抗菌药物概论sc1

抗菌药物概论 韶关学院医学院药理教研室苏 畅,化疗药物,抗微生物药,非细胞型微生物：病毒,真核细胞型微生物：真菌,原核细胞型微生物：一菌四体(细菌、 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体),内容提要,1.抗菌药物与细菌、机体的关系2.抗菌药物的常用术语 3.抗菌药物的作用机制4.细菌耐药性5.抗菌药物合理应用原则,抗菌药物,病原菌,抗菌作用,耐药性,抗病能力,防治作用&不良反应,体内过程,机 体,致 病,抗菌药（antibacterial drugs） 对细菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）,抗菌药物的常用术语,抗菌药物的常用术语,抗生素（antibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。,链霉菌（放线菌属）：多种抗生素的产生菌，如红霉素、链霉素、万古霉素等,青霉菌：青霉素的产生菌,1、化学治疗,2、抗菌药,3、抗菌谱,4、抗菌活性,窄谱抗菌药,广谱抗菌药,指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围,最低抑菌浓度（MIC）,最低杀菌浓度（MBC）,窄谱抗菌药如异烟肼仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。 广谱抗菌药如四环素、氯霉素第三、四代氟喹诺酮类，广谱青霉素和广谱头孢菌素。 抗菌谱是临床选药的基础。,抗菌药物的常用术语,5、耐药性指细菌与抗菌药物反复接触后对药物的敏感性降低甚至消失的现象。,6、抗菌后效应（PAE）指停用抗菌药后仍然存在的抗微生物效应。青霉素、氨基糖苷类,7、化疗指数（CI）,评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或LD5/ED95 化疗指数 (3-5)，治疗效果 ，毒性 ，临床应用价值,8.首次接触效应抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。,抗菌药物的常用术语,1. 抑制细菌细胞壁的合成 2. 改变胞浆膜的通透性 3. 抑制蛋白质的合成 4. 影响核酸和叶酸代谢,抗菌药物的作用机制,1. 抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸,二糖复合物直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,1. 干扰细菌细胞壁合成,机制：细胞壁、自溶酶药物：内酰胺类 *青霉素类 *头孢菌素类 *其他内酰胺类性质：繁殖期杀菌剂,Pepti-Doglycan Layers,细胞膜,细胞壁,外膜,磷脂,黏肽,2.增加胞浆膜通透性,机制 ：膜通透性增加，菌体内重要物质外漏细胞死亡药物：多粘菌素 多烯菌素 性质 ：静止期杀菌剂,制霉菌素二性霉素B,3.抗叶酸代谢,机制：某些细菌不能利用环境的叶酸，必须自身合成叶酸后参与核酸和蛋白质合成，药物通过影响叶酸代谢过程而抑制细菌的生长繁殖。药物：磺胺类、甲氧苄啶,4. 抑制蛋白质的合成,氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药 四环素类 30S 亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 50S 亚基抑制药 大环内酯类,5.抑制核酸合成喹诺酮类 （-）DNA回旋酶RFP （-）依赖DNA的RNA多聚酶,细菌耐药性,1. 细菌耐药性产生的原因2. 耐药性的种类3. 耐药的机制 4. 耐药基因的转移方式 5. 多重耐药的产生与对策,是细菌产生对抗生素不敏感的现象,细菌耐药性,细菌耐药性产生的原因 * 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质,上有政策，下有对策！,分 类,天 然,获 得,青霉素对G肠道杆菌无效,金葡菌对青霉素耐药,1.抗菌药物作用靶位改变： 由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白靶蛋白数量的增加,耐药的机制,耐药机制,2.细菌细胞外膜通透性降低 细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变产生新的蛋白质堵塞孔道,3.产生灭活抗菌药物的酶-内酰胺类酶水解酶氨基苷类抗生素钝化酶,耐药机制,4.药物主动外排系统活性增强,使药物的排出速度大于药物的内流速度，降低药物在菌体内的浓度,耐药机制,5.细菌代谢途径的改变 金葡菌对磺胺类耐药的原因： & 对氨基苯甲酸生成增多 & 耐药菌株直接利用外源性叶酸,耐药机制,耐药基因的转移,耐药的转移：耐药性从供体细胞转移给其他细菌,垂直转移（突变）,水平转移：转导、转化、接合,突变（mutation）： 喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。,耐药基因的转移方式,转导（transduction）： * 由噬菌体完成 * 药物耐受基因将此特点传递给后代。,耐药基因的转移方式,转化（transformation）： * 细菌将环境中的游离DNA（来自其它细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改变。 * 肺炎球菌耐青霉素的分子基础,耐药基因的转移方式,接合（conjugation）： * 细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。 * 编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。,耐药基因的转移方式,多重耐药的产生与对策 多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药。,多重耐药的产生与对策,抗菌药物合理应用原则,1. 尽早确定病原菌 2. 按适应证选药 3. 抗菌药物的预防应用 4. 抗菌药物的联合应用 5. 防止抗菌药物的不合理使用6. 患者的其它因素与抗菌药物的应用,尽早确定病原菌 * 对其进行体外抗菌药物敏感试验，* 预测最可能的致病菌种。* 进行经验性的治疗。,抗菌药物合理应用原则,按适应证选药 * 各种抗菌药物有不同的抗菌谱， * 广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类治疗。,抗菌药物合理应用原则,抗菌药物的预防应用 预防用药仅限于以下几种情况： 苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作，而且需数年以上疗程的预防用药，直到病情稳定；,抗菌药物合理应用原则, 若在流行性脑膜炎发病的季节，可用磺胺嘧啶口服做预防用药进入疟疾区的人群在进入前二周开始服用乙胺嘧啶与磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3个月；,青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可分别用于风湿性心脏病、先天性心脏病人工瓣膜患者、进行口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前；,抗菌药物合理应用原则,用青霉素或阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉 管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃肠道，胸腹部手术后用药13天。,抗菌药物的联合应用 （1）联合用药的适应证： 不明病原体的严重细菌性感染， 单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。 结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。,抗菌药物合理应用原则,抗菌药物的联合应用 （1）联合用药的适应证： 两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少两性霉素的毒性反应。 细菌性脑膜炎：大剂量青霉素+磺胺,抗菌药物合理应用原则,一般将抗菌药物作用性质分为四大类型 ：繁殖期杀菌药，如- 内酰胺类 ：静止期杀菌药，如氨基苷、多粘菌素 ：快速抑菌药，如四环素、大环内酯类 ：慢速抑菌药，如磺胺类药物等。,抗菌药物合理应用原则,联合用药（体外与动物试验）结果：1+2：协同（增强） 1+3：拮抗（可能） 2+3：协同（或相加） 1+4：相加3+4：相加,防止抗菌药物的不合理使用 病毒感染 原因未明的发热患者 除非皮肤感染必须局部应用抗菌药时使用应尽量避免皮肤粘膜的局部应用 剂量要适宜，疗程要足够,抗菌药物合理应用原则,患者的其它因素与抗菌药物的应用 * 肾功能减退： 应避免使用主要经肾排泄的而对肾脏有损害的抗菌药物； * 肝功能减退：避免使用主要经肝代谢的而对肝脏有损害的抗菌药物； * 对新生儿，儿童，孕妇和哺乳妇女用药需谨慎，一定要选用安全的抗菌药物。,抗菌药物合理应用原则,习题,1.药物的化疗指数是指: A ED50与LD5