薄芝糖肽应用价值探讨

薄芝糖肽的应用价值探讨 郭长占 北京大学医学部免疫学系 2014-2-28,一、神经-内分泌-免疫网络,薄芝糖肽的作用部位,二、免疫系统的组成,免疫器官 免疫细胞 免疫分子中枢 外周 膜型分子 分泌型分子胸腺 脾脏 干细胞系骨髓 淋巴结 淋巴细胞 法氏囊 粘膜免疫系统 单核吞噬细胞（禽类） 皮肤免疫系统,其他抗原提呈细胞（树突状细胞、内皮细胞等）,其他免疫细胞（粒细胞、肥大细胞、血小板、红细胞等）,T细胞抗原识别受体（TCR）,B细胞抗原识别受体（BCR）,白细胞分化抗原（CD分子）,粘附分子,主要组织相容性抗原（MHC）,其他受体分子,免疫球蛋白分子（Ig分子）,补体分子 （C分子）,细胞因子（CK）,赛升薄芝糖肽注射液说明书,【药理毒理】本品具有调节机体免疫功能的作用，对机体非特异性免疫、体液免疫及细胞免疫等均有促进作用；具有抗氧化作用，清除氧自由基；此外，尚有促进核酸、蛋白质生物合成等作用。 免疫功能： 1）免疫防御 2）免疫监视 3）免疫自稳,1.非特异性免疫与特异性免疫,非特异性免疫：巨噬细胞的吞噬功能 单核-吞噬细胞，有骨髓中的定向干细胞、原单核细胞、幼单核细胞，血液内的单核细胞和多种器官中的巨噬细胞。后者包括结缔组织的巨噬细胞，肝的Kupffer细胞，肺的尘细胞，淋巴结和脾的巨噬细胞，胸膜腔和腹膜的巨噬细胞，神经组织的小胶质细胞以及骨组织的破骨细胞等。它们的特点是均来源于血中的单核细胞，细胞核为单个，细胞膜表面具有抗体和补体的受体，有活跃的吞噬作用等。,巨噬细胞的吞噬作用,2.特异性免疫,特异性免疫：体液免疫和细胞免疫,人体内随时都保存着一兆个淋巴细胞，针对不同抗原各有特定的免疫细胞克隆发挥作用。,3.双向免疫调节作用,作用机制：通过Toll样受体介导,四、薄芝糖肽的主要药理作用,1.抗感染2.抗肿瘤 3.治疗自身免疫性疾病 4.神经功能调节 5.治疗血栓性疾病,（一）用于感染性疾病： 1.细菌感染 呼吸道感染 消化道感染 可以减少抗菌素的用量 2.病毒感染 病毒性肝炎,中国是乙肝高感染率的国家，1992年全国血清流行病学调查表面抗原携带率为9.75%，全国乙肝病毒表面抗原携带者约为1.2亿人。其中乙肝病毒感染率达70%。 2010年据卫生部网站消息，卫生部组织开展的乙肝血清流行病学调查显示，中国人群HBsAg携带率已经低于8%。表面抗原携带者约1亿人。,（二）抗肿瘤作用,肿瘤的发生主要是免疫功能障碍,“免疫监视”(immunosurveillance)学说: 免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下则可能发生肿瘤。 人体每天可以产生5000个肿瘤细胞。,薄芝糖肽,特异性抗肿瘤,非特异性,巨噬细胞,B细胞,T细胞,2012中国肿瘤登记年报中获悉，每分钟就有6人确诊为癌症。 这是我国首次发布肿瘤发病情况登记年报，数据来源于24个省的72个监测点，覆盖8500万人。年报显示，我国每年新发肿瘤病例约为312万例，平均每天8550人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。,增强免疫功能：抗肿瘤,林志彬 灵芝抗肿瘤活性和免疫调节作用的研究进展 北京大学学报2002,34（5）,PSK（云芝糖肽）在日本用于肿瘤治疗,截至1987年，日本癌症治疗中，费用的25%用在了PSK上。,PSK调节Th1和Th2的平衡,C. Sun1,2, A.H. Rosendahl1, X.D. Wang3, D.Q. Wu2, R. Andersson*,1 Polysaccharide-K (PSK) in Cancer Old Story, New Possibilities? Current Medical Chemistry, 2012, 19, 757-762 757,Th1 Dominant,体液免疫较强,细胞免疫较强,（三）自身免疫病的的治疗,“用于进行性肌营养不良，萎缩性肌强直”,临床常见的自身免疫病,1.系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus ,SLE）是一种累及多系统、多器官的自身免疫性疾病，其主要临床表现除皮疹外，尚有肾、肝、心等器官损害，且常伴有发热、关节酸痛等全身症状。,2.类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, R A） 好发生于中年女性，但可发生于任何年龄，是全身性疾病，病变主要侵及关节。,3.1型糖尿病,1型糖尿病（IDDM）是一种自身免疫疾病的假设提出要追溯到1965年。目前认为IDDM是一种T细胞介导的自身免疫的疾病的观点得到以下线索的支持：免疫抑制剂能减缓新发病的IDDM病人胰岛细胞损伤的病理过程。动物实验证实，主要作用于T细胞水平的免疫抑制剂或调节剂能阻止遗传倾向的NOD小鼠和BB小鼠的IDDM的发生。,自身免疫性疾病的治疗,糖皮质激素：不甚严重者用较大剂量泼尼松，规律用药，未见效者，宜及早加细胞毒类药物。用皮质激素时注意其副作用。细胞免疫抑制药：包括环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤等。缺点：全面抑制免疫功能，副作用较严重。,薄芝糖肽治疗自身免疫病,Pharmacology and Clinical Application of the Spores of Ganoderma lucidum (Curt.: Fr.) P. Karst. and Mycelium of Ganoderma capense (Lloyd) Teng. (Aphyllophromycilideae) International Journal of Medicinal Mushrooms pages 217-222 Geng Tao Liu Department of Pharmacology, Institute of Materia Medica Chinese Academy of Medical Sciences; and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China ABSTRACTThe injections made from the alcohol-water-soluble fraction of G. lucidum spores and G. capense mycelium have been used in the treatment of several kinds of neuromuscular diseases such as dermatomyositis（皮肌炎）, scleroderma（多发性硬化）, and alopecia（秃顶）. Some therapeutic effects were observed.,薄芝糖肽治疗自身免疫病效果观察,硬皮病,皮肌炎,多发性皮肌炎,系统性红斑狼疮,斑秃,肌强直,进行性肌营养不良,Th1和Th2细胞功能失衡 * Th1功能亢进某些器官特异型自身免疫病（IDDM、MS）（细胞免疫为主） * Th2功能亢进某些器官非特异型自身免疫病（SLE）（体液免疫为主）,自身免疫性疾病患病情况：1）系统性红斑狼疮（SLE）: 约70-75万人2）类风湿性关节炎（RA）: 约360万人,（四）用于血栓性疾病的治疗,各种感染,肿瘤,高同型半胱氨酸血症,高同型半胱氨酸血症最近五年来已经被认为是血栓性疾病的一个独立危险因素,四氢叶酸,免疫炎症反应与动脉粥样硬化斑块稳定性的关系 动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)所致的心、脑血管疾病是严重危害人类生命健康的疾病之一.有关动脉粥样硬化发病机理的研究已有百余年的历史,主要围绕三种学说,即脂质浸润学说、血栓形成学说和损伤反应学说.近年来Ross以新的论据在他的损伤反应学说的基础上,明确提出:动脉粥样硬化是一种炎症性疾病而不是单纯的由于脂质沉积所致1.实际上,炎症反应在动脉粥样硬化的发生、发展到最后斑块表面破裂并发血栓形成的所有阶段均发挥了作用2.牡丹江医学院学报 ,血栓性疾病的危害程度,全国每年有300万病人需要进行溶栓治疗，不到溶栓程度而需要抗栓治疗与预防的更是一个庞大的人群。,（五）对神经系统的调节作用,神经-内分泌-免疫网络的调节,直接作用与间接作用,小胶质细胞就是巨噬细胞,小胶质细胞的功能,小胶质细胞(microglia)是神经胶质细胞的一种，相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，是中枢神经系统(CNS)中的第一道也是最主要的一道免疫防线。 小胶质细胞大约占大脑中的神经胶质细胞的20%。小胶质细胞不停的清除着中枢神经系统中的损坏的神经，斑块及感染性物质。无数临床上和神经病理学研究表明激活的小胶质细胞在神经退化类疾病的发病机理中起到十分重要的作用，如帕金森病，多发性硬化和阿兹海默症等。但是过多激活或失控的小胶质细胞会引起神经毒性。他们是促炎因子和氧化应激的重要来源，如肿瘤坏死因子（TNF），一氧化氮，白介素等有神经毒性的物质,适应症：“高血压等引起的眩晕和植物神经功能紊乱、癫痫、失眠症等”,六、保肝作用,肝脏的枯否氏细胞（巨噬细胞）：1）启动特异性免疫2）清除各种有毒物质，包括侵入肝脏的病原微生物、毒素等。 例如：防止肠源性内毒素综合征。,适应症：“亦可用于肿瘤、肝炎的辅助治疗”,七、抗衰老,脑中的小胶质细胞：小胶质细胞占脑胶质细胞的20%，支持脑神经细胞1）启动特异性免疫应答2）清除衰老组织，防止神经退行性变、早老痴呆症（阿尔兹默氏症）3）分泌细胞因子，包括睡眠发动因子,药理毒理“具有抗氧化作用，清除氧自由基” 2009年，在新英格兰医学杂志（N Engl J Med）发表的文章阐述了抗氧化治疗与斑块逆转的关系。ox-LDL和活性氧自由基（ROS）使巨噬细胞移动能力下降而在内膜下聚集，导致病变不断进展。给予抗氧化治疗后，打破细胞黏附，巨噬细胞移