胰岛素类似物的设计

胰岛素类似物：设计和临床应用,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulin secretion (pmol/min),Normal subjectsType 2 diabetes,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,3002001000,0 20 40 60 80,时间(分钟),血 浆 胰 岛 素,第一时相,第二时相,葡萄糖= 7.9mmol,pmmol/L,2型糖尿病的病理生理: 餐时胰岛素分泌缺陷,FPG 8 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,平均胰岛素 (nmol/L),0.20,240,时间 (分钟),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病患者,fmol/L,60,0,60,120,180,240,300,服糖后时间,60,30,45,血浆胰高糖素,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,0,120,240,2型糖尿病患者,正常人,早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖,Pmol/L,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,60,0,60,120,180,240,300,服糖后时间,5,10,15,20,血浆血糖,正常人,2型糖尿病患者,早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖,2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案,恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式,目前临床使用的2型糖尿病胰岛素治疗方案,每天注射一次中效胰岛素每天注射二次预混胰岛素三餐前注射短效胰岛素睡前NPH胰岛素泵,方案变化趋势西欧国家胰岛素注射,13,10,8,9,58,50,47,38,14,16,17,22,14,20,21,24,2,4,5,6,3,2,1994,1997,2000,2002,One,Tow,Three,Four,Five,Six +,Source: Roper Starch 2002,胰岛素泵治疗的发展,20,23,28,34,42,55,70,97,122,170,215,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,2001,Pump Users in thousands,Source: Novo Nordisk internal forecast EU and US,胰岛素治疗的里程碑,动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物,常规人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,起效慢及作用时间长,餐后高血糖,注射时间不方便,低血糖危险增加,DECODE: 在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后 血糖与总体死亡危险度的关系,DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617,低血糖影响胰岛素治疗的主要问题,DCCT 证实在不增加低血糖风险的情况下，对血糖进行良好控制是非常困难的 有30% 以上的1型糖尿病患者曾经历过需第三者帮助的严重夜间低血糖,DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46: 271286. Ward et al. NZ Med J 1990; 103: 339-341.,超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素,13%,23%,64%,30min,15-30min,15min,Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.,诺和锐TM,商品名：诺和锐TM通用名: 门冬胰岛素注射液活性成份:生物合成的人胰岛素类似物（insulin aspart）由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,-Asp,诺和锐TM,诺和锐TM,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单体,诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:,诺和锐补充早期胰岛素分泌，更好地控制餐后高血糖,内源性葡萄糖生成,诺和锐补充早期胰岛素分泌，更好地控制餐后高血糖,胰岛素生理性治疗方案？,诺和锐胰岛素泵中使用 诺和锐基础餐前强化治疗,理想的泵用胰岛素有什么特点？,Pump,Tubing,Canulla,Insulin depot,结构稳定，不易结晶,起效迅速，减少胰岛素注射时间与起效时间之间的间隔,减少低血糖发生危险,在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的1型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生,Adapted from Bode B et al. 2002.1,胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况比较,3.7,4.4,4.8,10.5,10.5 ,6.7,诺和锐,Lispro,常规人胰岛素,平均低血糖事件/患者/30天,所有低血糖事件,* p = 0.03,n = 146,*, p = 0.04,诺和锐更适合在胰岛素泵中使用结晶更少,*p 0.05,在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比,泵池,导管,Mean (+SD),结晶情况,诺和锐 n = 19,人胰岛素 n = 10,*,*,诺和锐,唯一获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物,诺和锐在胰岛素泵中使用对于1型糖尿病的长期控制,Adapted from Bode B et al. 2002.1,HbA1c,1C,(%),NovoRapid,Human insulin,Insulin Iispro,n = 146,Between-group difference: ns,8-point blood glucose profile,诺和锐在胰岛素泵中使用对于1型糖尿病24小时血糖控制,诺和锐在胰岛素泵中使用对于2型糖尿病的控制,Data on file, Novo Nordisk.6,Between-group difference: ns (p = 0.849),n = 121,Glycaemic control (HbA,1C,) in type 2 patients,NovoRapid /NPH MDI,NovoRapid CSII,胰岛素生理性治疗方案？,诺和锐胰岛素泵中使用 诺和锐基础餐前强化治疗,正常胰岛素水平,(,平均值,),皮下注射,NovoRapid,+,NPH,模拟生理性胰岛素分,泌,进餐,Adapted from,Polonsky,et al. 1988,晚餐,NPH,早餐,午餐,糖尿病胰岛素生理性治疗方案诺和锐基础餐前强化治疗,诺和锐治疗典型的基础量餐时量治疗模式,加餐前注射诺和锐TM,血浆胰岛素水平,晚餐,NPH,早餐,午餐,Adapted from Home et al. 1998,诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（1）,诺和锐可溶性人胰岛素,(mU/l),(pmol/l),一天的时刻,血浆血糖 (mmol/l),晚餐,NPH,早餐,午餐,Adapted from Home et al. 1998,18,诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（2）,诺和锐可溶性人胰岛素,诺和锐：显著改善HbA1c水平并可维持3年以上 而不增加严重低血糖事件,P.D. Home, A.Lindholm & A. Riis, Diabetes Medicine 17, 762-70, 2000,7.5,8,8.5,0,6,12,18,24,30,可溶性人胰岛素,诺和锐,月,HbA1c (%),*P0.05,36,0.21,0.65,1.16,0.71,0.43,0.87,0,0.5,1,1.5,总数,夜间,白天,诺和锐,人胰岛素,35.8,38.2,0,10,20,30,40,50,总数,NS,P=0.001,NS,P0.05,次数患者年,严重低血糖事件,轻度低血糖事件,诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件(1),Heller et al. Diabetes 2001;50(2),A 137,诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件(2),0,1.0,0.5,次数患者年,72%,P =0.001,诺和锐,可溶性人胰岛素,诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制,部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似另一部分研究显示诺和锐餐后15分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前15分钟注射，但不及诺和锐餐前立即注射对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性,对于从常规胰岛素转换成诺和锐的患者,常规胰岛素按1:1转换为诺和锐注射时间由餐前30分钟调整为餐前立即注射NPH胰岛素的用量有可能适当增加如果NPH用量增加较大，应改为早、晚各一次注射,诺和锐适宜人群,1型糖尿病患者血糖控制不佳的2型糖尿病患者老年糖尿病患者使用胰岛素泵的患者无法按照医嘱保证餐前30分钟注射的患者,诺和锐能够帮助您的患者达到更好的血糖控制,IDF-WPR, 2002,快速起效, 快速达峰，快速恢复基础状态能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,更快,更强,有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制诺和锐显著改善HbA1c水平并可维持3年以上而不增加严重的低血糖事件显著减少夜间严重低血糖事件达72%,更方便,可餐前或餐后立即注射, 均可达到良好的血糖控制，为您的糖尿病患者提供方便灵活的生活方式不同注射部位的起效时间相同，保证吸收效果的稳定一致诺和锐最先进的电子胰岛素给药器