘胰岛素酶等的增 加 故胰岛素用量在妊娠中 后期较妊娠前用量有所增加 五 妊娠糖尿病的分级 White 分级 A 糖耐量减低 B 发病年龄大于或等于 20 岁 病程短于 10 年 C 发病年龄介于 10 19 岁 病程介于 10 19 年之间 D 发病年龄小于 10 岁 病程 20 年 E 发病年龄小于 10 岁 病程 20 年 并伴盆腔动脉硬化 F 有临床糖尿病肾病 G 有冠心病 H 有增生性视网膜病变 R 有肾移植史 进行分级对治疗有一定的指导意义 六 处理 病程达 E 级以上者 不宜妊娠 已妊娠者尽量动员中止妊娠 继续妊娠者 需进行 1 饮食疗法 和非孕病人同 但热量可适当放宽 蛋白质可达 1 5 2 0g kg d 并适当补钙 铁 及叶酸等 2 药物治疗 为控制血糖应用胰岛素治疗 胰岛素不透过胎盘 不会因胰岛素直接引起胎儿低血糖 死亡 以血糖水平调整胰岛素剂量 一般妊娠早期用量较妊娠前减少 1 3 左右 中期开始逐渐加量 末期用量较孕前用量更大 一旦分娩后立即减少用量以免低血糖反应 为保证分娩日产妇有足够的 能量 可滴 5 10 的葡萄糖 以葡萄糖 胰岛素 2 8 1 比值输入 依据监测血糖水平选用 对 剖腹产手术者 手术日摄入糖应为 200 250g 左右 妊娠糖尿病禁用磺脲类药物等口服降糖药 因 药物可透过胎盘达胎体内 刺激胎儿胰岛增生 分泌过多胰岛素 造成胎儿低血糖甚至死亡 也可 促成巨大胎儿发生或致畸者 双胍类可致胎儿乳酸酸中毒 阿卡波糖不宜用于孕妇 一般治疗要求 达到空腹血糖 4 0mmol L 6 4mmol L 餐后 2h 6mmol L 9mmol L HbAlc 7 0 尿酮体阴性 二 糖尿病与手术 当血糖 11 1mmol L 时 组织修复能力差 伤口不易愈合 高血糖能抑制白细胞和吞噬细胞的 功能 易于感染 长期血糖控制不良造成的糖尿病慢性病变及伴存病变 术后易导致多器官功能衰 竭甚至死亡 故要求认真作好术前 术中 术后处理 一 择期手术的处理 1 对诱至生命体征不稳定因素的评估与调整 如植物神经受累尤其是心脏植物神经受累 血压 心 肝 肾功能 血糖 电解质等以及心理因素的评估及调整 2 血糖的控制要求 空腹血糖 8 9mmol L 餐后血糖 6 66mmol L 11 1mmol L 3 手术中降糖药的应用 小型手术小型手术 指手术在 0 5 1h 内完成 且术后进食不受影响者 原服用长效制剂如格列齐特 达美 康 格列本脲 优降糖 手术前一日晚餐前停服 若原用胰岛素 手术日不进食亦不用胰岛素 术 后进食后逐步恢复原降糖药剂量 大型手术大型手术 手术持续 1 2h 以上影响进食和糖代谢的手术 如开胸 剖腹 开颅 截肢 髓内针 腰椎手术等 术中用药有两种选择方法术中用药有两种选择方法 一是术中用 GIK G 葡萄糖 I 胰岛素 K 钾盐 方案 见后 二是术中不 用葡萄糖 仅用林格液 生理盐水 输血等措施 依据术前血糖控制良好 多数麻醉药及手术应激 状态均可引起高血糖而不致出现低血糖可不予输糖 小儿例外 也不用胰岛素 4 术后处理 禁食期 禁食期 GIK 方案方案 每日供糖 150 200g 供热 650 800kcal 糖与胰岛素比依据血糖 水平而定 禁食 禁食 48h 应补充维生素 钠盐 氨基酸 应补充维生素 钠盐 氨基酸等 高脂血症者不补脂肪乳 谨防酮症 开始 进食时 可减少 GIK 用量 依进食的量给予皮下胰岛素 术前为口服药者 逐步恢复到术前用药剂 量 二 急诊手术 无 DKA 者 血糖过高 用生理盐水 胰岛素将血糖控制 14mmol L 改用 GIK 葡萄糖 胰岛素 钾 方案 手术 有 DKA 或高渗性昏迷者 应当补充容量 纠正脱水及酸中毒 用胰岛素将血糖控制在 14mmol L 再手术 三 胰岛素抵抗与胰岛分泌不足 胰岛素抵抗综合征 又称胰岛素抵抗综合征 又称 X 综合征综合征 亦有称为 CHAOS 综合征 C 冠心病 冠心病 H 高血压 高脂 高血压 高脂 血症 血症 A 成年起病的糖尿病 成年起病的糖尿病 O 肥胖症 肥胖症 S 卒中 卒中 或代谢综合征代谢综合征 包括 胰岛素抵抗 中心性肥 胖 高血压 IGT 脂代谢紊乱 血管内皮功能障碍 瘦素抵抗 微白蛋白尿 血凝纤溶改变等 胰岛素抵抗 靶细胞对胰岛素敏感性降低 单位胰岛素的生物效应较预计值为低 即胰岛素抵 抗 有研究证实 在出现临床糖尿病的 10 20 年前即出现胰岛素抵抗 胰岛素分泌由代偿到失代偿 而至 细胞功能衰竭 血糖由正常至增高 IGT 发展到临床糖尿病最后需要用胰岛素控制血糖 四 胰岛素抵抗的病因 从病因上可分为环境因子和遗传因素 从部位上可分为肝和外周组织 肌肉 脂肪 抵抗 从发生 环节上可分为受体前抵抗 受体抵抗 受体后抵抗 以受体后抵抗为常见 其环境因素有 摄食过 多 体力活动减少至肥胖 中心型肥胖发生胰岛素抵抗远较外周型肥胖重 遗传因素 基因突变约占 10 左右 可表现为 IRS 2 GluT4 细胞内信号传递表达异常 但 90 的病因并不明确 上述因素中以各种因素导致的肥胖为最广泛而重要的原因 五 评价胰岛素抵抗的方法 1 葡萄糖钳夹法 clamp 为经典的方法 葡萄糖钳夹技术共分数型 高胰岛素 正常葡萄糖钳夹 即输注 胰岛素达高浓度水平使血糖保持基础水平 2 小时后胰岛素 葡萄糖代谢稳定状态 此时 外源性葡 萄糖输注率 m 相等于外周组织葡萄糖利用率 m 可作为评价外周组织胰岛素作用的指标 称为机称为机 体胰岛素对葡萄糖作用的金指标体胰岛素对葡萄糖作用的金指标 此外 还有高葡萄糖钳夹 低葡萄糖钳夹等 本检查最准确 但 需要相当的条件 只适合基础科研应用 2 HOMA 计算胰岛素抵抗 IR 胰岛素抵抗 FINS mU L FPG mmol L 22 5 BCT 细胞功能 FINS mU L 20 FPG mmol L 3 5 3 空腹血糖 空腹胰岛素比 面积血糖 面积胰岛素比 方法简单 适于广大医疗单位应用 4 空腹血糖乘空腹胰岛素乘积的倒数 其优点是无论是血糖升高不显著而胰岛素水平显著升高 还是 胰岛素水平不高而血糖显著升高 或胰岛素水平与血糖水平同步升高 均可出现下降趋势 而显示 胰岛素抵抗存在 是更合理的胰岛素敏感指数 该法经美国国立卫生院 Pheonix 糖尿病临床及流行病 研究所 320 例胰岛素葡萄糖钳夹术对照 具有高度显著相关 此法简单 方便 对群体调查研究及 临床胰岛素抵抗的评估极为适应 六 高胰岛素血症的不良影响 部分胰岛素抵抗可伴高胰岛素血症 1 高胰岛素血症通过下列机制参与高血压发病 引起钠离子潴留 使交感神经系统活化 干扰离子膜转运 使平滑肌细胞增生 2 与高血脂 动脉硬化的关系 胰岛素增加极低密度脂蛋白 VLDL 和低密度脂蛋白 LDL 的合成 胰岛 素抵抗见于高 LDL 高三酰甘油 TG 高胆固醇 Ch 血症 是引起脂质代谢异常的原因之一 高胰岛 素血症在动脉中的胰岛素效应 刺激结缔组织增生 刺激动脉平滑肌细胞增生 刺激各种生长因子 引起细胞增生 增加胆固醇的合成及在动脉壁的沉积 促使动脉粥样斑块的形成 七 胰岛素抵抗综合征的治疗 饮食治疗 增加体力活动 药物治疗如二甲双胍 阿卡波糖 尤其是格列酮类药物 ACEI 制剂 用于高血压伴胰岛素抵抗 总之 胰岛素抵抗与胰岛素分泌不足 约 1 3 的 2 型糖尿病人中胰岛素抵抗并不明显 而是存 在着原发的胰岛素分泌减少 是 2 型糖尿病中两个重要的发病环节 二者在治疗上的选择侧重有所 不一 八 糖尿病酮症酸中毒的定义 糖尿病酮症酸中毒 diabetic ketoacid DKA 是各种诱因使体内胰岛素更为缺乏更为缺乏引起的高血糖 高血 酮 酸中毒的一组临床综合征 病情较轻仅出现酮尿时为糖尿病酮症 有酸中毒症状及酸血症的化 验指标为酮症酸中毒 神志变化至昏迷时 称为酮症酸中毒昏迷 九 糖尿病酮症酸中毒的病理生理 1 高血酮症 因胰岛素缺乏 升糖激素增加使血糖明显升高 脂肪动员和分解加速 大量脂肪酸在肝脏经 氧 化生成大量乙酰乙酸 羟丁酸和丙酮 三者通称为酮体 乙酰乙酸 羟丁酸均为强酸 且后 者酸性更强 羟丁酸羟丁酸 乙酰乙酸比值越高 酸血症越重乙酰乙酸比值越高 酸血症越重 这些产物增多至超过组织的利用度及肾 脏的排泄能力 则堆积于血中 是造成 DKA 的主要机制 丙酮本身酸性弱 但通过呼吸排出 形 成烂苹果味 此外胰岛素缺乏 蛋白质分解增强 导致有机酸增多 加重酸血症 高血酮及酸中毒的危害高血酮及酸中毒的危害 高血酮使 pH 值下降 从肾脏排出时带走大量的碱 加重酸血症 并使细 胞脱水 酸中毒时出现高血钾 使心肌抑制 并减弱血管平滑肌对儿茶酚胺的反应性 过度呼吸致 呼吸麻痹 且抑制中枢神经系统 有时可致消化道出血 2 高血糖 高渗利尿 脱水等导致高渗状态 3 电解质紊乱 进食少 呕吐 腹泻 体内总的钠 钾随肾脏排出增加而减少 而血浆钠钾因血液 的浓缩可升高 十 糖尿病酮症酸中毒的诱因 感染是 DKA 常见诱因 如肺 皮肤 胆道 尿路感染 此外有饮食不当 胰岛素应用中断或不 足 胰岛素拮抗性药物如糖皮质激素的应用等 应激情况下 如外伤 手术 心脑血管事件等 十一 糖尿病酮症酸中毒的临床表现及诊断 极度烦渴 尿多 明显脱水 极度乏力 恶心 呕吐 食欲低下 少数病人表现为全腹不固定 疼痛 有时较剧烈 似外科急腹症 但无腹肌紧张和仅有轻压痛 头痛 精神萎靡 或烦躁 神志 渐恍惚 最后嗜睡 昏迷 严重酸中毒时出现深大深吸 Kussmaul 呼吸 频率不快亦无呼吸困难感 呼气有烂苹果味 脱水程度不一 双眼球凹陷 皮肤弹性差 脉快 血压低或偏低 舌干的程度是 脱水程度估计的重要而敏感的体征 此外 尚有诱因本身的症候群 如感染 心脑血管病变的症状 和体征 化验 尿糖 尿酮体均为强阳性 血糖 多在 16 7 33 3mmol L 血钠 血钾可高 可低 可 正常 血尿素氮多增高 血氧 pH 碳酸氢根 提示酸血症 血白细胞计数无感染时亦可增高 鉴别诊断 1 与糖尿病并发的各种昏迷鉴别 见表 2 11 1 注意点 年龄 胰岛素的使用情况 皮肤 气味 病史中特异的是 DAK 青少年 高渗 老年 低血糖 使用胰岛素 乳酸 肝肾心脏 起病特异的是 DAK 和高渗较慢 低糖和乳酸较急 体征特异的是 唯低糖 血压正常或高 其余三个下降 唯低糖 皮肤湿润 其余表现失水 DAK 和乳酸 呼吸加深 高渗不规则 化验指标的对比 DAK 和高渗因高血糖 均有尿糖血糖的增高 差别明显的是血钠 和渗透压 酸中毒跟明显的是乳酸 DAK 尿酮 化验的类别 检验物 尿 血 项目 糖 酮 尿血 血钠和血浆渗透压 血 ph HCO3 和乳酸 气血 2 与非糖尿病所致昏迷鉴别 颅内病变 外伤 脑血管病变 感染中毒性脑病 其 他代谢紊乱性脑病 肝昏迷 尿毒症 血液病如白血病颅内浸润或颅内出血等 十二 糖尿病酮症酸中毒的治疗 1 胰岛素的应用 小剂量小剂量胰岛素疗法 输注胰岛素 0 1U kg h 血中浓度可达 120 U ml 该浓 度即可对酮体生成产生最大的抑制效应产生最大的抑制效应 并能有效地降低血糖 用药过程中要严密监测血糖 若血 糖不降或下降不明显 剂量可加倍 尤其是合并感染或原有胰岛素抵抗的病人 该法的优点是可避 免大剂量胰岛素造成的低血糖反应和低血钾的出现 2 补液 开始选用生理盐水或林格液 待血糖降至 14mmol L 以下可改用 5 葡萄糖 并用对抗量 胰岛素 糖 胰岛素可以 3 6 1 酌情选用 补液量多为体重的 8 10 即 4000 6000ml d 视 脱水程度而定 补液速度 先快后慢 根据年龄 心肾功能调整速度 一般在第 1 小时用 500 1000ml 第 2 4 小时用 1000ml 第 5 9 小时用 1000ml 降糖的速度以每小时血糖下降幅度 70 100mg 3 9 6mmol L 为宜 3 纠酸 随着胰岛素的应用 脂肪分解得到抑制 酮体形成减少 酸中毒得以缓解 故轻 中度酸 中毒可不必纠酸 若纠酸过早 过快 使细胞氧解离曲线左移 即氧不易与血红蛋白分离 造成组织 缺氧 但即使为中度酸中毒而有酸中毒呼吸则必须纠酸 具体而言 当 pH 7 1 HCO3 10mmol L 或 CO2 结合力为 11 2 5mmol L 25 30 容积 可暂不纠酸 而 pH 7 1 7 0 或 HCO3 5mmol L CO2 结合力为 4 5 6 7mmol L 10 15 应当予以纠酸 可用 5 碳酸氢钠 100 125ml 直接推注或稀释成等渗溶液静脉滴注 4 补钾 初治时 血钾低可以补钾 由于血液浓缩 血钾亦可正常甚至增高 可暂不补钾 随着 输液及胰岛素的应用 则出现低血钾 只要尿量 只要尿量 30ml h 必须补钾 必须补钾 DKA 时 尿量多 排钾重时 尿量多 排钾重 每日补钾量可达 4 8g 血钾恢复正常后 仍需酌情补钾 1 周左右 在整个治疗过程中 必须按病情 变化定期监测血钾和 或 心电图 5 血钠浓度高低对补液的选择 随多尿而失钠量大 但由于血液浓缩 血钠浓度测值可见增高 正常或降低 血钠低 选用生理盐水补液 若血钠高计算渗透压 350mOsm L 350mmol L 可改用 林格液或适量 5 葡萄糖用胰岛素配比使用