糖尿病胰岛素治疗上

糖尿病的胰岛素治疗,主要内容,胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的方法胰岛素替代治疗注意点诺和锐临床应用状况,胰岛素分泌与血糖的关系,胰岛素分泌与血糖的关系,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin(U/mL),Glucose(mg/dL),Time of Day,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20minC-P :5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素治疗的适应症,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素 敏感性,胰岛素 分泌,大血管病变,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢,2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）,细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年 半数6年 35-38%9年 16-21%结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,病人教育饮食控制锻炼,二甲双胍噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均胰岛素水平(mU/l),胰岛素治疗的适应症,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,胰岛素治疗的方法,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应症补充治疗的方法,空腹高血糖的原因 药物作用在夜间减弱 “黎明”现象： Somogyi现象：,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷,合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况,血糖(mg/dl),胰岛素治疗前,血糖的曲线下面积降低50%(P8 mmol(144mg)3次，+4单位FPG6mmol(108mg)3次，+2单位,4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999),B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9体重(kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0低血糖平均次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6Ins年终剂量/晚* 243 369 203 243,*用格列本脲及2次Ins者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关,口服降糖药联合睡前NPH盛光斗 男73 2型糖尿病 病程15年 BMI 25.6,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPH FPG满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前 NPH 联合口服降糖药改善晚餐后血糖 每日2次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂,糖尿病的胰岛素,替代治疗,胰岛素补充治疗 替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代先停口服药INS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂（INS促分泌剂无效）,MIMICKING NATURE WITH INSULIN THERAPY Insulin and Glucose PatternsBasal vs Mealtime Hyperglycemia in Early Type 2 Diabetes,Riddle. Diabetes Care. 1990;13:676-686.,Plasma Glucose (mg/dL),200,100,0,0600,1200,Time of Day,1800,2400,Type 2 Diabetes,Normal,0600,150,250,50,Basal hyperglycemia,Mealtime hyperglycemia,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern,8:00,12:00,8:00,Time,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗：内生胰岛功能极差状态 或口服药治疗禁忌症替代治疗要求：内生胰岛功能极差时： 1）符合生理模型 40 单位 /日 基础餐前大剂量 基础：1u / h, 约24u/day (无IR 状态) 餐前大剂量：68u / 餐前 进餐合理及INS敏感性好）,替代治疗的注意点,替代治疗的方案选择：一，两次注射/日：两次预混或自己混合R中长效 优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖 克服10Am左右 小量加餐 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量 较难控制 量血糖 波动午餐后血糖升高NPH不能覆 盖 午餐时口服药a糖苷酶抑制剂或二甲双胍 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 4）晚餐前中NPH过量前半夜低血糖 NPH不足FPG控制不满意,替代治疗的注意点,替代治疗方案的选择 一般使用：早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70NPH覆盖白天、晚餐前1/3日剂量左右，30R或50R(注意NPH量) 适应症：1型DM尚存部分内生胰岛功能 2型DM自我监测及知识性好 禁忌症：内生胰岛功能差的DM,每日两次分别注射诺和锐TM和NPH,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗要求： 2）基础设定： NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。 睡前H_对FBG最好，故NPH 一次/日，不能全部覆盖NPH, 10Pm H_基础空白区2Pm-晚餐前(若用超短效晚餐后3小时12N)因此NPH一般两次注射/日：8Am 10Pm 长效胰岛素，能覆盖24小时较好！ 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前R用量过大,基础量胰岛素的选择,基础胰岛素用量估计,如46/日 55/日BaSal量/日(1) 2/3 /日(2) 50% /日(3) 40 - 50% /日(4) 体重 50.3 / 天,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗要求： 3）餐前设定 基础铺垫好，餐前R不应过大，晚餐可能需要并 不小 4）替代治疗的胰岛素日剂量： A：应在生理剂量范围，过高 外源性高胰岛素 体 重 低血糖 促进动脉硬化,替代治疗的注意点,二：三次注射 R R R + NPH接近生理状态 缺点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗的注意点,三：四次注射 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗不足：基础胰岛素缺乏者 (NPH14-16H),替代治疗的注意点,四：五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分，皮下注射给药方式中 最符合生理模式的给药方式五：胰岛素泵治疗,胰岛素替代治疗注意点,替代治疗要求：4：替代治疗的胰岛素日剂量B: 如果存在胰岛素抵抗如何处理？ 固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意a)胰岛素增敏剂 二甲双胍INS：控制体重上升，减少INS用量 噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量b)a糖苷酶抑制剂联合INS 药物分餐作用，减少胰岛素用量 对脆性糖尿病，血糖波动较大很好 在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c)强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间,胰岛素用量估计,2型糖尿病 1.0 /kg/日 1型糖尿病 0.7-0.8 /kg/日,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型DM（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者7.多数2型病人不需要,DCCT强化治疗的结果,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病变危险76%,进展54%,增殖性视网脉病变等47%;尿蛋白40mg/24h风险39%,尿蛋白300mg/24h风险54%;临床神经病变发生率60%,2型DM INS强化治疗,日本Kumamoto 110例2型DM 6年研究, INS强化治疗: 强化组 对照组 p视网脉病变发生 7.7% 32% 0.039视网脉病变恶化 19.2% 44% 0.049DM肾病发生 7.7% 28% 0.03原DM肾病加重 11.5% 32% 0.044,英国UKPDS 结果,5102例DM2治疗研究, 强化治疗可使:DM任何并发症发生 25%,微血管病变 25%, P = 0.0099心肌梗塞 16%, P = 0.052白内障摘除 24%, P = 0.046视网膜病变 21%, P = 0.015白蛋白尿 33%, P = 0.0006,胰岛素强化治疗常见方案类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI UL方案5 RINPH /RI RI NPHCSII RI RI RI,ITT胰岛素初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位； 多数病人可从每日1824单位。国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,ITT胰岛素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%CSII 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食),外源胰岛素对个体降糖作用的估计,X（mg/1u）=1500YY为ITT达标后的胰岛素一日总量x为每单位胰岛素可降血糖mg数,改善细胞功能和对口服降糖药的反映，重新恢复口服药治疗指征空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 应激已消除,判断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗,一）夜间基础不补充 FBG 造成三餐前R剂量过大，血糖波动 R剂量过大 下餐前低血糖 低血糖后高血糖 R：2040u每餐前，NPH不注射二）NPH睡前，但剂量过小，FBG 不满意 一般NPH睡前剂量： 肥胖者1015u 非肥胖者510u,胰岛素治疗中的一些不妥之处,治疗的不足之处,夜间NPH不补充 FPG,酮体（）FPG , 三餐后血糖 R用量过大R用量过大 下次低血糖反复发作 血糖更难控制,例一：图一 刘XX, male, 30岁, 1型DM, 3年, 70Kg , 1.72M,例一：图二,例2： 图一李XX, 男，25岁，1型DM 5年，酮症酸中毒起病, 内生胰岛功能极差，70Kg , 1.78 M,例2： 图二,治疗中的经验,基础补充充分，约占全天剂量的40睡前血糖下降满意FBG满意三餐前R压力减轻,治疗中的经验,三）晚餐后血糖控制较难晚餐前低血糖反跳 需早餐前后NPH补充晚餐进餐量大，不活动晚餐前后基础量的第二个高峰睡前血糖仍高 FBG,诺和锐TM(NovoRapid)使用指南,普通胰岛素治疗的不足