《胰岛素的发展史》PPT课件.ppt

胰岛素的发现之旅 insulin insulin insulin Headline 一 胰岛素的发现 三 胰岛素的分类 四 胰岛素的临床应用 二 胰岛素发展史 1921年制备出胰岛素 Banting和Best 时间表 1920s 在1920s前 糖尿病没有治疗的办法 每年都有大量的儿童死于糖尿病 Banting是加拿大儿童医院外科医师 因为当时的医学对胰脏了解得很少 每当对学生们讲述胰脏和糖代谢的时候 Banting总是感到焦虑 心中无底 1920年10月31日 Banting在一次备课时突发了这样的灵感 结扎狗胰管 6 8周待其退化 将剩余部分取出进行提取 1921年春 为了验证自己的想法 Banting关闭了诊所 辞掉了工作 对多伦多大学生理学系JohnJ R McLeod教授提出了唯一的要求 我只要10条狗 1名助手 做8周实验 Banting与22岁的助手CharlesBest将犬的胰脏取出切碎 用冰冻过的捣臼研细 加入冷Ringer液稀释 滤掉颗粒 制成了第一份粉红色的胰提取液 随后又发现 不结扎胰管使外分泌腺萎缩 用乙醇就可从胰腺内提取降糖物质 4个月后 胰岛素提取成功 而后 MacLeod和JamesB Collip也加入到胰岛素的提纯过程中 代谢调节作用降低血糖调节脂质代谢调节蛋白质代谢 细胞保护作用抑制 细胞凋亡保护内皮细胞保护体细胞 抗炎作用恢复 细胞功能抑制动脉硬化缓解胰岛素抵抗 胰岛素的作用 不仅仅是降低血糖 1923年 礼来公司上市世界上第一支动物胰岛素 因苏林 上市当年即有7500位医师对2 5000例糖尿病患者使用了该药 在随后的50年间 至少挽救了3000万糖尿病患者 胰岛素进入临床 创造了糖尿病治疗史上的奇迹 TedRyder在1922年开始使用胰岛素治疗 那年他6岁 死于1992 他是用于胰岛素治疗后生存最久的人 悲伤无助的母亲抱着哭闹不止的15个月大的小JL 注射了2个月的胰岛素后 小JL看上去健康多了 还有点坏脾气 胰岛素开始走进人们的生活 动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物 胰岛素的发展历程 胰岛素单体结构 A链 B链 可溶性人胰岛素的自我聚合 人胰岛素2条B链20 29位氨基酸间相互作用形成双体 在中性溶液中及锌离子存在条件下 3个二聚体形成六聚体 单体双体六聚体 动物胰岛素 牛胰岛素 自牛胰腺提取而来 与人胰岛素结构相差3个氨基酸 故抗原性较强 临床效价偏低 猪胰岛素 自猪胰腺提取而来 与人胰岛素结构最接近 仅相差1个氨基酸 故抗原性较低 临床效价高 14 70 1 每年 每年 1型糖尿病 动物胰岛素的来源 动物胰岛素的副作用 免疫反应胰岛素耐药高血糖 低血糖反复发生注射部位脂肪萎缩水肿 水钠潴留 胰岛素的发展 人胰岛素的问世 1973年单组份胰岛素 离子交换技术 分子筛技术1980年半生物合成人胰岛素 化学修饰 酶切割技术1981年礼来公司上市了世界上第一支人胰岛素 优泌林 基因重组 rDNA 人胰岛素 人工合成的胰岛素与人体内源性胰岛素结构完全相同 故抗原性低 疗效高 且使用人胰岛素极少产生药物过敏反应或皮下脂肪萎缩 免疫性胰岛素抵抗发生率显著下降 用药剂量也相对较少 而且人胰岛素吸收快 作用快 效力集中 在人体内代谢速度也比动物胰岛素快 但半衰期较短 故单用时有可能作用高峰时出现低血糖症或清晨高血糖 人胰岛素的产生 1 合成 将猪胰岛素改变B链第30位氨基酸 从丙氨酸转变为苏氨酸 2 采用基因工程的技术 物种 纯度 PH值可影响药用胰岛素抗体的形成 人胰岛素的衍生物 预混人胰岛素 诺和灵30 70优泌林30 70甘舒林30 70 预混胰岛素 预混胰岛素 一天两次注射 简单方便 BG 血糖 2007InternationalDiabetesCenter Minneapolis MNAllrightsreserved 50403020100 024681012141618202224 时间 血浆胰岛素 mU L 胰岛素类似物应运而生 1992年胰岛素类似物 短效类似物 赖脯胰岛素 门冬胰岛素 长效类似物 NN304 胰岛素类似物 胰岛素的结构 S S A链 B链 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 28 S S A链 B链 B28PRO B29LYS SS SS S S A chain B chain 1 1 21 30 B28位赖氨酸 B29位脯氨酸 B29PRO B28LYS 赖脯胰岛素分子结构 常规胰岛素 赖脯胰岛素 赖脯胰岛素与常规胰岛素分子构象的比较 SliekerLJetal CurrentDirectionsinInsulin LikeGrowthFactorResearch NewYork PlenumPress 1994 25 32 B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联 赖脯胰岛素和常规人胰岛素分解过程比较 常规人胰岛素 10 3M 10 3M 10 5M 10 8M 常态 毛细血管膜 赖脯胰岛素 10 3M 10 3M 10 3M 常态 过渡状态 六聚体 二聚体 单体 单体 CiszakEetal Structure1995 3 615 622 根据作用时间 1超短效胰岛素 类似物 赖脯胰岛素门冬胰岛素2短效胰岛素 R 动物来源重组人胰岛素3中效胰岛素 NPH 4长效胰岛素5超长效胰岛素类似物甘精胰岛素地特胰岛素6预混胰岛素优泌林70 30诺和灵30甘舒林30 胰岛素的剂型及其作用时间 1 短效胰岛素 目前主要有动物胰岛素和重组人胰岛素 是指将结晶型胰岛素制成酸性或中性PH的溶液后供治疗用 外观为无色透明液体 该胰岛素未经添加剂处理或结构修饰 不能延长胰岛素的作用时间 可在病情紧急的情况下静脉输注 又称 可溶性胰岛素 正规胰岛素 这样可使其保持在溶解状态 皮下注射30min起效 4 8h达高峰 持续4 12h 例如 优泌林R胰岛素 胰岛素的剂型及其作用时间 2 中效胰岛素 为了延长胰岛素的作用时间 通常将胰岛素制成混悬液 其中一种是将蛋白质与胰岛素制成混合物后 使胰岛素在体内能够缓慢释放 例如 精蛋白锌胰岛素 低鱼精蛋白锌胰岛素 NPN 另一种方法是对胰岛素粒子大小进行修饰以延长胰岛素的作用时间 各种胰岛素锌就是这一种 皮下注射20min起作用 6 9h达高峰 持续14 20h 例如 优泌林N胰岛素 胰岛素的剂型及其作用时间 3 长效胰岛素 如鱼精蛋白锌胰岛素 PZI 结晶胰岛素与鱼精蛋白结合时作用时间延长 皮下注射后在酶的作用下使蛋白分解 逐渐释放出游离胰岛素而被吸收 故吸收慢 作用时间长 属于长效胰岛素 皮下注射后3 4h起作用 16 24h达高峰 持续24 36h 胰岛素的剂型及其作用时间 4 预混胰岛素 是根据病情需要将短效胰岛素和中效胰岛素预混后注射 使注射的胰岛素不但有短效 而且同时有中效作用 使血糖维持在适当水平 如优泌林70 30 30 短效胰岛素控制餐后血糖 70 中效胰岛素控制基础血糖 胰岛素的剂型及其作用时间 5 胰岛素类似物 1 速效胰岛素类似物 其特点是与人胰岛素相比 更加符合人体自身胰岛素的生理分泌模式 餐前注射 起效快 达峰快 作用时间短 如赖脯胰岛素皮下注射后15min起效 30 60min达峰 持续约4 5h 需求量通常比普通胰岛素能更好的降低餐后血糖峰值 并且发生低血糖的概率和风险减少 而其餐前即刻皮下注射的用药方式也极大地提高了患者的依从性 例如 优泌乐 胰岛素的剂型及其作用时间 5 胰岛素类似物 2 长效胰岛素类似物 甘精胰岛素皮下注射后缓慢吸收 持续24h 无明显高峰 一般每日一次皮下注射即可 15min起效 30 60min达峰 持续约4 5h 地特胰岛素约50 患者每日注射一次 约50 患者需每日注射2次 胰岛素的剂型及其作用时间 5 胰岛素类似物 3 双时相胰岛素类似物 是速效和中效的混合物 其特点是使用方便 注射次数相对较少 并可减少注射时混合可能造成的计量不准确及避免相对比较复杂的操作 皮下注射后15min起效 30 60min达峰 持续约18 24h 例如 优泌乐25 优泌乐50 各种胰岛素的临床特点 DataonthefilefromLillyCompany 普通胰岛素 RI 中性鱼蛋白锌胰岛素 NPN 鱼蛋白锌胰岛素 PZI 胰岛素类似物的优点 胰岛素类似物 起效快 达峰早 持续短 精确模拟生理性人胰岛素分泌 餐时注射灵活方便 胰岛素类似物发挥优势搭筑患者生活质量的理想三角 QOL 生活质量评分 2 安全性好 平稳降糖 低血糖少 依从性好 餐时注射 灵活方便 疗效性好 平衡控糖全面达标 HoweyDCetal Diabetes1994 43 396 402 胰岛素类似物常规人胰岛素 正常志愿者皮下注射 n 10 正常志愿者 胰岛素类似物 起效更快 达峰更早 小结 临床特点 更快 起效快 更强 达标更容易 更安全 作用时间更短 低血糖更少 胰岛素类似物在有效性 安全性及方便性等方面均优于可溶性人胰岛素 是胰岛素强化治疗的理想选择 胰岛素类似物的进展 胰岛素类似物的分类 速效胰岛素 门冬胰岛素 赖脯胰岛素 预混胰岛素 诺和锐30 70优泌乐25 75 优泌乐50笔芯 长效胰岛素 来得时预填充 长秀霖笔芯 到2025年 每三个糖尿病患者中就有一个生活在中国或印度 儿童患病危险增加的原因 体力活动减少 摄食增加 肥胖 2型糖尿病的流行 生活方式的改变 2006 1936 人均成本 起始治疗 急性并发症 长期并发症 时间 2型糖尿病的危害 糖尿病视网膜病变是导致65岁以下人群失明的主要病因 已治愈的脑梗死 糖尿病病人中风引起死亡率增加 心肌梗死标本 糖尿病是动脉粥样硬化的主要危险因素 糖尿病人非外伤性截肢的危险大大增加 鼻脑毛霉菌病 尽管已有抗真菌治疗 仍需做眼球摘除术 DiabeticRetinopathy Leadingcauseofblindnessinadults1 2 DiabeticNephropathy Leadingcauseofend stagerenaldisease3 4 CardiovascularDisease Stroke 2 to4 foldincreaseincardiovascularmortalityandstroke5 DiabeticNeuropathy Leadingcauseofnon traumaticlowerextremityamputations7 8 8 10individualswithdiabetesdiefromCVevents6 Type2diabetesisassociatedwithseriouscomplications 1UKProspectiveDiabetesStudyGroup DiabetesRes1990 13 1 11 2FongDS etal DiabetesCare2003 26 Suppl 1 S99 S102 3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup JHypertens1993 11 309 317 4MolitchME etal DiabetesCare2003 26 Suppl 1 S94 S98 5KannelWB etal AmHeartJ1990 120 672 676 6GrayRP26 Suppl 1 S78