黑色素瘤

晚期恶性黑色素瘤靶向治疗进展,安徽省立医院安徽省肿瘤医院胡长路2016.10.22,主要内容,恶性黑色素瘤概述晚期恶性黑色素瘤的个体化靶向治疗晚期恶性黑色素瘤的免疫靶向治疗晚期恶性黑色素瘤的抗血管生成靶向治疗,流行病学,东亚国家黑色素瘤男女发病率和死亡率高于亚洲平均水平，中国黑色素瘤发病率位于东亚国家的第5位。,流行病学,我国黑色素瘤流行病学特征发病率相对较低，但增长速度快人口基数大，每年新发病例约2万例死亡率随着发病率升高而上升发病类型特殊：肢端和粘膜是主要亚型中国患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡KIT基因和BRAF基因突变为皮肤黑色素瘤独立的预后不良因素,恶性黑色素瘤的综合治疗,手术切除，是恶性黑色素瘤治疗的基石包括：活检手术扩大切除淋巴结清扫可切除的转移灶，也宜尽量切除术后辅助治疗，推荐大剂量INF-2b放疗对于不能手术切除或远处转移的黑色素瘤，则需要多种手段的全身综合治疗,恶性黑色素瘤的综合治疗,IV期治疗中“转移灶不能手术切除”分为基因突变型和基因野生型分别进行讨论,恶性黑色素瘤的综合治疗,*国内未上市，供参考，在国外均已获得III期临床研究结果,恶性黑色素瘤的综合治疗,*国内未上市，供参考，在国外均已获得III期临床研究结果,恶性黑色素瘤的综合治疗,恶性黑色素瘤的综合治疗,DTIC是FDA批准用于进展期恶黑的唯一化疗药物，但疗效令人失望常用的化疗药物包括TMZ，铂类和紫衫类，单药客观有效率均50% 提高了PFS： HR 0.67, PNivoIpi, PFS分别为11.5m，6.9m和2.9m,免疫靶向联合治疗（Nivo+Ipi）,ORR：联合组NivoIpi，分别为57.6%，43.7%和19%,免疫靶向联合治疗（Nivo+Ipi）,有效率：,个体化靶向治疗,缩小尺寸：联合组NivoIpi, 平均缩小52%，34%和增大6%,免疫靶向联合治疗（Nivo+Ipi）,免疫靶向治疗小结,免疫靶向有效率高，可以改善PFS和OS PD-1单抗： 初治ORR 40-45%，复治30%； Nivo PFS4.4m， OS20.3m Pemb PFS9.7m， OS22.8 m CTLA-4单抗：复治ORR10% ，PFS2.9m，OS10.1m 初治ORR15.2%，PFS2.8m，OS11.2m 免疫靶向起效慢，一旦起效，维持时间可长达20mPDL-1低表达患者可以考虑PD-1和CTLA-4单抗联合治疗，但副反应增加,主要内容,恶性黑色素瘤概述晚期恶性黑色素瘤的个体化靶向治疗晚期恶性黑色素瘤的免疫靶向治疗晚期恶性黑色素瘤的抗血管生成靶向治疗,抗血管生成靶向治疗安维汀,白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗 II期研究,入组条件进展期黑色素瘤患者一线治疗18岁有可评价病灶 ECOG 0,1 足够的脏器功能LDH2倍正常值,Nab-paclitaxel 150mg/m2 d1,8,15Bev 10mg/kg d1,d15，Q28d,入组,研究主要终点: 4个月PFS率,治疗至疾病进展或不良反应不能耐受；如治疗有效，贝伐应用治疗时间最长2年,抗血管生成靶向治疗安维汀,M1c 33/50（66%），LDH增高 20/50（40%）,抗血管生成靶向治疗安维汀,PFS率 （4个月）75%，中位PFS7.63m,抗血管生成靶向治疗安维汀,PFS曲线,中位随访41.6个月，1年生存率 64%（95%CI 51-77），2年生存率 30%（95%CI 17-43%）,OS曲线,抗血管生成靶向治疗安维汀,在转移性黑色素瘤中疗效显著（RR: 36%）耐受良好建议进一步的III期对照研究,抗血管生成靶向治疗安维汀,J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8554),北京肿瘤医院 (郭军),安徽医科大学第一附属医院、苏州大学第一附属医院、云南肿瘤医院中山大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、解放军八一医院,Randomized, double-blind, and multicenter phase II trial of rh-endostatin plus dacarbazine versus dacarbazine alone as first-line therapy for the patients with advanced melanoma. (NCT00813449),抗血管生成靶向治疗恩度,ASCO2012恩度恶性黑色素瘤临床试验,达卡巴嗪250 mg/m2d1-5 q3w,Mol Ther, 2013.,抗血管生成靶向治疗恩度,抗血管生成靶向治疗恩度,恩度 + DTIC,安慰剂 + DTIC,中位PFS: 4.5个月 vs. 1.5个月 HR 0.58 (0.38,0.89) P = 0.013,随访患者数目,恩度+DTIC安慰剂+DTIC,5654,2918,2511,175,124,72,93,51,40,40,20,20,20,20,20,10,10,10,10,10,含恩度组显著降低疾病进展风险达42%,Mol Ther, 2013.,抗血管生成靶向治疗恩度,PFS:长周期加维持mPFS延长3倍,恩度+DTIC安慰剂+DTIC,患者数目, n,中位OS : 12个月 vs. 8个月HR 0.52 (0.33-0.82), P=0.005,恩度 + DTIC,安慰剂 + DTIC,含恩度组显著降低死亡风险达48%，延长中位生存4个月。,Mol Ther, 2013.,抗血管生成靶向治疗恩度,OS：长周期加维持mOS 延长50%，达12个月,抗血管生成靶向治疗恩度,安全性分析,恩度联合达卡巴嗪化疗显著改善晚期黑色素瘤患者的无进展生存及总生存肢端黑色素瘤患者临床获益明显2013年已作为中国黑色素瘤指南一线推荐方案,抗血管生成靶向治疗恩度,总 结,中国恶性黑色素瘤发病率低，但发病率和死亡率呈逐年上升趋势，化疗有效率小于20%中国人C-KIT基因总体变异率为17.1%，BRAF基因突变率为25%，基因突变患者预后差